Основной группой препаратов для лечения РА (категория доказательности А) являются метотрексат и другие широко назначаемые препараты – лефлуномид, соли золота и сульфасалазин. Рекомендации EULAR 2013 г. по ведению больных РА приведены в таблице 1 [10]. По рекомендациям EULAR (2013) лечение БПВП начинают сразу после установления диагноза РА, метотрексат является препаратом первой линии, при невозможности его назначения лечение начинают с других БПВП – лефлуномида или сульфасалазина, или с комбинации БПВП (независимо от использования препаратов с или без глюкокортикоидов). По рекомендациям Американского колледжа ревматологов (ACR) 2008 г. БПВП должны назначаться как можно раньше после дебюта симптомов артрита, препаратами первой линии считаются метотрексат и лефлуномид [11]. Последние рекомендации EULAR при выборе препарата первой линии основывались на данных РКИ, обсужденные в систематическом обзоре [12]. В рекомендациях подчеркивается, что монотерапия метотрексатом или его комбинацией с глюкокортикоидами у не получавших ранее БПВП больных приводит к достижению низкой активности или дотижению 70% улучшения по критериям ACR у 25–50% с ранним РА за 6–12 мес. Метотрексат может использоваться успешно в комбинации с глюкокортикоидами, другими БПВП, генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). Более ранние Европейские рекомендации при оценке наиболее часто назначаемых препаратов (метотрексата и лефлуномида) основаны на систематическом обзоре 2008 г. [13], использовавшем данные метаанализа 2003 г. 2-х исследований, в которых через 1 и 2 года терапии число больных, достигших эффекта лечения по критериям ACR20, было недостоверно больше при применении метотрексата [14]. Соотношение шансов через 1 год составило 1,43 (95% CI 1,15–1,77), через 2 года – 1,28 (95% CI 0,98–1,67). При этом метотрексат продемонстрировал несколько меньшее улучшение качества жизни по опроснику SF-36, чем лефлуномид (OR физической компоненты SF-36 – 3,00 и 95% CI 5,41–0,59). Влияние на рентгенологическое прогрессирование у метотрексата и лефлуномида было одинаковым. При сравнении лефлуномида с сульфасалазином было показано, что применение лефлуномида приводило к развитию эффекта по критериям AC20 и ACR50 у большего числа больных и к большему улучшению функции больных (ACR20 82% vs 60%, p=0,008; ACR50 52% vs 25%, p=0,040; HAQ –0,5 vs –0,29, p≤0,030) [15]. Рентгенологические изменения были одинаковы для обоих препаратов [16]. Заключение по сравнению этих 3-х основных БПВП, зарегистрированных в РФ, представлены в таблице 2.
Таким образом, по европейским рекомендациям препаратом первой линии является метотрексат, а по рекомендациям ACR – метотрексат и лефлуномид. Оба препарата способны подавлять активность и прогрессирование РА у большинства больных, особенно при назначении их в первые месяцы болезни, имеют хороший спектр безопасности.
Различные РКИ, в которых сравнивалась эффективность лефлуномида и метотрексата, подтверждают, что различия в эффекте зависят от подбора больных и не носят принципиального характера. По данным ряда зарубежных и отечественных исследований можно заключить, что лефлуномид начинает действовать уже в течение первых 4-х нед. [15, 17–19], он эффективен и на ранней, и на поздней стадиях РА [20]. По нашим данным уменьшение образования новых эрозий в суставах кистей и стоп было зарегистрировано через 6 мес. лечения, в то время как при терапии метотрексатом замедление прогрессирования отмечается не раньше чем через 1 год приема [19].
В исследовании V. Strand et al. (1999) лефлуномид и метотрексат показали равную эффективность при РА в сравнении с плацебо (р<0,0001) в течение 1 года терапии [18]. Начало эффекта отмечалось в среднем через 8,6 нед. при лечении лефлуномидом и через 9,5 нед. – метотрексатом; через 12 мес. лечения количество больных с улучшением на фоне терапии было сходным: 52% ACR20 и более в группе, получавшей лефлуномид, и 46% – в группе, получавшей метотрексат. Оба препарата вызывали явное замедление прогрессирования РА. Это исследование было продолжено до 2-х лет: эффект лечения по критериям ACR20 и ACR50 при приеме лефлуномида наблюдался у большего числа пациентов, нежели при лечении метотрексатом (р<0,05) [21].
В крупном исследовании P. Emery et.al. (2000), включившем 999 больных РА, через 1 год лечения отмечался больший эффект метотрексата, нежели лефлуномида, а замедление рентгенологических проявлений деструкции было одинаковым [17]. Через 2 года терапии, влияние на проявления клинической активности РА в обеих группах больных сравнялось, а рентгенологически отмечено меньшее прогрессирование при лечении метотрексатом. Сравнительная эффективность лефлуномида по сравнению с плацебо и другими БПВП по данным метаанализа представлена на рисунке 1 [13].
По нашим данным, клинико-лабораторный эффект лефлуномида достигнут у 94% больных [22]. Параметры суставного синдрома и уровень С-реактивного белка (СРБ) с высокой степенью достоверности уменьшаются через 6 и еще в большей степени – через 12 мес. лечения (p<0,001). При оценке выраженности уменьшения оцениваемых параметров (число болезненных и припухших суставов, СРБ) мы получили очень высокий процент улучшения уже через 6 мес. – от 60 до 71%; через 12 мес. лечения лефлуномидом выраженность положительного влияния на параметры суставного синдрома возросла и составила от 64 до 96% улучшения по сравнению с исходным уровнем. Следует отметить, что эффект лефлуномида при РА не уступает эффекту метотрексата, считающегося «золотым стандартом» среди БПВП, используемых в терапии РА (табл. 3, 4) [17, 18]. По нашим данным, лефлуномид сопоставим с метотрексатом не только по влиянию на параметры активности, но и по степени подавления прогрессирования деструктивного артрита (табл. 5). По данным зарубежных авторов, назначение лефлуномида в 4 раза уменьшает число вновь образованных эрозий [23]. В 12-месячном исследовании, проведенном в Северной Америке, было показано, что лефлуномид в большей степени замедляет прогрессирование эрозивного артрита, чем метотрексат [24].
Следует отметить стабильность эффекта лефлуномида. В нашем исследовании в течение 3-х лет эффективность препарата не уменьшалась (табл. 6) [25], что согласуется с данными 5-летнего наблюдения зарубежных исследователей [26].
В соответствии с современными рекомендациями назначение комбинации синтетических БПВП возможно и в ранние сроки лечения без монотерапии БПВП, при условии обязательного включения в комбинацию метотрексата. Результаты исследования RELIEF продемонстрировали, что комбинация лефлуномида и сульфасалазина позволяет увеличить эффективность терапии РА без ухудшения переносимости лечения [27]. Получены данные о достоверно более выраженном эффекте комбинации лефлуномида (10–20 мг/сут) и метотрексата (10–20 мг/нед.) по сравнению с монотерапией метотрексатом, при удовлетворительной переносимости комбинации БПВП [28].
Однако больные, неадекватно отвечающие на 1 или 2 БПВП, как правило, имеют и факторы неблагоприятного прогноза (большое число воспаленных суставов, повышение СОЭ, СРБ, концентрации РФ и/или АЦЦП, появление новых эрозий в суставах кистей и стоп). В этих случаях по рекомендациям EULAR 2010 и 2012 гг. врач должен ставить вопрос о назначении ГИБП. Сложность ситуации определяется отсутствием эффекта или непереносимостью метотрексата. Данные национальных регистров [29–33] и страховой базы данных США [34, 35] свидетельствуют о том, что около 30% больных РА не могут принимать метотрексат (рис. 2). Среди них больные с непереносимостью метотрексата или наличием противопоказаний к его назначению: болезни печени, рецидивирующий herpes zoster, употребление алкоголя, что повышает риск гепатотоксичности. В США не рекомендуется назначение метотрексата при клинически значимом ревматоидном пневмоните или интерстициальной болезни легких. При проведении рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) доля пациентов, не получающих метотрексат по различным причинам, колеблется от 10 до 36% (рис. 3) [36–42].
В этой связи встает вопрос о возможности проведения терапии ГИБП в комбинации с лефлуномидом. Такая комбинация имеет теоретическое обоснование, т.к. лефлуномид в основном действует на Т-клетки – ключевые клетки, которые передают сигнал на макрофаги, что сопровождается выбросом провоспалительных цитокинов, и на фибробласты, продуцирующие медиаторы работы хондроцитов [43, 44]. Показано, что добавление активного метаболита лефлуномида А 77176 к культуре клеток синовиальных макрофагов приводит к снижению экспрессии фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), ИЛ-1β и ИЛ-6 (рис. 4) [45].
Исследования по комбинации лефлуномида и инфликсимаба. РКИ комбинации лефлуномида и инфликсимаба до настоящего времени не проводилось. В ретроспективных исследованиях комбинация лефлуномида и инфликсимаба показала некоторое клиническое превосходство перед монотерапией, а нежелательные реакции соответствовали известному для каждого из этих препаратов профилю переносимости [46, 47].
В наблюдательном исследовании терапии инфликсимабом в сравнении с монотерапией лефлуномидом или их комбинации у 260 больных не было замечено различий в эффективности, переносимости или продолжительности лечения [48]. Есть данные, что при комбинации лефлуномида с инфликсимабом число ответивших по критериям ACR20 достигает 100% [49].
В открытых проспективных исследованиях комбинация лефлуномида и инфликсимаба ассоциировалась с большим число побочных реакций – от 10 до 55%, хотя данных о синергизме развития симптомов непереносимости получено не было [46, 50–52]. Сыпь была наиболее частым побочным явлением в одном из них [50], чего не наблюдалось другими авторами [51, 52]. Такое расхождение данных может быть связано с тем, что в первом исследовании инфликсимаб добавлялся к 2-недельному лечению лефлуномидом, а в остальных пациенты получали лефлуномид в течение 16 нед. до начала комбинированной терапии, так что пациенты с гиперчувствительностью к лефлуномиду не вошли в группу комбинированной терапии. Все 3 открытых исследования свидетельствуют о хорошей клинической активности такой комбинации у большинства больных. Так, в исследовании C. Antoni et al. (n=72) ответивших по критериям ACR20 было 47,1% через 30 нед. лечения, а ответивших по критериям ACR50 достигло 21,4% (рис. 5) [51]. Частота побочных эффектов и их спектр при назначении комбинации инфликсимаба с лефлуномидом или инфликсимаба с другими БПВП, по данным Голландского регистра больных [53], получающих ГИБП, представлены в таблице 7. Более частым симптомом непереносимости комбинации лефлуномида и инфликсимаба также была кожная сыпь. Частота других нежелательных симптомов была сходной в обеих группах.
Данные Голландского регистра больных, получающих ГИБП:
• комбинация лефлуномида и инфликсимаба так же эффективна и безопасна, как и комбинация метотрексата и инфликсимаба;
• индукция антинуклеарного фактора (АНФ) при лечении инфликсимабом не зависит от БПВП;
• наличие АНФ не оказывает влияния на эффективность или переносимость комбинации инфликсимаба и различных БПВП, комбинация лефлуномида и инфликсимаба не отличается по эффективности от комбинации инфликсимаба с другими БПВП (рис. 6).
Учитывая различия в данных ретроспективных и проспективных исследований, Международный совет экспертов рекомендовал проведение РКИ для оценки эффективности и переносимости комбинации лефлуномида и инфликсимаба. И по современным рекомендациям инфликсимаб должен назначаться только в комбинации с метотрексатом.
Лефлуномид в комбинации с другими ГИБП. Открытые исследования показали эффективность и безопасность комбинации лефлуномида и адалимумаба [54, 55]. В первом исследовании пациенты с активным РА были рандомизированы на 2 группы: терапия адалимумабом + плацебо или терапия адалимумабом в комбинации с ранее назначенными БПВП. Группа больных, в которой адалимумаб добавлялся к БПВП, продемонстрировала достоверно большее клиническое улучшение, чем группа с монотерапией адалимумабом и плацебо. Комбинация лефлуномида и адалимумаба была столь же эффективна, как и комбинация метотрексата и адалимумаба, число больных, достигших 50% улучшения по критериям ACR, достоверно не отличалось [54]. Всего во втором исследовании эффективности и переносимости адалимумаба в комбинации с различными БПВП (n=318) 88 больных получали лефлуномид [55]. Группа больных, в которой адалимумаб добавлялся к БПВП, продемонстрировала достоверно большее клиническое улучшение, чем группа с монотерапией адалимумаба и плацебо. К сожалению, авторы не дают данных по эффективности и переносимости каждой из комбинаций адалимумаба и БПВП, хотя и не указывают на какие-либо особенности какой-либо комбинации.
Комбинация лефлуномида и этанерцепта была оценена в открытом исследовании, в котором пациенты до начала комбинированной терапии получали лефлуномид ≥16 нед. Эта комбинация была эффективной: 8 из 11 больных к концу 24-недельного лечения ответили по критериям ACR20. При этом было зарегистрировано 2 серьезных побочных эффекта и 1 смерть (оцененные как не имеющие связи с препаратами) [55].
В ходе открытого продолжения исследований с применением ритуксимаба на протяжении до 6 лет были установлены сохранение его эффекта в длительные сроки [56], а также возможность без потери эффекта и при хорошей переносимости использовать совместно с ритуксимабом другие БПВП (помимо метотрексата), в частности лефлуномид [57]. Имеются сообщения об использовании комбинации лефлуномида и ритуксимаба в реальной клинической практике. В одном из них ритуксимаб присоединялся к неэффективной терапии лефлуномидом у 15 больных с высокой активностью РА, через 6 мес. хороший и умеренный эффект по критериям EULAR развился у 80% больных, также наблюдалось длительное сохранение эффекта одного курса ритуксимаба – в среднем 46 нед. [57]. За период наблюдения отмечено развитие 12 банальных инфекций и 1 серьезной кишечной инфекции. По данным J. Hensen et al., развитие хорошего и удовлетворительного эффекта по критериям EULAR отмечено у 7 из 10 больных, получавших лефлуномид и ритуксимаб, в 2 случаях была отмена терапии из-за непереносимости, а у 5 больных эффект после одного курса ритуксимаба сохранялся 6–30 мес. [58].
По данным Российского регистра больных, получающих ритуксимаб (АРБИТР), из 802 больных 44 пациента с высокой активностью РА (средний DAS28 6,2) получали ритуксимаб в комбинации с лефлуномидом [59]. Развитие клинически значимого снижения DAS28 (на 1,6 балла) отмечено через 8 нед., а через 24 нед. DAS28 составил 3,8 балла. При сравнении групп больных,получавших ритуксимаб в комбинации с метотрексатом или лефлуномидом, было получено: достижение низкой активности РА – у 10,8% и 18,2% больных (р=0,09) соответственно, развитие ремиссии – у 11,7% и 13,6% больных соответственно. Нежелательные реакции развивались с равной частотой: у 25,7% больных, получавших ритуксимаб и метотрексат, и у 21,7% больных, получавших ритуксимаб и лефлуномид.
По данным Европейского регистра CERERA [60], объединившего 10 национальных регистров европейских стран, через 6 мес. достоверно больше пациентов достигли хорошего эффекта по критериям EULAR при применении комбинации ритуксимаба с лефлуномидом (n=177) по сравнению с комбинацией ритуксимаба с метотрексатом (n=1195) и с монотерапией ритуксимабом (n=505), соответственно 29,1; 21,1 и 19,3% (р=0,02 и р=0,01 соответственно). Такой же результат был отмечен и через 12 мес. терапии: хороший эффект применения комбинации ритуксимаба с лефлуномидом был у 42,6% больных, комбинации ритуксимаба и метотрексата – у 17,1% больных, монотерапии ритуксимабом – у 24% больных (р=0,001 и р=0,08 соответственно). Нежелательные явления зарегистрированы у 10,2% больных при использовании комбинации ритуксимаба с лефлуномидом, у 13,2% – комбинации с метотрексатом и у 13,9% – монотерапии ритуксимабом.
Таким образом, в реальной клинической практике комбинация ритуксимаба и лефлуномида по эффективности и переносимости сопоставима с эффективностью и переносимостью комбинации ритуксимаба и метотексата. Комбинация тоцилизумаба и лефлуномида оценивается по результатам исследования TOWARD [61]. Метотрексат + плацебо получали 224 пациента, метотрексат + тоцилизумаб – 456, лефлуномид + плацебо – 50 и лефлуномид + тоцилизумаб – 78 пациентов. Эффект терапии по критериям ACR20 был примерно одинаков и составил в группе метотрексата 59%, а в группе лефлуномида – 65,4%. Переносимость терапии не менялась от вида БПВП.
На совещании 18 экспертов было высказано мнение об эффективности и переносимости комбинации лефлуномида и ГИБП [62]. Эксперты обсудили возможные ситуации для назначения комбинации лефлуномида и ГИБП, а именно при:
– раннем тяжелом РА (5 из 18 экспертов);
– быстром прогрессировании РА (14 из 18);
– плохом прогнозе (4 из 18);
– отсутствии ответа на БПВП (все 18);
– отсутствии ответа на ГИБП (11 из 19);
– множественной непереносимости БПВП (14 из 18).
Оценка риска использования комбинированной терапии при РА, по мнению экспертов, представлена в таблице 8. Как видно из заключения экспертов, основными доводами для использования лефлуномида в комбинации с ГИБП были отсутствие ответа на другие БПВП (мнение всех экспертов), быстрое прогрессирование РА и множественная непереносимость БПВП (14 из 18 экспертов).
Таким образом, проведенные исследования, касающиеся комбинированной терапии лефлуномидом и ГИБП (ингибиторами ФНО-α, за исключением инфликсимаба), позволяют сделать следующие выводы:
1. Комбинированная терапия лефлуномидом и ГИБП (за исключением инфликсимаба) весьма эффективна, хорошо переносится и может быть рекомендована пациентам при невозможности использования метотрексата, не отвечающим на монотерапию БПВП или при быстром прогрессировании костной деструкции.
2. Мониторинг комбинированной терапии должен быть тщательным, т.к. возможно увеличение частоты побочных реакций.
3. При использовании комбинации лефлуномида и ингибиторов ФНО следует:
– не использовать насыщающую (100 мг/сут в течение 3-х дней) дозу лефлуномида;
– не назначать лефлуномид и ингибитор ФНО одновременно;
– при низком риске развития нежелательных реакций лефлуномид используют в дозе 20 мг/сут;
– при риске развития нежелательных реакций или назначении лефлуномида на фоне терапии ингибиторами ФНО лечение следует начинать с дозы 10 мг/сут с последующим ее увеличением (в течение 2–3 мес.) до 20 мг/сут.
Таким образом, лефлуномид является эффективным БПВП, подавляющим в виде монотерапии активность РА у большого числа больных в относительно быстрые сроки, приводящим к замедлению прогрессирования деструкции мелких суставов и улучшающим двигательную функцию больных.
Для уточнения места лефлуномида в комбинированной терапии РА необходимы дополнительные контролируемые исследования, поскольку это может улучшить прогноз у больных с тяжелым вариантом течения РА.
Литература
1. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит // Ревматология. Национальное руководство / под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 290–331.
2. Goodson N., Symmons D. Rheumatoid arthritis in women: still associated with increased mortality // Ann Rheum Dis. 2002. Vol. 61. Р. 955–956.
3. Riise T., B.K. Jacobsen, Gran J.T. et al. Total mortality is increased in rheumatoid arthritis. A 17-year prospective study // Clin Rheum. 2002. Vol. 20. Р. 123–127.
4. Kroot E.J.A., van Leeuwen M.A., van Rijswijk M.H. et al. No increased mortality in patient with rheumatoid arthritis: up to 10 years of follow-up from disease onset // Ann Rheum Dis. 2000. Vol. 59. Р. 954–958.
5. Kanevskaya M.Z., Chichasova N.V. Treatment of early rheumatoid arthritis: influence on parameters of activity and progression in long-term prospective study // Ann. Rheum. Dis. 2003. Vol. 672. Suppl. 1. P. 179 (Annual European Congress of Rheumatology, EULAR 2003, Abstracts, Lisbon, 18–21 June 2003).
6. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J. et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an Americam College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initative // Ann Rheum Dis. 2010. Vol. 69. Р. 1580–1588.
7. Nielen M.M., van Schaadenburg D., Reesnik H.W. et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: A study of serial measurement in blood donors // Arthr Rheum. 2004. Vol. 50. Р. 380–386.
8. Шехтер А.Б., Крель А.А., Чичасова Н.В. Клинико-морфологические сопоставления при различных вариантах ревматоидного артрита (по данным пункционных биопсий синовиальной оболочки) // Терапевтический архив. 1985. № 8. С. 90–100.
9. Han C., Smolen J.S., Kavanaugh A. et al. Impact of disease duration and physical function on employment in RA and PsA patients // Arthr.Rheum. 2006. Vol. 54. Suppl. P. 54.
10. Smolen J., Landewe R., Breedveld F.C. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with syntetic and biological disease-modifying antirheumatic druds EULAR 2013 update // Ann Rheum Dis published online. October 25, 2013 doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204573.
11. Saag K.G., Teng G.G., Pather N.M. et al. American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis // Arthritis Care & Research. 2008. Vol. 59. Р. 762–784.
12. Gaujoux-Viala C., Nam J.L., Ramiro S. et.al. Efficacy of conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs, glucocorticoids and tofacitinib – a systematic literature review informing the 2013 update of the EULA recommendations for management of rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis 2013; submitted.
13. Donahue K., Gartlehner G., Jonas D.E. et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis // Ann Int Med. 2008. Vol. 148. Р. 124–134.
14. Osiri M., Shea B., Robimson V. et al. Leflunomide for the treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2003: CD002047[PMID: 12535423].
15. Scott D.I., Smolen J., Kalden J.R. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow up of a double bland, placebo controlled trial versus sulfasalazine // Ann Rheum Dis. 2001. Vol. 60. Р. 913–923.
16. Smolen J.S., Kalden J.R., Scott D.L. et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulfasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, multicenter trial. European Leflunomide Study Group // Lancet. 1999. Vol. 353. Р. 259–266.
17. Emery P., Breedveld F.C., Lemmel E.M., Kaltwasser J.P., Dawes P.T., Gomor B. et al. A comparation of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). 2000. Vol. 39. Р. 655–665.
18. Strand V., Cohen S., Shiff M. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate // Arch Inter Med. 1999. Vol. 159. Р. 2542–2550.
19. Чичасова Н.В., Чижова К.А., Иголкина Е.В. и соавт. Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита – (Арава (лефлуномид): опыт многомесячного применения // РМЖ. 2004. Т. 12. № 2 (202). Р. 124–128.
20. Scott D.L., Schttenkirchner M., Smolen J.S. et al. Efficacy of leflunomide vs placebo vs sulfasalazine in rheumatoid arthritis: effect of disease duration // Arthritis Rheum. 1998. Vol. 41. Р. 155. Abstract.
21. Cohen S., Weaver A., Schiff M., Strand V. Two-year treatment of active RA with leflunomide compared with placebo or methotrexate // Arthr Кheum. 1999. Vol. 159. Р. 2542–2550.
22. Чичасова Н.В., Бродецкая К.А., Иголкин Е.В., Имаметдинова Г.Р., Насонов Е.Л. Опыт длительного применения лефлуномида (препарат Арава) у больных активным ревматоидным артритом // РМЖ. 2005. Т. 13. № 8. С. 518–524.
23. Van der Heijde D., Kalden JR., Scott D. et al. Long-term evaluation of radiologic disease progression in a subset of patients with rheumatoid arthritis treated with leflunomide beyond 2 years // Ann. Rheum. Dis. 2004. Vol. 63. Р. 737–739.
24. Sharp J., Strand V., Leung H. et al. Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2000. Vol. 43. Р. 495–505.
25. Чичасова Н.В., Чижова К.А., Иголкина Е.В. и соавт. Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита – АРАВА (лефлуномид): опыт многомесячного применения // РМЖ. 2004. № 12 (2). С. 124–128.
26. Kalden J.R., Schattenkirchen M., Sorensen H. et al. Efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: a five-year follow-up // Arthr Rheum. 2003. Vol. 48. Р. 1513–1520.
27. Dougados M., Emery P., Lemmel EM. et al. When a DMARDs fails, should patients switch to sulfasalazine or add sulfasalazine to continuing leflunomide // Ann. Rheum. Dis. 2005. Vol. 64. Р. 44–51.
28. Kremer J.M. Methotrexate and Leflunomide: biochemical basis for combination therapy in the treatment of rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 1999. Vol. 29. P. 14–26.
29. Soliman M.M., Ashcroft D.M., Watson K.D. et al. Impact of concomitant use of DMARD’s on the persistence with anti-TNF therapies in patients with rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology Biologic Register // Ann Rheum Dis. 2011. Vol. 70. Р. 583–589.
30. Listing J., Strangfeld A., Rau R. et al. Clinical and functional remission: even though biological are superior to conventional DMARDs overall success rates remain low-results from RABBIT, the German biologics register // Arthr Res Ther. 2006. Vol. 8. Р. 66.
31. Askling J., Fored C.M., Brandt L. et al. Time-dependet increase in risk hospitalization with infection among Swedish RA patients treated with TNF antagonists // Ann Rheum Dis. 2007. Vol. 66. Р. 1339–1344.
32. Mariette X., Gottenberg J.E., Ravaud P. et al. Registries in rheumatoid arthritis and autoimmune diseases: data from French registries // Rheumatology (Oxford). 2011. Vol. 50. Р. 222–229.
33. Lee S.J., Chang H., Yazki Y. et al. Utilization trends of tumour necrosis factor inhibitors among patiens with rheumatoid arthritis in a United States observational cohort study // J Rheumatol. 2009. Vol. 36. Р. 1611–1617.
34. Yazici Y., Shi N., John A. Utilization of biological agents in rheumatoid arthritis in the Unated States: analysis of prescribing patterns in 16752 newly diagnosed patients and patients new to biologic therapy // Bull NYU Hosp Jt Dis. 2008. Vol. 66. Р. 77–85.
35. Engel-Nitz N.M., Ogale S., Kulakodlu M. Use of anti-tumor necrosis factor monotherapy and adherence with non-biologic disease-modifying drugs in combination with anti-tumor necrosis factor therapy among rheumatoid arthritis patients in a real-world setting // Arthr Rheum. 2012. Vol. 64. Р. 165.
36. Aletaha D., Stamm T., Karpal T. et al. Survival and effectiveness of leflunomide compared with methotrexate and Sulphasalazine in rheumatoid arthritis: a matched observational study // Ann Rheum Dis. 2003. Vol. 62. Р. 944–951.
37. De La Mata J., Blanco F.J., Gomez-Reino J.J. et al. Survival analysis to disease-modifying antirheumatic drugs in Spanish rheumatoid arthritis patients // Ann Rheum Dis. 1995. Vol. 54. Р. 881–885.
38. Grove M.L., Hassell A.B., Hay E.M. et al. Adverse rection to disease-modifying anti-rheumatic drugs in clinical practice // Q J Med. 2001. Vol. 94. Р. 309–319.
39. Papadopoulos N.G., Almanos Y., Papadopulos I.A. et al. Disease modifying antirheumatic drugs in early rheumatoid arthritis: a long-term observational study // J Rheumatol. 2002. Vol. 29. Р. 261–266.
40. Galando-Rodriguez G., Vina-Zubieta J.A., Russell A.S. et al. Disappointing long-term results with disease modifying antirheumatic drugs: a practice based study // J Rheumatol. 1999. Vol. 26. Р. 2337–2343.
41. Morand E.F., McCloud P.I., Littlejohn G.O. et al. Life table analysis of 879 treatment episodes with slow acting antirheumatic drugs in community rheumatology practice // J Rheumatol. 1992. Vol. 19. Р. 704–708.
42. Fitzpatrick J.D., Goudie C.T., Badcock A. et al. How well do patients with rheumatoid arthritis tolerate methotrexate? A retrospective review of discontinuation data from large UK cohort. EULAR Annual Meeting. 69 June 2012. Berlin, Germany, 2012.
43. Elkaym O., Yaron I., Shirazi I., Judovitch R., Capsi D., Yaron M. Active leflunomide metabolite inhibits interleukin 1 beta, tumor necrosis factor alpha, nitric oxide, and metalloproteinase-3 production in activated human synovial tissue cultures // Ann Rheum Dis. 2003. Vol. 62. Р. 440–443.
44. Cuoto M., Sulli A., Ghiorzo P. et al. Anti-inflammatory effects of leflunomide on cultured synovial macrophages from patients with rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2003. Vol. 62. Р. 297–302.
45. Cutolo M., Sulli A., Ghiorzo C. et al. Anti-inflammatory effects of leflunomide on cultured synovial macrophages from patient with rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2003. Vol. 62. Р. 297–302.
46. Bingham S.J., Buch M.H., Kerr M.A. et al. Induction of antinuclear antibodies in patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and leflunomide // Arthr Rheum. 2004. Vol. 50. Р. 4072–4073.
47. Kalden J.R., Antoni C., Alvaro-Gracia J.M. et al. Use of combination of leflunomide with biological agents in treatment of rheumatoid arthritis // J Rheum. 2005. Vol. 32. Р. 1620–1631.
48. Finckh A., Dehler S., Gabay C. Effectiveness of leflunomide as co-therapy of TNF inhibitors in rheumatoid arthritis. A population based study // Ann Rheum Dis. 2008. Vol. 69. Р. 136–141.
49. Antanassioni C. Efficacy and safety of combination leflunomide and infliximab in patients with refractory rheumatoid arthritis // Arthr Rheum. 2005. Vol. 51. Suppl. Р. 76–77.
50. Kiely P.D., Johnson L.M. Infliximab and leflunomide combination therapy in rheumatoid arthritis: an open-label study // J Rheum. (Oxf.). 2002. Vol. 41. Р. 631–637.
51. Antoni C., Manger B. Treatment of rheumatoid arthritis with TNF alpha-antagonist // Z Rheum. 2003. Vol. 62. Р. 235–239.
52. Flendrie M., Creemers M.C., Welsing P.M., van Real P.L. The influence of previous and concomitant leflunomide on the efficacy and safety of infliximab therapy in patients with rheumatoid arthritis: a longitudinal observation study // J Rheum (Oxford). 2005. Vol. 44. Р. 472–478.
53. Van Riel P. Insights from Dutch DMARD and biological registries In: Rheumatoid arthritis: optimizing management through education. Abstr. Book. 17-18 March 2007. Vienna, Austria. P. 16–17.
54. Mariette X., Bijlsma J.W.J., Herold M. еt al. Efficacy evaluation of Adalimumab (Humira) in combination with single and multiple disease modifying antirheumatic drugs in the REACT trial // Pres. At The Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2004, Ann Rheum Dis 2005; 64 (Suppl. 3): 424, SAT0048.
55. Furst D.E., Schiff M.H., Fleischmann R.M. et al. Adalimumab, a fully human anti tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis) // J Rheum. 2003. Vol. 30. Р. 2563–2571.
56. Van Vollenhoven R.F., Emery P., Bingham III C.O. et al. Long-term safety of rituximab: 6-year follow-up of the RA clinical trial and re-treatment population // Arthr Rheum. 2008. Vol. 58 (suppl. 9).. Р. 300.
57. Vital E.M., Dass S., Rawstron A.C. et al. Combination rituximab and leflunomide produces lasting responses in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2008. Vol. 67 (suppl II). Р. 90.
58. Henes J., Schedel J., Kanz L. et al. Rituximab and concomitant leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis // Rheum Int. 2010. Vol. 30. Р. 709–712.
59. Насонов Е.Л., Лукина Г.В., Сигидин Я.А. Комбинированная терапия ритуксимабом и лефлуномидом при ревматоидном артрите (предварительные результаты российского регистра АРБИТР) // Научно-практическая ревматология. 2011. № 1. С. 16–20.
60. Chatzidionysiou K., Lie E., Nasonov E. et al. Effectiveness of disease-modifying drug co-therapy with methotrexate and leflunomide in rituximab-treated rheumatoid arthritis patients: results of a 1-year follow-up study from the CERERRA collaboration // Ann Rheum Dis. 2012. Vol. 71. Р. 374–377.
61. Genovese M., McKay J., Nasonov E. et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tozilisumab reduced disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs // Arthr Rheum. 2008. Vol. 58. P. 2968–2980.
62. Smolen J.S. Practical management of rheumatoid arthritis patients treated with leflunomide. An international expert panel meeting // J Rheum. 2004. Suppl. 71. Р. 1–12.
