Лечение больных анкилозирующим спондилитом — данные реальной клинической практики

Импакт фактор - 0,628*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №12 от 25.12.2019 стр. 37-40
Рубрика: Ревматология

Цель исследования: определить эффективность и безопасность голимумаба в терапии больных активным аксиальным спондилоартритом с рентгенологическими изменениями (р-аксСпА).

Материал и методы: в работе представлены результаты выполнения «Программы мониторинга активности, функционального статуса и коморбидности у пациентов с аксиальными спондилоартритами Северо-Западного федерального округа (ЛАДОГА)». В статистический анализ включены 40 больных р-аксСпА и высокой активностью заболевания, получающих терапию голимумабом в дозе 50 мг 1 р./мес. (28 дней) в течение 24 нед. Для определения активности заболевания использовали индексы BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) и ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score), для общей оценки пациентом своего здоровья — визуально-аналоговую шкалу (ВАШ), для оценки функционального статуса — индекс BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index).

Результаты исследования: через 6 мес. после начала терапии голимумабом индекс ASDAS-СРБ снизился до 1,63±0,66. После 6 мес. непрерывной терапии голимумабом низкая активность заболевания (ASDAS<1,3) достигнута у 12 пациентов (30%). Средняя активность (ASDAS 1,3–2,1) сохранялась у 16 пациентов. У всех пациентов в данной группе отмечалось снижение активности заболевания: исходно ADSAS составлял 2,6±0,63, а через 6 мес. от начала терапии — 1,78±0,31. Высокая активность заболевания (ASDAS>2,1) сохранялась у 10 пациентов (25%). Пациенты, у которых голимумаб применялся вторым или третьим по счету генно-инженерным биологическим препаратом (ГИБП), продемонстрировали меньший эффект (ASDAS в начале терапии — 2,85±0,87, через 6 мес. — 1,84±0,34). Если голимумаб был первым ГИБП, назначавшимся больному, то ASDAS в начале терапии составлял 3,1±1,1, а через 24 нед. — 1,46±0,2.

Заключение: в случае неэффективности или непереносимости НПВП — препаратов первого выбора в терапии больных р-аксСпА альтернативой служат ингибиторы ФНОα. Пациентам, у которых отсутствует эффект от применения других ингибиторов ФНОα, можно рекомендовать голимумаб.

Ключевые слова: аксиальный спондилоартрит с рентгенологическими изменениями, терапия, НПВП, ингибиторы ФНОα, голимумаб.




Для цитирования: Мазуров В.И., Василенко Е.А., Трофимов Е.А. и др. Лечение больных анкилозирующим спондилитом — данные реальной клинической практики. РМЖ. 2019;12:37-40.

Treatment of patients with ankylosing spondilitis — real clinical practice

V.I. Mazurova, E.A. Vasilenko, E.A. Trofimov, A.M. Dadalova, R.R. Samigullina, I.Z. Gaydukova

North-western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint Petersburg

Aim: to determine the efficacy and safety of therapy with golimumab in patients with active radipgraphic axial spondyloarthritis (r-AxSpA).

Patients and Methods: the article presents the results of the Monitoring program on activity, functional state and comorbidity in patients with AxSpA of the North-Western Federal district (LADOGA). The statistical assay included 40 patients with r-AxSpA of high activity and receiving therapy with golimumab at a dosage of 50 mg once a month for 24 weeks. BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) and ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) indices were used to determine the disease activity, the overall assessment of the patient’s health on a visual-analogue scale (VAS); the BASFI index (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) was used to assess the functional state. 

Results: the ASDAS index decreased to 1.63±0.66 units 6 months after the beginning of therapy with golimumab. Low disease activ ity (ASDAS<1.3) was achieved in 12 patients (30%). Average activity (ASDAS 1.3–2.1) preserved in 16 patients. There was a decrease in the disease activity in this group: initially, ASDAS was 2.6±0.63, and after 6 months from the beginning of therapy — 1.78±0.31. High disease activity (ASDAS>2.1) persisted in 10 patients (25%). There was a less effective result in patients in whom golimumab is the second or third GEBD (ASDAS at the beginning of therapy — 2.85±0.87, after 6 months — 1.84±0.34). If golimumab was the first GEBD, then ASDAS at the beginning of therapy was 3.1±1.1, and after 24 weeks — 1.46±0.2.

Conclusion: in case of NSAIDs ineffectiveness or intolerance, which are the first-line agents in therapy for patients with AxSpA, the alternative way is the TNFα inhibitors. Patients who have not experienced the effect of other TNFα inhibitors can be recommended therapy with golimumab.

Keywords: radiographic axial spondyloarthritis, therapy, NSAIDs, TNFα inhibitors, golimumab.

For citation: Mazurova V.I., Vasilenko E.A., Trofimov E.A. et al. Treatment of patients with ankylosing spondilitis — real clinical practice. RMJ. 2019;12:37–40.



Введение

Аксиальный спондилоартрит с рентгенологическими изменениями (р-аксСпА, син.: анкилозирующий спондилит) — это хроническое воспалительное заболевание из группы спондилоартритов, характеризующееся обязательным поражением крестцово-подвздошных сочленений и/или позвоночника с потенциальным исходом в анкилоз, с частым вовлечением в патологический процесс энтезисов и периферических суставов (М45.0 по МКБ X пересмотра) [1]. Распространенность р-аксСпА в разных странах составляет 9–30 случаев на 10 000 населения [2]. Этиология заболевания до сих пор остается неизвестной. В происхождении р-аксСпА большое значение придается генетическим факторам, в частности антигену гистосовместимости HLA-B27, который встречается у 90–95% больных, примерно у 20–30% их родственников и лишь у 7–8% лиц в общей популяции. Обсуждается роль инфекционных факторов в развитии этого заболевания [3].

Основная цель лечения больных р-аксСпА — максимальное улучшение качества жизни посредством купирования и уменьшения боли, скованности и утомляемости, улучшения или стабилизации функциональных возможностей, предотвращения или замедления структурных повреждений [1]. Желательно достижение клинико-лабораторной и магнитно-резонансной ремиссии без воспалительного структурного прогрессирования.

К лекарственным средствам, которые рекомендованы для достижения низкой активности или ремиссии р-аксСпА, относятся нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), анальгетики, глюкокортикоиды (локально), ингибиторы фактора некроза опухоли α (ФНОα) и интерлейкина 17А.

Следует отметить, что достижение цели лечения р-аксСпА значительно затруднено ввиду выраженного полиморфизма клинической картины заболевания (включает спондилит, сакроилиит, артрит, энтезит, внескелетные проявления, из которых наиболее часто встречается увеит), а также ввиду частых мультиморбидных состояний [2].

Препараты, рекомендованные для лечения р-аксСпА, показали высокую клиническую и лабораторную безопасность в ходе контролируемых клинических исследований. Однако эффективность и безопасность препаратов в реальной клинической практике может отличаться от таковых в клинических исследованиях, т. к. в реальной практике по сравнению с клиническими исследованиями значительно чаще встречается мультиморбидность.

Цель настоящего исследования — определить эффективность и безопасность терапии голимумабом в реальной клинической практике у больных активным р-аксСпА.

Материал и методы

Дизайн исследования. В работе представлены результаты выполнения «Программы мониторинга активности, функционального статуса и коморбидности у пациентов с аксиальными спондилоартритами Северо-Западного федерального округа (ЛАДОГА)», регистрация в ЕГИСУ АААА-А17-117100370030-9 от 03.10.2017. В статистический анализ включены 40 пациентов с р-аксСпА (соответственно критериям ASAS от 2009 г.), имеющих достоверный сакроилиит, получающих терапию голимумабом в дозе 50 мг 1 р./мес. (т. е. 28 дней) подкожно в течение 24 нед. Программа не предусматривает коррекцию схемы лечения, терапию назначает лечащий врач.

Этические аспекты. Все пациенты подписали форму информированного согласия на участие в Программе. Все данные пациентов обрабатывались в обезличенном виде. Программа одобрена комитетом по этике ФГБОУ ВО
СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

Анализ активности болезни и коморбидности. Для определения активности заболевания использовали индексы BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) и ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) [4, 5], для общей оценки пациентом своего здоровья — визуально-аналоговую шкалу (ВАШ), для оценки функционального статуса — индекс BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index). С-реактивный белок (СРБ) определяли высокочувствительным методом.

Коморбидность больных оценивали с помощью кумулятивного индекса (Cumulative Illness Rating Scalefor Geriatrics) по Miller [6].

Статистический анализ проведен с использованием программ Microsoft Office Exсel 2007 (Microsoft Corp., США) и STATISTICA 8.0 (StatSoft Inc, США). Характер распределения данных оценивали графическим методом и с использованием критерия Шапиро — Уилка. При распределении признаков, отличном от нормального, результаты представлены в виде Ме [Q1; Q3], где Me — медиана, Q1 и Q3 — первый и третий квартили. При распределении данных, отличном от нормального, применяли непараметрические методы: критерий Манна — Уитни, критерий Вальда — Вольфовица, критерий χ2, критерий Вилкоксона, критерий знаков.

Результаты исследования

Клиническая характеристика пациентов на момент включения в регистр (до получения пациентом первой дозы голимумаба) представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика 40 пациентов перед получением голимумаба по поводу р-аксСпА

У всех пациентов до терапии голимумабом отмечалась высокая активность заболевания (см. табл. 1). Через 6 мес. после начала терапии голимумабом индекс ASDAS-СРБ снизился до 1,63±0,66 у. е. После 6 мес. непрерывной терапии голимумабом низкая активность заболевания (ASDAS<1,3) была достигнута у 12 пациентов (30%), из которых «бионаивными» являлись 10 человек (83,3% от числа достигших ремиссии и 25% от общего количества пациентов).

Средняя активность (ASDAS 1,3–2,1) сохранялась у 16 пациентов. У всех пациентов в данной группе отмечалось снижение активности заболевания: исходно ADSAS составлял 2,6±0,63, а через 6 мес. от начала терапии — 1,78±0,31.

Высокая активность заболевания (ASDAS>2,1) сохранялась у 10 пациентов (25%). У всех пациентов данной группы голимумаб являлся как минимум вторым по счету ингибитором ФНОα.

Данные таблицы 2 отражают динамику показателей воспалительной активности р-аксСпА на фоне лечения голимумабом. Достоверное снижение показателей отмечалось уже к 6-му мес. наблюдения, и в дальнейшем снижение продолжалось. Эта динамика показателей высокодостоверна (p<0,01), т. к. последующие значения заметно отличаются от исходных.

Таблица 2. Динамика основных показателей активности р-аксСпА на фоне лечения голимумабом

Пациенты, у которых голимумаб был вторым или третьим ГИБП, продемонстрировали меньший эффект (ASDAS в начале терапии — 2,85±0,87, через 6 мес. — 1,84±0,34). Если голимумаб был первым применяемым ГИБП, то ASDAS в начале терапии составлял 3,1±1,1, а через 24 нед. — 1,46±0,2 (рис. 1).

Рис. 1. Динамика активности заболевания по индексу ASDAS-СРБ у больных р-аксСпА, получавших голимумаб

У пациентов, не достигших низкой активности заболевания, вторичный остеоартрит наблюдался в 60% случаев, сахарный диабет — в 10%, гиперурикемия выявлена в 7% случаев, артериальная гипертензия — в 17%. В ходе обследования не отмечено ни одного пациента без сопутствующей патологии. При оценке кумулятивного индекса коморбидности CIRS-G (по Miller) у всех пациентов было обнаружено как минимум два сопутствующих заболевания (табл. 3).

Таблица 3. Распределение пациентов в зависимости от количества пораженных органов и систем с применением индекса коморбидности CIRS-G (по Miller) до назначения терапии и через 24 нед. от начала терапии

Чаще всего патология была связана с органами зрения (42,5%), в т. ч. со снижением уровня остроты зрения в связи с увеитами, перенесенными до начала терапии ГИБП. У пациентов, достигших ремиссии или низкой активности заболевания, выявлено снижение индекса CIRS-G (по Miller). Купирование анемии, хронического воспаления отмечено у 14 пациентов, нормализация показателей артериального давления — у 9, нормализация функциональных показателей по суставному статусу — у 40, улучшение остроты зрения — у 3, купирование симптомов депрессии — у 1, купирование симптомов гастрита и ГЭРБ — у 6.

Среди коморбидных заболеваний при р-аксСпА выделяют патологию верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в связи с длительным приемом НПВП [7–10]. В нашем исследовании частота патологии ЖКТ составляла 17,5%. При выполнении эзофагогастродуоденоскопии в 40% случаев выявлен хронический поверхностный гастродуоденит, в 13% — эрозии слизистой оболочки желудка, в 5% — рубцовая деформация стенок желудка или двенадцатиперстной кишки. Существенных различий в частоте патологии ЖКТ у больных, принимавших селективные и неселективные НПВП, не выявлено. Желудочно-кишечных кровотечений не зарегистрировано. На фоне терапии голимумабом 32 пациентам (80%) удалось снизить дозировку и кратность приема НПВП.

При оценке индексов риска возникновения значимых сердечно-сосудистых событий выявлено, что среднее значение SCORE у обследованных пациентов старше 40 лет составляло 2,82±2,81% [0,28; 3,75]. Максимальные параметры SCORE (22,43%) отмечались у пациента 60 лет с длительным анамнезом гипертонической болезни и стажем курения более 20 лет. На фоне терапии голимумабом достигнут хороший клинико-лабораторный ответ — снижение уровня ASDAS-СРБ до 1,6 (исходно ASDAS составлял 8,7).

Согласно современным рекомендациям по лечению р-аксСпА целью терапии является снижение активности заболевания и достижение клинико-лабораторной ремиссии. Терапия первой линии включает в себя НПВП, назначение которых опирается на определенные принципы:

НПВП являются препаратами первой линии у больных р-аксСпА;

НПВП вызывают замедление рентгенологического прогрессирования поражения связочного аппарата позвоночника и должны применяться длительно, в некоторых случаях — пожизненно;

р-аксСпА является, вероятно, единственным ревматическим заболеванием, при котором длительный прием НПВП патогенетически обоснован, высокоэффективен и не имеет альтернативы, кроме дорогостоящего лечения ингибиторами ФНОα; при этом заболевании к НПВП необходимо относиться как к базисным противовоспалительным препаратам;

при назначении НПВП необходимо учитывать кардио­васкулярный риск, наличие желудочно-кишечных заболеваний и заболеваний почек.

Обсуждение результатов

Главной целью терапии р-аксСпА исходя из концепции treat to target (лечение до достижения поставленной цели) является достижение стойкой ремиссии заболевания, основным критерием которой считается достоверное снижение клинической и лабораторно-инструментальной активности [11, 12]. Последние десятилетия в ревматологии ознаменовались активным внедрением в клиническую практику ГИБП, действие которых направлено на специфические звенья патогенеза ревматических заболеваний. Появление этого вида терапии расширило возможности лечения и в значительной степени способствовало пересмотру тактики ведения больных р-аксСпА [13].

Введение в лечебную практику ГИБП стало революционным, поскольку привело к беспрецедентному улучшению не только клинической симптоматики р-аксСпА, но и сдерживало рентгенологические признаки прогрессирования, способствовало существенному улучшению функций суставов и уменьшению смертности. Голимумаб — последний ингибитор ФНОα, зарегистрированный в мире и в России. Препарат представляет собой человеческие моноклональные антитела класса IgG1k, которые вырабатываются клеточной линией мышиной гибридомы, полученной с использованием технологии рекомбинантной ДНК. Голимумаб связывает и нейтрализует как растворимые, так и мембраносвязанные формы ФНОα.

Молекула голимумаба характеризуется высокой стабильностью и аффинностью к ФНОα, что обусловливает продолжительность биологического действия, поэтому инъекции голимумаба в отличие от других подкожных форм ингибиторов ФНОα проводятся реже — раз в месяц.

В ряде рандомизированных клинических исследований, таких как GO-RAISE, GO-AHEAD, GO-EASY, включая продленные фазы, при терапии р-аксСпА были продемонстрированы высокая противовоспалительная активность и высокая стабильность лечебного эффекта голимумаба [14–16].

Уже первые результаты рандомизированных клинических исследований показали, что иммуногенность голимумаба невысока и, по-видимому, не оказывает существенного влияния на результаты терапии. Это косвенно подтверждается доказанной эффективностью голимумаба при переключении с других ингибиторов ФНОα. Кроме того, при терапии голимумабом не зарегистрировано очевидных ассоциаций между образованием антител к препарату и индукцией других иммунологических нарушений, таких как инфузионные реакции и волчаночноподобный синдром.

В многочисленных клинических исследованиях и в реальной клинической практике все ингибиторы ФНОα продемонстрировали высокую эффективность в лечении р-аксСпА, однако их прямые сравнительные исследования не проводились. Поэтому выбор препарата обусловлен предпочтениями больного (подкожные или внутривенные инъекции), риском развития реинфекции, наличием специфических внесуставных признаков (увеита или воспалительных заболеваний кишечника) и сопутствующей патологии.

Заключение

Проведенное наблюдательное исследование свидетельствует о высокой симптоматической эффективности НПВП, которые являются препаратами первого выбора для большинства больных р-аксСпА. В случае их неэффективности или непереносимости альтернативой являются ингибиторы ФНОα, которые доказали свою высокую эффективность и приемлемую безопасность. Однако и их применение не всегда приводит к успешному результату по причине первичной резистентности, а нередко их эффективность снижается в ходе лечения (вторичная резистентность). В таких случаях терапия голимумабом может стать альтернативой для пациентов с р-аксСпА, у которых отсутствует ответ на лечение другими ингибиторами ФНОα. Применение ГИБП, которые способны модифицировать аутоиммунные процессы в организме путем снижения уровня провоспалительных цитокинов (ФНОα, интерлейкина 17 и др.), а также влияния на Т- и В-клеточные звенья иммунного ответа, открывает новые горизонты в лечении больных р-аксСпА. Благодаря рациональной биологической терапии возможно значительно уменьшить прогрессирование р-аксСпА, уровень инвалидизации, а также улучшить качество жизни пациентов.

Литература
1. Эрдес Ш.Ф., Бадокин В.В., Бочкова А.Г. и др. О терминологии спондилоартритов. Научно-практическая ревматология. 2015;53(6):657–660. [Erdes Sh.F., Badokin V.V., Bochkova A.G. et al. On the terminology of spondylitis. Scientific and Practical Rheumatology. 2015;53(6):657–660 (in Russ.)].
2. Wang R., Ward M.M. Epidemiology of axialspondyloarthritis: an update. Curr Opin Rheumatol. 2018;30(2):137–143. DOI: 10.1097/BOR.0000000000000475.
3. Мазуров В.И. Болезни суставов. Руководство для врачей. СПб.: СпецЛит; 2008. [Mazurov V.I. Diseases of the joints. A guide for doctors. St. Petersburg: SpetsLit; 2008 (in Russ.)].
4. Garrett S., Jenkinson T., Kennedy L.G. et al. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index. J Rheumatol. 1994;21(12):2286–2291.
5. Lukas C., Landewé R., Sieper J. et al. Assessment of Spondylo Arthritis international Society. Development of an ASAS-endorsed disease activity score (ASDAS) in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2009;68:18–24. DOI: 10.1136/ard.2008.094870.
6. Miller M.D., Paradis C.F., Houck P.R. et al. Rating chronic medical illness burden in geropsychiatric practice and research: application of the Cumulative Illness Rating Scale. Psychiatry Res. 1992;41;237–248.
7. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Яхно Н.Н. и др. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике». Современная ревматология. 2015;9(1):4–23. [Karateev A.E., Nasonov E.L., Yakhno N.N. et al. Clinical guidelines “Rational use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in clinical practice”. Modern Rheumatology J. 2015;9(1):4–23 (in Russ.)]. DOI: https://doi.org/10.14412/1996-7012-2015-1-4-23.
8. Garcia Rodriguez L., Varas-Lorenz C., Maguire A., González-Pérez A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of myocardial infarction in the general population. Circulation. 2004;109(24):3000–3006. DOI: 10.1161/01.CIR.0000132491.96623.04.
9. Scott P., Kingsley G., Scott D. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and cardiac failure: meta-analyses of observational studies and randomised controlled trials. Eur J Heart Fail. 2008;10(11):1102–1107. DOI: 10.1016/j.ejheart.2008.07.013.
10. Machado P.M., Landewé R., van der Heijde D.V. Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS). Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS): 2018 update of the nomenclature for disease activity states. Ann Rheumat Dis. 2018;77(10):1539–1540. DOI: 10.1136/annrheumdis-2018-213184.
11. Van der Heijde D., Ramiro S., Landewé R. et al. 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2017;76:978–991.
12. Marzo-Ortega H., Gaffney K.M., Gaffney K. Defining the target: clinical aims in axial spondyloarthritis. Rheumatology (Oxford). 2018;57(6):18–22. DOI: 10.1093/rheumatology/key176.
13. Гайдукова И.З., Ребров А.П., Коротаева Т.В. и др. Ремиссия при аксиальных спондилоартритах — определение и инструменты оценки (рекомендации Экспертной группы по изучению спондилоартритов при Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России»). Научно-практическая ревматология. 2018;56(1):10–14. [Gaidukova I.Z., Rebrov A.P., Korotaeva T.V. et al. Remission in axial spondyloarthritis: Definition and evaluation tools (recommendations of the Spondyloarthritis Study Group of Experts, All-Russian Public Organization “The Association of Rheumatology of Russia”). Rheumatology Science and Practice. 2018;56(1):10–14 (in Russ.)]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2018-10-14.
14. Inman R.D., Baraliakos X., Hermann K.A. et al. Serum biomarkers and changes in clinical/MRI evidence of golimumab-treated patients with ankylosing spondylitis: results of the randomized, placebo-controlled GO-RAISE study. Arthritis Res Ther. 2016;18(1):304. DOI: 10.1186/s13075-016-1200-1.
15. Sieper J., van der Heijde D., Dougados M. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, sixteen-week study of subcutaneous golimumab in patients with active nonradiographic axial spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol. 2015;67(10):2702–2712. DOI: 10.1002/art.39257.
16. Van Bentum R.E., Heslinga S.C., Nurmohamed M.T. et al. Reduced Occurrence Rate of Acute Anterior Uveitis in Ankylosing Spondylitis Treated with Golimumab — The GO-EASY Study. J Rheumatol. 2019;46(2):153–159. DOI: 10.3899/jrheum.180312.

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Подписка на актуальные медицинские новости
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?

Информация на данном сайте предназначена только для специалистов в сфере медицины, фармацевтики и здравоохранения.
Своим согласием Вы подтверждаете что являетесь специалистом в данной области.

Согласен