Лечение остеопороза: опыт применения алендроната

Импакт фактор - 0,750*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 04.02.2010 стр. 86
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Торопцова Н.В. Лечение остеопороза: опыт применения алендроната // РМЖ. 2010. №2. С. 86

Остеопороз (ОП) – системное заболевание скелета, для которого характерны снижение минеральной плотности и ухудшение качества кости, следствием чего является ее хрупкость и повышение риска переломов. В соответствии с международной классификацией болезней ОП был отнесен к 13–му классу – «Болезни кост­но–мы­шечной системы и соединительной ткани». По мнению экспертов ВОЗ, ОП сегодня занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения наряду с инфарктом миокарда, инсультом, раком и внезапной смертью. Последствия ОП в виде переломов позвонков и трубчатых костей обусловливают значительный подъем заболеваемости, инвалидности и смертности.

C использованием передовых, в первую очередь радиологических методов исследования, разработкой и внедрением новых методов профилактики и лечения, а также активной и целеустремленной просветительской деятельности Международного фонда остеопороза (IOF) и его 186 национальных обществ в 90 странах мира, в том числе и Российской ассоциации по остеопорозу, социальная и медицинская значимость заболевания значительно возросли. Официальная регистрация заболеваемости ОП началась в РФ с 1999 г., а за прошедшие 10 лет (1999–2008) общее число зафиксированных случаев ОП среди взрослых жителей Рос­сии увеличилось почти в 4 раза (с 31 500 чел. в 1999 г. до 115 530 чел. в 2008 г.). Существенное влияние на частоту выявляемости болезни оказало улучшение технической базы для диагностики, а именно поставка в медицинские учреждения костных денситометров, что позволило измерять минеральную плотность костной ткани (МПКТ) и ставить диагноз ОП.
В 2005 г. Российской ассоциацией по ОП разработаны клинические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению ОП, включая глюкокортикоидный ОП, а в 2009 г. они были переработаны и дополнены. Рекомендации ранжированы по единой международной системе уровней доказательности. Несмотря на общие рекомендации, лечение ОП у конкретного больного – нередко задача трудная и зависит как от интерпретации врачом состояния больного, так и от готовности пациента к длительной терапии.
Выделяют два основных типа ОП – первичный и вторичный, при этом первичный ОП наиболее распространен: отношение его частоты к частоте всех возможных форм вторичного ОП достигает 4:1 [1].
Первичный ОП условно делится на постменопаузальный и сенильный. Постменопаузальный ОП связан с ускоренной потерей костной массы у женщин после прекращения менструального цикла, и причина его развития – дефицит эстрогенов. Основными причинами развития сенильного ОП у лиц обоего пола являются снижение потребления кальция, нарушение его всасывания в кишечнике и дефицит витамина D, что может приводить к вторичному гиперпаратиреозу и вследствие этого ускорению костного ремоделирования. Одним из факторов, влияющих на развитие сенильного ОП, считают снижение физической активности в пожилом возрасте. Необ­ходимо подчеркнуть, что в процессе старения организма взаимодействие гормонов с факторами роста и другими цитокинами, влияющими на процесс остеобластогенеза, подвергается существенным изменениям, а активность многих локальных факторов снижается.
ОП развивается постепенно и клинически нередко выявляется уже после переломов, что послужило основанием называть его «скрытой эпидемией». Следует отметить, что частота ОП повышается с возрастом, поэтому наблюдаемое в последние десятилетия увеличение продолжительности жизни в развитых странах и связанный с ним быстрый рост числа пожилых людей, особенно женщин, ведет к нарастанию частоты этого заболевания, делая его одной из важнейших проблем здравоохранения во всем мире.
Оказание медицинской помощи больным с первичным ОП проводится на амбулаторном этапе за исключением случаев, требующих хирургического лечения осложнений ОП – переломов. Лечение и наблюдение за больным длительное, в течение нескольких лет, и должно осуществляться врачом первичного звена – участковым терапевтом или врачом общей практики. При выявлении вторичных причин возможного развития ОП пациента следует направить на консультацию к специалисту (ревматологу, эндокринологу и др.).
Среди диагностических мероприятий на первый план выходят клинические методы обследования: изучение жалоб и анамнеза пациента с целью выявления факторов риска ОП и факторов риска падений, а также клинических признаков переломов костей, в том числе переломов позвонков.
Идентификация наличия ОП у конкретного индивидуума включает оценку семейного анамнеза ОП, образа жизни (вредные привычки, физическую активность, питание и др.), наличие переломов, репродуктивный анамнез, наличие заболеваний и медикаментозной терапии, приводящих к развитию ОП (табл. 1).
Падения являются независимым фактором риска переломов, т.к. большинство переломов проксимального отдела бедра и дистального отдела предплечья возникают вследствие падений (табл. 2).
Физикальный осмотр пациента с ОП включает общетерапевтический осмотр с измерением роста и веса. Снижение роста на 2,5 см за год или на 4 см и более по сравнению с ростом в 25 лет может свидетельствовать в пользу ОП, осложненного переломами позвонков. Если перелом был недавно, может отмечаться локальная болезненность в области позвонка, а прогрессирующие изменения осанки могут сопровождаться паравертебральной болезненностью при пальпации и напряжением паравертебральных мышц, ограничением подвижности в позвоночнике.
Для диагностики ОП применяются различные инструментальные методы: рентгенография костей и измерение минеральной плотности кости с помощью костной денситометрии. Рентгенография костей остается единственным методом исследования, позволяющим оценивать анатомические особенности костей и структуру костной ткани, а также различные повреждения скелета. Одним из недостатков рентгенографии в диагностике ОП является низкая чувствительность метода, позволяющая определять уменьшение костной массы, когда степень снижения минерализации достигает 20–40%. В настоящее время рентгенография используется для выявления или подтверждения переломов костей любых локализаций. Для диагностики остеопоротических переломов тел позвонков используется метод рентгеновской морфометрии позвоночника в боковой проекции. Рентгеноморфометрический анализ тел позвонков включает измерение передней, средней и задней высот с вычислением индексов: передний/задний индекс – отношение передней высоты тела позвонка к задней; средний/задний индекс – отношение средней высоты тела позвонка к задней; заднее/задний индекс – отношение задней высоты тела исследуемого позвонка к задним высотам одного–двух вышележащих и нижележащих позвонков. Для оценки деформаций используется количественный метод H. Genant [3]. Индексы тела позвонка более 0,8 (80%) свидетельствуют о нормальной конфигурации позвонка, при показателе любого индекса 0,75–0,79 – о 1–й степени деформации, при 0,6–0,74 – о 2–й степени, а при 0,59 и менее – о тяжелом остеопоротическом переломе позвонка 3–й степени. Для ОП позвоночника характерны такие виды деформаций, как передняя или задняя клиновидная, односторонне– или двояковогнутая деформации, а также компрессионный перелом. Показаниями к направлению пациентов на рентгенологическое обследование являются боль в спине и снижение роста для выявления остеопоротических переломов позвонков
В настоящее время «золотым стандартом» диагностики является измерение МПКТ с помощью двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA), когда оценивается количество минерализованной костной ткани в сканируемой площади (г/cм2). К стандартным методам исследования относится денситометрия поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра (шейка бедра и общий показатель бедра), так как на основании многочисленных методов оценки было показано, что распространенность переломов коррелирует с показателями МПК этих областей. Диагноз ОП ставится женщинам в постменопаузальном периоде и мужчинам в возрасте 50 лет и старше при сопоставлении полученных данных МПКТ с реферативной базой аппарата (среднего значения «пика костной массы» у молодых здоровых людей по Т–критерию) с использованием рекомендации ВОЗ [WHO, 1994], согласно которым к нормальным значениям МПКТ относятся показатели выше –1SD от референтной базы по Т–критерию, значения от –1SD до –2,5SD классифицируются как остеопения, отклонение ниже –2,5 SD – как ОП, а при дополнительном наличии одного и более переломов – как тяжелый ОП. При невозможности проведения исследования позвоночника и бедра, можно использовать результаты измерения дистального отдела предплечья. Показаниями к направлению пациентов на денситометрию является наличие факторов риска ОП у пациентов моложе 65 лет и для оценки эффективности патогенетического лечения ОП.
Для дифференциальной диагностики первичного ОП и метаболических заболеваний скелета, а также перед назначением антирезорбтивной терапии рекомендуется обязательное исследование кальция, фосфора и щелочной фосфатазы в крови, кальция в суточной моче или отношения кальция к креатинину в утренней моче. Следует помнить, что при первичном ОП уровень вышеперечисленных показателей в крови находится в пределах нормы, однако возможна гиперкальциурия, особенно для варианта течения ОП с повышенным костным обменом. Кроме того, могут применяться и дополнительные лабораторные методы, целью которых является установление диагноза основного заболевания, одним из симптомов которого является остеопения (например, тиреотропный гормон, паратиреоидный гормон, 25–гидрокивитамин D и др.).
Для оценки скорости обмена кости могут использоваться маркеры костного формирования (остеокальцин ОС, карбокси– и аминотерминальные пропептиды проколлагена типа I – PICP, PINP, костный изофермент щелочной фосфатазы – bALP), а также маркеры костной резорбции (окси– и дезоксипиридинолины – PYR, DPYR, оксипролин – OHPr в моче, N– и С–телопептиды молекул коллагена I типа, связанные поперечными сшивками – NTX, CTX в сыворотке крови или моче, а также тартратрезистентная кислая фосфатаза – TRACP в плазме крови). Однако в настоящее время нет доказательств значения определения уровня костных маркеров для индивидуальной диагностики ОП и для предсказания риска возникновения переломов у отдельных больных в клинической практике, они могут использоваться для оценки лечебного эффекта препарата (снижение их уровня на 30% и более при приеме антирезорбтивной терапии прогнозирует хорошую эффективность лечения) и улучшения приверженности лечению пациентов.
Лечение ОП включает в себя как немедикаментозные способы терапии, так и фармакологическое вмешательство. Среди первых следует отметить образовательные программы, отказ от вредных привычек (курения, злоупотребления алкоголем, кофеином, тяжелыми физическими нагрузками), занятия физкультурой (ходьба, гимнастика, изометрические упражнения, плавание), профилактика падений (коррекция зрения, лечение сопутствующих заболеваний, оценка и изменение домашней обстановки, обучение стереотипу движений, тренировка равновесия), пациентам с переломами позвонков следует рекомендовать ношение жестких или полужестких корсетов до 4–6 ч при физической нагрузке, т.к. они снижают выраженность болевого синдрома. При ОП должны исключаться такие виды нагрузок, как прыжки и силовые упражнения, резкие наклоны и вращения туловища.
Медикаментозное лечение ОП представляет непростую задачу, так как он диагностируется достаточно поздно, когда уже в анамнезе могут быть переломы различной локализации. Лечение должно быть длительным, поскольку эффект может проявиться спустя многие месяцы. В связи с этим идет постоянный поиск высокоэффективных и недорогих препаратов. Целью терапии является замедление, а если это возможно, прекращение потери костной массы, предотвращение переломов костей, улучшение состояния больного, уменьшение болевого синдрома, улучшение качества его жизни. На сегодняшний день спектр препаратов для лечения и профилактики ОП значительно расширился, их применение снижает риск переломов от 30 до 70%. Препа­ратами первого выбора патогенетической терапии являются лекарственные средства класса бисфосфонатов (БФ) и стронция ранелат.
Действие БФ основано на снижении скорости костного обмена за счет влияния на остеокласты – клетки, разрушающие старую кость, – при сохранении костной микроархитектоники и повышении минеральной плотности кости (МПК).
Одним из препаратов класса БФ является алендронат, который в течение уже почти 15 лет широко применяется в клинической практике во всем мире. При лечении алендронатом происходит подавление процессов резорбции остеокластами и восстановление процессов метаболизма костной ткани до пременопаузального уровня и предотвращает микроархитектурные нарушения и потери костной ткани. Процессы костного метаболизма остаются стабильными при длительном лечении алендронатом в течение 10 лет, при этом накопление препарата в кости не приводит излишней суппрессии костного обмена, а напротив, демонстрируют, что костный обмен остается на пременопаузальном уровне, а качество кости остается нормальным в течение всего периода лечения.
Данные фармакокинетических исследований подтвердили, что эффективность действия БФ на массу и силу кости зависит от кумулятивной дозы этих препаратов. Так, одно и то же количество алендроната абсорбируется при однократном приеме 70 мг 1 раз/нед. или 10 мг 7 раз/нед.
Эффективность применения алендроната у больных ОП была доказана в ходе проведения нескольких рандомизированных клинических двойных слепых плаце­бо–контролируемых исследований (РКИ) [4,5,6]. Прием алендроната показал высокую эффективность: он достоверно снижал частоту переломов позвонков на 47%, бедра – на 51–56% и предплечья – на 48% [5,7].
В настоящее время алендронат – первый препарат, который имеет 10–летнюю продолжительность исследования, оценившего динамику МПК в группах больных, принимавших алендронат в течение всего этого периода или переведенных на плацебо спустя первые 5 лет активной терапии. У женщин, продолжавших получать 10 мг/сут. алендроната, происходило постепенное повышение МПК позвоночника до 13,7% (p<0,001), а МПК бедра – до 6,7% (p<0,001) относительно исходного уровня. В результате приема алендроната снижался уровень маркеров костного метаболизма до пременопаузального уровня, который оставался стабильным в течение всего 10–летнего периода без признаков сверхсуппрессии. По сравнению с основной группой у лиц, принимавших плацебо в течение последних 5 лет, отмечено снижение МПК в общем показателе бедра (–2,4%; 95% ДИ –2,9%; –1,8%; р<0,001) и поясничном отделе позвоночника (–3,7%; 95% ДИ –4,5%; –3,0%; р<0,001), однако средние значения МПК оставались выше исходного уровня при включении в исследование. Через 5 лет общий риск периферических переломов не различался достоверно между группами (ОР 1,00; 95% ДИ 0,76; 1,32). У продолживших терапию алендронатом был значительно меньше риск клинически выраженных переломов позвонков: так, в группе плацебо они встречались у 5,3% пациенток, а в группе алендроната – у 2,4% (ОР 0,45; 95% ДИ 0,24; 0,85). Для переломов, выявляемых при рентгеноморфометрии позвоночника, такой закономерности обнаружено не было (11,3 и 9,8% соответственно; ОР 0,86; 95% ДИ 0,60; 1,22). Неболь­шое число биопсий подвздошной кости не выявило никакой качественной патологии костной ткани. Таким образом, данное исследование показало, что прекращение лечения через 5 лет значимо не повышает риск переломов, однако женщины с высоким риском клинических переломов позвонков должны продолжить лечение свыше 5 лет [6].
При приеме пероральных бисфосфонатов большое внимание уделяется нежелательным явлениям (НЯ), связанным с поражением желудочно–кишечного тракта. Следует отметить, что в ходе проведенных исследований частота всех НЯ при приеме 10 мг алендроната в день не превышала таковую в группе плацебо [5].
В настоящее время во всем мире в связи с проблемой комплайентности лечению отдают предпочтение другой дозе препарата 70 мг 1 раз/нед. Прове­денные РКИ показали, что данная дозировка алендроната обеспечивает терапевтичесую эквивалентность ежедневной дозе препарата 10 мг, одновременно лучшую переносимость и удобство применения [8–10]. Так, прирост МПК составил 6,8 и 7,4% соответственно в позвоночнике, 4,1–4,3% – в бедре. Двухлетнее наблюдение за пациентами, получавшими различные дозы алендроната, показало, что частота переломов в группе 70 мг 1 раз/нед. была 7,3%, а в группе 10 мг/сут. – 7,0% (p>0,05). Имеются бесспорные доказательства снижения риска переломов при приеме 10 мг алендроната ежедневно, а отсутствие различий в частоте возникновения переломов на обеих дозах, сопоставимое повышение МПК и аналогичные изменения уровней маркеров костного обмена наводят на мысль о схожем влиянии данных дозировок на риск переломов. На биопсийном материале не было выявлено признаков остеомаляции при приеме обеих доз препарата.
В сравнительном исследовании было показано, что частота желудочно–кишечных НЯ (эзофагит, эрозии, геморрагии, рефлюкс, гастрит, язва желудка и др.) в группах, получавших различные дозы алендроната, была схожей, т. е. увеличение однократно принятой дозы в 7 раз не увеличивало риск развития НЯ [10,11].
В НИИР РАМН проведено изучение эффективности и безопасности алендроната 70 мг/нед. в ходе открытого одногодичного контролируемого исследования [11]. Через год терапии был получен достоверный прирост МПК в позвоночнике и области шейки бедра у больных, получавших алендронат, относительно группы сравнения (р=0,00001 и р=0,030 соответственно). При оценке количества пациентов со значимым приростом МПК в позвоночнике и проксимальном отделе бедра было выявлено, что в группе, получавшей лечение алендронатом, 85,7% пациентов имели прирост более 2% в позвоночнике и 42,8% лиц – в области шейки бедра, а 38,8% имели значимый прирост в обеих областях измерения, что было достоверно выше, чем в группе сравнения (р=0,01). При этом прирост МПКТ более 6% в позвоночнике встречался у 53% женщин, получавших алендронат, а в шейке бедра – прирост более 3% – у 30,6%. Кроме того, при приеме алендроната было достоверно больше женщин положительно ответивших на лечение, чем женщин, у которых эффект отсутствовал (р<0,001).
Наше исследование показало высокую эффективность алендроната в дозе 70 мг 1 раз/нед. при лечении первичного ОП у женщин в постменопаузе: он оказывал положительный эффект на МПК, уменьшал болевой синдром и вследствие этого снижал ограничение физической активности пациенток. Отмечена достаточно хорошая переносимость препарата, побочные эффекты в группе лечения были сопоставимы с таковыми в группе сравнения. Анализ действия ален­дроната показал, что он обладает последействием в течение 12–месячного периода после окончания лечения в отношении МПК позвоночника.
Алендронат эффективен как у мужчин, так и у женщин, для профилактики и лечения глюкокортикоидного (ГК) ОП как в отношении увеличения МПК, так и снижения риска переломов. Принципиальные доказательства эффективности алендроната получены в рандомизированном клиническом исследовании с плацебоконтролем, в котором мужчины и женщины (n=477) с вновь назначенными ГК (34% пациентов) либо с ГК–терапией, продолжавшейся более 4 мес. (66% пациентов), находились под наблюдением более 48 нед. Положительные эффекты лечения в течение 12 мес. на МПК были статистически достоверны в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра. Отмечено, что в группе алендроната новых переломов позвонков за период наблюдения возникло меньше, чем в группе плацебо (2,3 и 3,7% соответственно, p>0,05). В последующем наблюдении за 208 пациентами была продемонстрирована эффективность терапии алендронатом в течение 2–го года и до­ка­зано значительное уменьшение числа новых переломов позвонков в группе алендроната (0,7%) по сравнению с группой плацебо (6,8%; p = 0,026) [13].
Алендронат необходимо принимать натощак сразу после подъема с постели, таблетку нужно запивать 1 стаканом (180–240 мл) чистой воды, а после приема следует находиться в вертикальном положении (сидя или стоя) в течение как минимум 30 мин. БФ могут вызывать побочные эффекты, связанные с поражением ЖКТ, а также головную боль, боли в мышцах и костях, снижение уровня кальция и фосфора в сыворотке крови, в редких случаях – сыпь и эритему. При передозировке БФ – гипокальциемия и гипофосфатемия, расстройства ЖКТ. Соблюдение рекомендаций по приему препарата значительно снижает риск возникновения желудоч­но–кишечных НЯ. Противопоказания к их назначению: гиперчувствительность к препарату, стриктура и ахалазия пищевода, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 35 мл/мин.), гипокальциемия, беременность и грудное вскармливание, детский возраст, тяжелый гипопаратиреоз, мальабсорбция кальция.
Следует помнить, что прием препаратов влияющих на патогенез ОП, должен проходить на фоне достаточного поступления кальция и витамина D с пищей или в виде лекарственных средств. В качестве донатора витамина D могут применяться активные метаболиты (альфакальцидол и кальцитриол), комбинированное ис­поль­зование их с БФ приводит к увеличению МПК по­звоночника и шейки бедра, снижению риска падений и переломов позвонков и периферических костей [14].

Таблица 1. Основные факторы риска ОП и переломов костей [2] Таблица 2. Факторы риска падений [2]

Литература
1. Руководство по остеопорозу / Под ред. Проф. Л.И. Беневоленской. М.: БИНОМ, 2003. 524 с.
2. Клинические рекомендации «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение / Под ред. проф. Л.И. Беневоленской и проф.О.М. Лесняк. М.: ГЭОТАР–Медиа, 2009; 272 с.
3. Genant H.K., Wu C., van Kuijk et al. Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique // JBMR 1993;9:1137–1148.
4. Pols H.A., Felsenberg D., Hanley D.A., et al. Multinational, placebo–controlled, randomized trial of the effects of alendronate on bone density and fracture risk in postmenopausal women with low bone mass: results of the FOSIT study. Fosamax International Trial Study Group. Osteoporos Int. 1999; 9:461–468.
5. Black DM, Thompson DE, Bauer DC and FIT research group. “Fracture risk reduction in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial”. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4118–24.
6. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, Satterfield S, Wallace RB, Bauer DC, Palermo L, Wehren LE, Lombardi A, Santora AC, Cummings SR; FLEX Research Group. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long–term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA. 2006 Dec 27;296(24):2927–38.
7. Liberman UA,Weiss SR, Broll J, Minne HW, Quan H, Bell NH, et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1995; 333: 1437–43.
8. Schnitzer T., Bone H.G., Crepaldi G. et al. Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once–weekly and alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis. Aging Clin.Exp.Res.,2000;12:1–12.
9. Rizzoli R., Greenspan S.L., Bone G.III et al. Two–Year Results of Once–Weekly Administration of Alendronate 70 mg for the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis// J Bone Mineral Research,2002, Nov 17(11):1988–96
10. Greenspan S, Field–Munves E, Tonino R, Smith M, Petruschke R, Wang L, Yates J, de Papp AE, Palmisano J. Tolerability of once–weekly alendronate in patients with osteoporosis: a randomized, double–blind, placebo–controlled study//.Mayo Clin Proc. 2002 Oct;77(10):1044–52.
11. Lanza F, Sahba B, Schwartz H, Winograd S, Torosis J, Quan H, Reyes R, Musliner T, Daifotis A, Leung A. The upper GI safety and tolerability of oral alendronate at a dose of 70 milligrams once weekly: a placebo–controlled endoscopy study//Am J Gastroenterol. 2002 Jan;97(1):58–64
12. Торопцова Н.В., Никитинская О.А., Демин Н.В., Беневоленская Л.И. Результаты изучения эффективности еженедельного приема алендроната (Фосамакс®) у больных первичным остеопорозом // Остеопороз и остеопатии. 2006;1: 22–25.
13. Adachi JD, Saag KG,Delmas PD,Liberman UA,Emkey RD,Seeman E. Two–year effects of alendronate on bone mineral density and vertebral frac¬ture in patients receiving glucocorticoids:a randomized,double–blind, placebo–controlled extension trial. Arthritis Rheum 2001 ;44:202–211.
14. Ringe JD, Farahmand P, Schacht E, Rozehnal ASuperiority of a combined treatment of Alendronate and Alfacalcidol compared to the combination of Alendronate and plain vitamin D or Alfacalcidol alone in established postmenopausal or male osteoporosis (AAC–Trial). Rheumatol Int. 2007 Mar;27(5):425–34.


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?