Введение
Системная красная волчанка (СКВ) — это системное аутоиммунное заболевание, распространенное среди азиатов несколько больше, чем в европейской популяции. СКВ затрагивает преимущественно женщин в репродуктивном возрасте и связана со значительной заболеваемостью и смертностью [1]. Это мультисистемное воспалительное заболевание, которое может поражать такие жизненно важные органы, как почки и головной мозг. Хотя в последние десятилетия выживаемость больных СКВ значительно улучшилась в результате использования кортикостероидов и иммуносупрессантов, современное лечение сопровождается значительными побочными эффектами. И сама болезнь, и побочные эффекты лечения приводят к кумуляции органных повреждений, что снижает качество и продолжительность жизни пациентов. Пациенты с СКВ также имеют повышенный стандартизированный коэффициент смертности, прежде всего за счет сердечно-сосудистой патологии и инфекционных осложнений [2].Проблема ведения больных СКВ далека от разрешения
Несмотря на то, что СКВ по большей части имеет волнообразное течение клинической картины, у значительной доли пациентов (46–52%) имеет место постоянно высокая активность болезни [3]. Около четверти пациентов (24,5%) демонстрируют рефрактерное к проводимой терапии течение СКВ [4]. Рефрактерное течение СКВ, несмотря на современный арсенал терапии, часто проявляется симптомами изъязвления кожи (дискоидной волчанки), волчаночного нефрита и нейропсихиатрической симптоматикой. Пациенты с активным волчаночным нефритом, которые не отвечают на индукционную терапию, имеют худший долговременный прогноз по сравнению с теми, у кого имеется полностью или частично ранний положительный эффект лечения. В целом поражение внутренних органов при СКВ обусловливает неблагоприятный прогноз болезни и более высокую летальность [5].В настоящее время единственным утвержденным биологическим препаратом для лечения активной СКВ является белимумаб. Он показан при легкой и умеренной степени активности заболевания. В связи с этим возникает насущная потребность в разработке стратегий для лучшего ведения больных СКВ и создания терапевтических подходов с более высокой клинической эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов.
Подход «лечение до достижения цели» дает многообещающие клинические результаты
Лечение хронических заболеваний, включая сахарный диабет, артериальную гипертензию и гиперлипидемию, позволяет использовать «лечение до достижения цели» (treat-to-target, Т2Т) при ведении пациентов с данной патологией. Имеются обширные свидетельства, показывающие хорошие клинические результаты в борьбе с болезнями, при которых четко определены цели лечения. В последние годы борьба с ревматическими болезнями также эволюционировала от подхода, основанного на симптомах, к подходу, предполагающему воздействие на цель [6]. Лучше всего стратегия Т2Т работает при ревматоидном артрите (РА), где существуют хорошо зарекомендовавшие себя методы для измерения активности болезни, эффективные методы терапии, в т. ч. комбинации противоревматических препаратов, модифицирующих болезнь (DMARDs), и биологических агентов, а также реалистичная и вполне достижимая терапевтическая цель. Помимо хорошо определенной цели лечения (отсутствие активности заболевания — ремиссия, а если ремиссия не может быть достигнута, то состояние низкой клинической активности) при РА разработаны совершенные методы мониторинга пациентов с целевым титрованием лекарственных препаратов. Все это способствует контролю над симптомами и активностью болезни, замедлению рентгенологической прогрессии эрозивных изменений суставов, улучшению их функционального состояния и качества жизни пациентов [7].Трудности, стоящие на пути внедрения стратегии Т2Т при СКВ
Стратегия «лечение до достижения цели» кажется многообещающей и при СКВ, но на пути ее реализации имеются несколько проблем, которые необходимо решить.
1. Что именно является терапевтической целью/мишенью при СКВ?
Было показано, что клиническая ремиссия есть реалистичная и достижимая цель для стратегии Т2Т при РА. В течение последних двух десятилетий биологические агенты с более высокой клинической эффективностью и различными механизмами действия стали доступны для терапии этого хронического инвалидизирующего заболевания суставов. Доля больных РА, у которых ремиссия оказалась достижимой, значительно выросла, особенно при раннем РА. Было показано, что достижение ремиссии при раннем РА или снижение активности заболевания при хроническом течении РА, когда ремиссия не может быть достигнута, связаны с превосходными клиническими результатами применения современных методов терапии.
Тяжелые или даже умеренно выраженные проявления СКВ, особенно почечные, нейропсихиатрические и гематологические, связаны со значительными органными повреждениями и нарастанием смертности. Показано, что ремиссия и низкая активность болезни являются прогностически благоприятными в отношении долгосрочных клинических исходов. При активном волчаночном нефрите полный или хотя бы частичный ответ на лечение связан со значительным снижением риска развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности [8]. В зависимости от периода наблюдения за когортами больных СКВ полные ремиссии имели место у 6,5% больных при годовом наблюдении [9] и у 14,5% при 3-летнем наблюдении [10]. Тем не менее рецидивы болезни встречаются часто и возникают даже после 10-летнего срока низкой клинической активности [11]. Таким образом, полная ремиссия представляется идеальной целью для стратегии Т2Т при СКВ. С другой стороны, было показано, что достижение низкой активности СКВ связано с улучшением качества жизни [12]. Однако следует отметить, что зарегистрированная частота ремиссии или низкой активности заболевания, а также рецидивов в разных когортах значительно варьирует, отчасти из-за отсутствия консенсуса в определении этих различных состояний активности волчанки.
2. Предотвращение обострений и повреждений органов является суррогатным маркером благоприятных исходов болезни.
СКВ — заболевание, которому присуще рецидивирующее течение. В зависимости от определений обострения и периода наблюдения общая частота обострений варьирует в пределах 50–74%, а тяжелых обострений — в районе 13–38% [3]. Обострения, связанные с поражением жизненно важных органов (волчаночный нефрит, поражение ЦНС), имеют повышенный риск необратимого повреждения
органов-мишеней. Появление необратимых изменений в почках и ЦНС предполагает их дальнейшее прогрессирование и увеличивает смертность [5]. Таким образом, профилактика обострений также является важной терапевтической целью при СКВ. Поскольку накопление необратимых изменений в органах является «коллективным результатом» как активности болезни, так и побочных эффектов лечения кортикостероидами и иммунодепрессантами, усилия врачей-специалистов должны включать более эффективный контроль активности болезни, предотвращение обострений и снижение побочных эффектов терапии.
3. Современные методы определения активности болезни не полностью охватывают все проявления СКВ.
Существуют ряд методов мониторинга активности СКВ, которые широко используются в исследовательских условиях. К ним относятся индекс активности СКВ (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index — SLEDAI), модифицированный индекс SLEDAI-2000 (SLEDAI-2k) и Британский индекс активности СКВ (British Isles Lupus Activity Group — BILAG). Они являются надежными инструментами для измерения активности болезни и применяются в качестве методов мониторинга в современных клинических испытаниях [13]. Разнообразие этих методов, по-видимому, связано с гетерогенностью СКВ, которая проявляется у разных пациентов различными клиническими и серологическими синдромами. Индекс SLEDAI является составным индексом, представляющим собой сумму баллов, связанных с наличием поражения различных внутренних органов и серологических маркеров активности. BILAG оценивает органоспецифические изменения, которые должны быть мишенью врачебного вмешательства. Поражению каждого органа или системы, включая и серологические тесты, присваивается определенный балл. В дополнение к оценке клинической картины, изменения уровня антител к двуспиральной ДНК и компонентов комплемента C3/C4 являются распространенными серологическими маркерами, используемыми для мониторинга активности пациентов с СКВ. Несмотря на высокую значимость этих методов, их применение не лишено оговорок и недостатков. Хотя коэффициенты активности болезни, полученные с помощью этих методов, коррелируют с ответом на терапию в различных исследованиях, они не были подтверждены рандомизированными клиническими испытаниями и не имеют порога клинически значимых изменений [14]. Кроме того, необходимость оценки активности более редких желудочно-кишечных и офтальмологических проявлений СКВ, по-видимому, потребует внесения коррективы в исходные версии этих оценочных критериев [15]. Глобальная оценка болезни врачом (PGA) может фиксировать более тонкие проявления болезни, не включенные в действующие стандарты измерения активности СКВ, но она субъективна и имеет значительные вариации. Наиболее важно, что эти методы и индексы для оценки органоспецифичных поражений не коррелируют с изменениями биомаркеров и с гистологическими признаками, специфичными для вовлеченных органов.
4. Сложность определения активности СКВ в отношении органоспецифических проявлений.
При РА помимо определения различной степени активности болезни на основании общевоспалительных маркеров существует ультразвуковое исследование периферических суставов, которое, являясь неивазивным и высокочувствительным методом, позволяет оценить субклиническое течение РА. При СКВ с поражением внутренних органов применяются, как правило, инвазивные методы исследования, имеющие весьма ограниченную доступность для мониторинга активности болезни. Так, применение биопсии почек — процедуры, не лишенной риска для здоровья больного, лимитировано необходимостью верификации диагноза и оценки тяжести волчаночного нефрита. Повторная биопсия почек на фоне проводимой терапии для мониторинга активности нефрита вряд ли оправданна. Аналогичным образом визуализация головного мозга с помощью МРТ может оказаться важной для подтверждения повреждения ЦНС при СКВ, однако слишком частое повторение МРТ у пациента для последовательного мониторинга активности СКВ вряд ли осуществимо. Таким образом, можно констатировать отсутствие достоверных критериев оценки активности СКВ на органном уровне, что очень важно для определения терапевтических целей ремиссии и низкой активности заболевания. Несмотря на это, критерии полной и частичной ремиссии на основании оценки протеинурии, других признаков мочевого синдрома и оценка функции почек после индукционной терапии активного волчаночного нефрита хорошо очерчены и являются самой применяемой системой оценки органоспецифических поражений при СКВ в клинических исследованиях. Как и ожидалось, органоспецифические методы диагностики могут быть применимы только к некоторым, но не ко всем типам проявлений СКВ. Существует потребность в разработке неинвазивных органоспецифических биомаркеров, значимых для различных уровней активности болезни.
5. Трудности определения клинической ремиссии СКВ.
Серологическая активность СКВ без достоверных клинических проявлений не может однозначно считаться активностью всего заболевания, в связи с этим дефиниция клинической ремиссии при СКВ может быть затруднена. Среди больных СКВ есть пациенты, у которых отсутствуют как клинические, так и серологические признаки активности, а есть такие, у которых при отсутствии клинической активности имеет место повышение уровня антител к двуспиральной ДНК и/или снижение C3/C4 компонентов комплемента [16]. Более того, отсутствие клинической и/или серологической активности может наблюдаться как у больных, получающих кортикостероидную и иммунодепрессивную терапию, так и у тех, которые не получают никаких препаратов, за исключением противомалярийных средств (гидроксихлорохина). Хотя повышение уровня серологических маркеров обычно предшествует развитию клинической активности СКВ, многие пациенты, имеющие серологическую активность, могут оставаться без клинических симптомов обострения в течение ряда лет и иметь меньше необратимых повреждений органов [17]. Прогностическая значимость бессимптомной серологической активности в отношении обострения СКВ в целом низка. Число пациентов с серологической активностью, которых необходимо было лечить с помощью средних доз кортикостероидов, чтобы предотвратить серьезное обострение, не превышало 3–4, а само лечение было не лишено побочных эффектов [18]. Таким образом, лечение пациентов с серологической активностью без клинических признаков несет риск побочных эффектов терапии. Такие больные подлежат тщательному контролю.
6. Сопутствующая патология при СКВ также является ключевым фактором, ухудшающим прогноз заболевания.
Ассоциированный с СКВ антифосфолипидный синдром способствует накоплению необратимых изменений в органах. Хотя антифосфолипидные антитела присутствуют у трети больных СКВ, примерно у 8% пациентов развивается вторичный антифосфолипидный синдром [19]. Эти больные имеют склонность к рецидивирующим артериальным или венозным тромбозам, рецидивирующим выкидышам и развитию нейропсихиатрической симптоматики [20]. Кроме того, пациенты с хронической СКВ имеют сопутствующую артериальную гипертензию, сахарный диабет и гиперлипидемию. Таким образом, подход Т2Т при СКВ должен предусматривать максимально хороший контроль сопутствующих заболеваний.
Критерии Европейской антиревматической лиги (EULAR) для стратегии Т2Т при СКВ
Международная целевая группа сформулировала рекомендации с целями достижения превосходных результатов лечения СКВ с учетом клинического течения, накопления необратимых изменений и функционального статуса. Рабочая группа установила 4 всеобъемлющих принципа ведения больных СКВ, подчеркивая важность:
вклада пациента в процесс принятия решений;
мультидисциплинарного подхода;
регулярного мониторинга и корректировки терапии;
повышения продолжительности жизни, предотвращения повреждения внутренних органов, оптимизации качества жизни путем снижения активности СКВ, минимизации проявлений сопутствующей патологии и токсичности лекарственных препаратов.
Ниже представлен упрощенный вариант этих рекомендаций:
Ремиссия или как можно более низкая активность болезни, если ремиссия не может быть достигнута, являются терапевтическими мишенями, измеряемыми с помощью надежного индекса активности СКВ.
Предотвращение обострений.
Лечение больных СКВ с признаками серологической активности без явной клинической активности не рекомендуется.
Предотвращение накопления необратимых изменений в органах.
Решение проблемы факторов, влияющих на здоровье и связанных с качеством жизни больного: усталость, боль, депрессия.
Раннее распознавание и лечение волчаночного нефрита.
Как минимум 3-летняя поддерживающая иммуносупрессивная терапия волчаночного нефрита после успешного ответа на начальный курс терапии.
Использование, насколько возможно, низких доз кортикостероидов и, при возможности, их полная отмена.
Профилактика и лечение проявлений антифосфолипидного синдрома.
Применение противомалярийных препаратов у всех больных СКВ, если нет противопоказаний.
Контроль сопутствующей патологии.
Заключение
При СКВ необходимо мобилизовать усилия врачей для разработки стратегии Т2Т в целях оптимизации лечения этого заболевания. С разработкой удобных в клинической практике методик для измерения степени органоспецифических поражений, при конкретизации реалистичных и достижимых терапевтических целей, с выработкой критериев эффективности лечения поражения органов, с созданием системы строгого мониторинга пациентов с серологической активностью и созданием новых, высокоэффективных биологических агентов можно предположить, что цели профилактики обострений и органных повреждений при СКВ, а в конечном итоге — улучшение качества жизни и снижение смертности могут быть достигнуты.Оригинал статьи: Mok T.M. Challenges in treating-to-target in systemic lupus erythematosus // Hong Kong Medical Diary. 2017. Vol. 22(10). P. 15–19. Перевод и публикация согласованы с редакцией издания. This reprint was authorized by The Federation of Medical Societies of Hong Kong. The Hong Kong Medical Diary May Issue 2017.
Статью перевел к.м.н. М.В. Головизнин
