Локальные формы НПВП: современный взгляд на эффективность и безопасность

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Локальные формы НПВП: современный взгляд на эффективность и безопасность

string(5) "50253"

Ревматология

7148

26 ноября 2019

Каратеев А.Е. 1
Лила А.М. 1, 2

ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, Москва, Россия

ФГБОУ ВПО РМАНПО Минздрава России, Москва

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — эффективное средство для лечения скелетно-мышечной боли, однако системное применение этих препаратов — пероральный прием, инъекции и ректальное введение — может вызывать осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и почек. Большой интерес вызывают локальные формы НПВП (ЛФН) — гели и мази для накожного нанесения, при использовании которых риск системных побочных эффектов низкий. Использование ЛФН входит в отечественные и международные рекомендации по лечению наиболее распространенного хронического заболевания суставов — остеоартрита (ОА). Доказана эффективность ЛФН при ОА и травмах мягких тканей. Вероятность достижения значимого улучшения (≥50%) при использовании ЛФН на 25–50% выше в сравнении с плацебо. Данные контролируемых исследований и соответствующих метаанализов демонстрируют низкую частоту серьезных нежелательных явлений при использовании ЛФН, практически равную таковой при использовании плацебо. Одним из наиболее популярных препаратов из группы НПВП, используемых в качестве активного вещества для ЛФН, является ибупрофен. Для повышения эффективности этого препарата создан гель, содержащий комбинацию ибупрофена и левоментола. Комбинированный препарат демонстрирует хороший анальгетический и противовоспалительный потенциал, по ряду параметров превышающий эффект ЛФН, содержащих только ибупрофен.

Ключевые слова: скелетно-мышечная боль, лечение, НПВП, локальные формы, эффективность, безопасность, ибупрофен, левоментол.

A.E. Karateev, A.M. Lila

V.A. Nasonova Scientific Research Institute of Rheumatology, Moscow

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are an effective musculoskeletal pain treatment, but the systemic use of these drugs — oral and rectal administration, injections — can cause gastrointestinal, cardiovascular and renal complications. Of great interest are topical NSAIDs forms (TF) — gels and ointments for cutaneous administration, in use of which the risk of systemic side effects is low. TF administration is included in local and international recommendations for the treatment of the most common chronic joint disease — osteoarthritis (OA). The efficacy of TF in OA and soft tissue injuries has been proven. The probability of achieving a significant improvement (≥50%) when using TF is 25–50% higher in relation to placebo. Data from controlled trials and the corresponding meta-analysis demonstrate a low incidence of serious adverse events when using TF, which is alm ost equal to that when using the placebo. One of the most popular drugs from the NSAIDs group used as an active substance for TF is ibuprofen. To increase this drug effectiveness, a gel was created containing a combination of ibuprofen and levomenthol. The combined preparation shows good analgesic and anti-inflammatory potential, which in some parameters exceeds the TF effect containing only ibuprofen.

Keywords: musculoskeletal pain, treatment, NSAIDs, topical forms, efficacy, safety, ibuprofen, levomenthol.

For citation: Karateev A.E., Lila A.M. Topical NSAIDs forms: efficiency and safety. RMJ. Medical Review. 2019;11(II):75–80.

Для цитирования: Каратеев А.Е., Лила А.М. Локальные формы НПВП: современный взгляд на эффективность и безопасность. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;3(11(II)):75-80.

В статье рассмотрены вопросы эффективности и безопасности локальных форм НПВП

Введение

В настоящее время в арсенале практикующего врача имеется широкий спектр лекарственных средств для эффективной терапии большинства заболеваний и патологических состояний. Однако успешное использование любого препарата возможно лишь при глубоком понимании его механизма действия, знании фармакологических свойств и возможных нежелательных реакций (НР), а главное — определении основной «точки приложения», т. е. той клинической ситуации, когда использование данного лекарства будет наиболее целесообразным. Важно иметь ясное представление о его терапевтических возможностях, причем источником информации здесь должны выступать не рекламные проспекты фирмы-производителя, а хорошо организованные клинические исследования и систематический анализ применения препарата в реальной клинической практике.

С этой позиции в настоящем обзоре мы предлагаем рассмотреть использование такого популярного класса фармакологических средств, как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) для топического применения — локальные формы НПВП (ЛФН).

Фокус на ЛФН

Следует отметить, что НПВП являются наиболее востребованными анальгетиками. Механизм их действия связан с блокадой фермента циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) и подавлением синтеза простагландинов — важнейших медиаторов боли и воспаления, что определяет патогенетическое влияние НПВП на развитие и хронизацию боли, вызванной повреждением и воспалением. НПВП с успехом используются для контроля боли при травмах и заболеваниях суставов и позвоночника; это основное средство для купирования головной боли и мигрени, острой висцеральной боли (почечная и печеночная колика) и дисменореи [1]. Однако НПВП имеют принципиальный недостаток — они способны вызывать серьезные НР, в т. ч. угрожающие жизни НР со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сердечно-сосудистой системы (ССС) и почек. Это существенно ограничивает, а в ряде случаев делает невозможным системное использование НПВП у лиц старших возрастных групп, большинство из которых имеют множественные коморбидные заболевания [1–3]. Так, в российских рекомендациях по рациональному использованию НПВП настоятельно не рекомендуется применять любые препараты этой группы лицам с высоким риском кардиоваскулярных осложнений, в частности больным, перенесшим инфаркт миокарда, ишемический инсульт или имеющим клинически выраженную ишемическую болезнь сердца [4]. Аналогичную позицию занимает Международное общество по изучению остеоартрита (Osteoarthritis Research Society International, OARSI), представившее последнюю редакцию рекомендаций по лечению этого заболевания в 2019 г. Так, эксперты OARSI предлагают исключить использование любых пероральных НПВП у пациентов с коморбидной патологией ССС («НПВП любого класса не рекомендовались пациентам с кардиоваскулярной коморбидностью из-за доказательств повышения риска сердечно-сосудистых заболеваний при использовании НПВП»), а также у немощных больных [5].

Однако в отношении ЛФН таких ограничений нет, поскольку их общее влияние на организм выражено очень слабо. Это связано с низким уровнем резорбции активного вещества из ЛФН в системный кровоток. Именно поэтому ЛФН рекомендуются как средства «первой линии» при лечении наиболее распространенного заболевания суставов — остеоартрита (ОА), которым страдают преимущественно пожилые люди [1, 6]. В упомянутых выше рекомендациях OARSI данная позиция обозначена предельно четко: «Локальные нестероидные противовоспалительные препараты были строго рекомендованы для лиц с ОА коленного сустава (Уровень рекомендаций 1А)» [5].

Лечебный эффект ЛФН связан с действием их активного компонента, подавляющего местное воспаление и препятствующего сенситизации периферических болевых рецепторов [6]. Следует отметить, что кожные покровы являются мощным барьером для любых лекарств. Роговой слой, состоящий из богатых кератином мертвых клеток, встроенных в сложную липидную матрицу, содержащую холестерин, керамиды и свободные жирные кислоты, препятствует проникновению гидрофильных молекул. В свою очередь, подлежащий жизнеспособный эпидермис содержит большое количество воды, что останавливает диффузию липофильных веществ. Поэтому лекарственные формы для накожного нанесения должны сочетать в себе липофильные и гидрофильные свойства, чтобы обеспечить успешное перемещение активной субстанции в подкожную клетчатку и более глубокие структуры. Проникновение действующего вещества к терапевтической мишени обеспечивается особыми биофизическими свойствами мазевой основы ЛФН, выступающей в роли проводника НПВП. Таким действием обладают модифицированные животные, растительные и неорганические масла, диметилсульфоксид, производные акриловой кислоты (карбополы), многоатомные спирты (глицерин, пропиленгликоль, изопропанол), амины (диэтиламин, этаноламин, гидроксиэтилпирролидин и др.), гидрофильные гели модифицированного крахмала, желатина и целлюлозы [7, 8]. В последние годы большой интерес вызывает использование в качестве переносчиков активной субстанции липидных микросфер и трансдермальных патчей, содержащих микроиглы [9, 10].

Тем не менее в медицинской литературе обсуждается достаточно низкая биодоступность активного вещества при использовании ЛФН [6–8]. Например, Х. Hui et al. (1998) [11] провели оценку проникновения диклофенака через кожу при нанесении ЛФН, содержащей 15 мг действующего вещества в 1 мл мази. Препарат наносился на кожу коленного сустава (площадь 20 см²) здоровых добровольцев и оставался на коже в течение 10 ч. В итоге суммарно в плазму крови в среднем попало лишь 6,6% от общего количества препарата, содержащегося в использованной ЛФН.

Весьма интересно сравнение концентрации действующего вещества в плазме крови после использования ЛФН и перорального приема НПВП. Для изучения этого вопроса была проведена серия клинических исследований. Так, J. Kienzler et al. (2010) [12] сравнили системную биодоступность диклофенака при использовании стандартного 1% геля и при пероральном приеме этого препарата. Участниками исследования стали 40 здоровых добровольцев, которые в течение 3 дней наносили гель на область коленного сустава по 4 г 4 р./день (суммарно 16 г) и на кисти рук по 2 г 4 р./день (суммарно 28 г) или принимали диклофенак перорально по 50 мг 3 р./день. Согласно полученным данным средняя концентрация диклофенака в плазме крови после нанесения геля была в 17 раз, а максимальная концентрация (С_max) диклофенака в плазме крови — в 150 раз меньше, чем при пероральном приеме. В исследовании М. Brunner et al. (2011) [13] проводилось сравнение С_max диклофенака в плазме крови при использовании ЛФН и при пероральном приеме у 12 здоровых добровольцев. Через 3 дня терапии С_max диклофенака в плазме крови составила в среднем 4,89 и 1240 мг/мл при использовании ЛФН и пероральном приеме соответственно, т. е. C_max диклофенака в плазме крови после перорального приема была в 250 раз выше. Показательны данные F. Erdogan et al. (2006) [14], которые оценили концентрацию нимесулида в плазме и синовиальной жидкости коленного сустава у 34 больных, получавших в течение 4–7 дней этот препарат накожно в виде 1% геля или перорально 200 мг/сут. Концентрации нимесулида в синовиальной жидкости и плазме крови составили 9,7±8,6, 11,8±3,0 и 1958,8±397,5, 3631,9±799,3 нг/мл при топическом и пероральном применении соответственно. Аналогичные данные были представлены для ибупрофена: при его пероральном приеме концентрация в плазме была в 300 раз выше, чем при использовании ЛФН; пиковая концентрация при локальном нанесении достигала лишь 2–8% концентрации, достигнутой после приема препарата внутрь [15].

Однако концентрация препарата в тканях непосредственно в области нанесения ЛФН может быть выше, чем при пероральном приеме. Это демонстрирует работа S. Miyatake et al. (2009) [16], которые определили количество диклофенака в мышцах удаленного коленного сустава (операция эндопротезирования) у 14 больных ОА, которые за 12 ч до операции использовали ЛФН с диклофенаком или пероральный диклофенак 37,5 мг. У лиц, применявших ЛФН, концентрация препарата составила в среднем 9,29 нг/мл, у пациентов, принимавших диклофенак перорально, данный показатель составил лишь 0,66 нг/мл (р=0,0196). В приведенном выше исследовании М. Brunner et al. (2011) [13] было показано, что проникновение НПВП в жировую ткань и скелетные мышцы после локального нанесения было в среднем на 324 и 209% выше, чем при пероральном приеме.

Важные данные по этому вопросу были получены в работе M. Dominikus et al. [17]. Авторы сравнили концентрации ибупрофена в различных тканях организма после 3 дней нанесения ЛФН с ибупрофеном (3 р./сут) на кожу в области коленного сустава или перорального приема ибупрофена в дозе 1200 мг/сут. Было показано, что концентрация действующего вещества в синовиальной жидкости в области нанесения ЛФН была сопоставима с таковой при пероральном приеме: 1,3±1,1 и 2,2±1,9 мкг/мл соответственно (p=0,2125). При этом концентрация ибупрофена в мышцах после местного использования была сопоставима с концентрацией ибупрофена в мышцах, которая достигалась при пероральном приеме: 8,4±8,9 и 5,3±3,7 мкг/г соответственно (p=0,4680). На основании полученных данных авторы сделали вывод, что при топическом применении ЛФН с ибупрофеном в месте нанесения препарата достигались тканевые концентрации ибупрофена, сопоставимые с концентрациями, которые регистрировали при пероральном приеме.

Повысить проницаемость кожи позволяет включение в состав ЛФН субстанций, оказывающих местно-раздражающее действие и усиливающих локальный кровоток, таких как этиловый спирт, ментол, камфора, эфирные масла, капсаицин [8]. Так, М. Brunner et al. (2005) [16] сравнили пенетрацию в ткани диклофенака в виде особой трансдермальной системы в комбинации с ментолом или эвкалиптовым маслом и обычного коммерческого препарата, содержащего диклофенак, у 20 здоровых добровольцев. Было показано, что новая трансдермальная система, включающая вещества, повышающие проницаемость кожи, обеспечивала 3–5-кратное увеличение концентрации диклофенака в плазме крови в сравнении с применением обычного геля.

Следует отметить, что при заболеваниях и патологических состояниях, которые являются показанием к применению ЛФН, основные источники боли располагаются достаточно поверхностно и вполне доступны для активной субстанции. При спортивных и бытовых травмах, а также при острой боли в спине это локальные участки повреждения мышечной ткани и связок; при ОА коленного сустава — воспаление в области энтезисов сухожилий и синовиальных сумок [19–21]. Необходимо также отметить, что синовиальная оболочка коленного сустава окружена жировой тканью, что повышает вероятность диффузии НПВП из ЛФН, обладающих липотропными свойствами, в полость сустава [13, 16]. Высока вероятность проникновения активной субстанции ЛФН в мелкие суставы, например кистей или стоп.

Имеются серьезные доказательства эффективности ЛФН при скелетно-мышечных заболеваниях, полученные в ходе хорошо организованных двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) [21]. Так, ЛФН зарекомендовали себя как действенное и безопасное средство при ОА коленного сустава. В 2018 г. С. Zeng et al. [22] представили метаанализ 36 РКИ (n=7090), в которых сравнивался терапевтический потенциал ЛФН и плацебо, и 7 наблюдательных исследований, в которых оценивалось действие ЛФН (n=218 074). В большинстве РКИ ЛФН использовались при ОА коленного сустава (n=26). Еще в 7 работах эффект данных препаратов оценивался при множественной локализации поражения, в двух — при ОА коленного и тазобедренного суставов, в одной — при ОА коленного сустава и кистей. Согласно полученным данным активная терапия достоверно превосходила плацебо: величина снижения боли составила -0,30 (95% доверительный интервал [95% ДИ] от -0,40 до -0,20), величина улучшения функции сустава составила -0,35, (95% ДИ от -0,45 до -0,24).

Эти данные подтверждаются метаанализом, выполненным Кохрейновским обществом в 2017 г. [23]. Данная работа включала 39 РКИ (n=10631), в которых локальные средства использовались при различных заболеваниях и патологических состояниях, сопровождавшихся скелетно-мышечной болью. В числе прочих был проведен анализ длительного — от 6 до 12 нед. — применения ЛФН при ОА (13 РКИ, n=5648). Улучшение на 50% и более от исходного уровня в среднем было отмечено у 43–63% больных, получавших ЛФН (в зависимости от различных НПВП, входящих в состав ЛФН), и 23–50% больных, получавших плацебо. Индекс NNT (number need to treat — число больных, которых надо пролечить для получения заданного отличия от плацебо), который характеризует относительную эффективность активной терапии, составлял от 5,0 до 9,8.

Другой областью активного применения ЛФН является лечение острой скелетно-мышечной боли, вызванной различными травмами, такими как растяжение связок, чрезмерное мышечное напряжение или острое воспаление вследствие повреждения элементов опорно-двигательного аппарата [24]. В 2015 г. Кохрейновское общество представило метаанализ 61 РКИ, в которых изучалась эффективность ЛФН при данной патологии. Суммарно 5311 пациентов получали ЛФН, 3470 — плацебо. Согласно полученным результатам ЛФН существенно превосходили плацебо по достижению 50% улучшения. Индекс NNT был различным для отдельных представителей группы НПВП и варьировал от 1,8 (95% ДИ от 1,5 до 2,1) до 3,9 (95% ДИ от 2,7 до 6,7) [25].

Имеются единичные исследования, выполненные зарубежными учеными, в которых изучалась эффективность ЛФН при острой неспецифической боли в спине [26, 27].

Основным достоинством ЛФН, как уже было отмечено, является низкий риск развития системных «класс-специфических» НР со стороны ЖКТ, ССС и почек. Совсем недавно были представлены результаты метаанализа 19 РКИ, в которых оценивалась безопасность ЛФН. Показано, что риск развития каких-либо НР и отмены терапии при использовании этих препаратов достоверно выше в сравнении с плацебо: отношение шансов (ОШ) равнялось 1,16 (95% ДИ от 1,04 до 1,29) и 1,49 (95% ДИ от 1,15 до 1,92) соответственно. Однако подавляющее большинство НР было представлено местными реакциями со стороны кожи и подкожной клетчатки: ОШ 1,12 (95% ДИ от 0,93 до 1,34). При этом частота НР со стороны ЖКТ и ССС на фоне приема ЛФН и плацебо не различалась: ОШ 0,96 (95% ДИ от 0,73 до 1,27) и ОШ 1,21 (95% ДИ от 0,72 до 2,03) соответственно. Частота серьезных НР на фоне использования ЛФН оказалась даже ниже, чем при использовании плацебо, и составила 0,79 (95% ДИ от 0,37 до 1,71) [28].

Одним из наиболее популярных НПВП является ибупрофен — препарат, зарекомендовавший себя как эффективный и достаточно безопасный анальгетик. Хорошая переносимость ибупрофена позволяет использовать его в качестве безрецептурного обезболивающего средства. На основе ибупрофена создано большое число ЛФН, которые уже более четверти века активно используются в клинической практике [15, 29].

Опыт клинических исследований демонстрирует хороший лечебный потенциал ЛФН, содержащих ибупрофен в качестве активного компонента. Так, в упомянутом выше метаанализе С. Zeng et al. (2018) [22] при использовании ЛФН с ибупрофеном при ОА коленного сустава размер эффекта составил -0,68 (95% ДИ от -0,98 до -0,38) относительно купирования боли и -0,74 (95% ДИ от -1,12 до -0,36) относительно улучшения функции сустава соответственно по сравнению с плацебо. Эти значения ставят ЛФН, содержащие ибупрофен, в число наиболее эффективных средств данной группы. По результатам метаанализа Кохрейновского общества, индекс NNT при достижении существенного улучшения или полного купирования боли при использовании ЛФН, содержащих ибупрофен, составляет 3,9 (95% ДИ от 2,7 до 6,7) [23].

Левоментол — компонент, повышающий эффективность ЛФН

Хотя ибупрофен сам по себе является достаточно действенным компонентом ЛФН, тем не менее его сочетание с другими биологически активными субстанциями может повысить эффективность препарата. В этом плане большой интерес представляет гель для наружного применения, содержащий комбинацию ибупрофена и левоментола (препарат Дип Рилиф) [30].

Левоментол представляет собой синтетический левовращающий стереоизомер ментола, или (2S)-(2-пропил)-(5R)-метил-(1R)-циклогексанола, — компонента мятного эфирного масла. Левоментол имеет множест-во биологических эффектов. Он является активатором холодовых кожных рецепторов — катионных каналов с транзиторным рецепторным потенциалом меластатинового подсемейства 8 (Transient Receptor Potential Cation Channel Subfamily M Member 8), поэтому при нанесении на кожу и слизистые вызывает ощущение холода и усиливает микроциркуляцию. Левоментол после локального нанесения оказывает быстрое анальгетическое действие, связываясь с κ-опиоидными рецепторами, блокируя потенциал-зависимые натриевые каналы и рецепторы ГАМКА (γ-аминомасляной кислоты). Кроме того, он имеет определенные антимикробные свойства [31].

Как было отмечено выше, использование левоментола позволяет увеличить проницаемость кожи и повысить биодоступность ибупрофена [8]. При этом собственные обезболивающие свойства левоментола повышают общий анальгетический потенциал комбинированного препарата.

Существуют работы, демонстрирующие преимущество ЛФН, содержащих комбинацию ибупрофена и левоментола, в сравнении с препаратами, содержащими только ибупрофен. В 2019 г. A. Wade et al. [32] опубликовали данные РКИ, в котором сравнивалась эффективность геля, содержащего комбинацию ибупрофена (5%) и левоментола (3%), и гелей, содержащих только ибупрофен или только диклофенак (1,6%), при лечении 182 пациентов с острой спортивной травмой. Комбинированный препарат оказался более эффективным, чем монопрепараты сравнения. В среднем выраженность боли (по 11-балльной числовой рейтинговой шкале) через 2 ч после применения ЛФН, содержащей комбинацию ибупрофена и левоментола, ЛФН, содержащей только ибупрофен, или ЛФН, содержащей только диклофенак, снизилась на 3,373, 2,705 и 2,705 пунктов соответственно по сравнению с исходной. Число больных со значительным улучшением также было выше при использовании комбинированного препарата (рис. 1).

Рис. 1. Доля (%) пациентов, у которых достигалось существенное улучшение через 2 ч после локального нанесения геля, содержащего комбинацию ибупрофена и левоментола, геля, содержащего только ибупрофен, или геля, содержащего только диклофенак

ЛФН на основе комбинации ибупрофена и левоментола хорошо известна в нашей стране и активно используется в клинической практике. Так, О.В. Воробьева и А.С. Лысенко (2018) [33] показали благоприятный эффект применения комбинированного геля ибупрофена и левоментола у 20 пациентов с острой болью в области плеча и шеи. На фоне использования этого средства в течение первых 7–10 дней боль была полностью купирована у 80% пациентов.

В работе Л.Н. Денисова и соавт. (2006) [34] было показано преимущество геля, содержащего ибупрофен и левоментол, в сравнении с ЛФН, содержащей только ибупрофен. Эти препараты использовались 3 р./день на протяжении 2 нед. у 98 больных с ревматоидным артритом и поражением коленного сустава. Анальгетический эффект оказался более выражен у пациентов, получавших комбинацию ибупрофена и левоментола, чем у больных, получавших только ибупрофен. Хорошую и очень хорошую оценку результатам лечения дали 69,6% пациентов, получавших исследуемый препарат, и 44,8% пациентов, применявших препарат сравнения. Было отмечено, что комбинированный препарат начинал действовать статистически значимо (p<0,05) раньше, чем монокомпонентный: в среднем через 11,7 мин против 33,96 мин.

Н.А. Шостак и соавт. (2006) [35] сравнили действие геля, содержащего ибупрофен и левоментол, и геля, содержащего только ибупрофен, у 58 больных с острой/подострой болью в шейном, грудном или поясничном отделе спины. Через 2 нед. снижение интенсивности болевых ощущений на фоне использования первого средства оказалось более выраженным, чем при применении контрольного препарата: в среднем (по 100 мм визуальной аналоговой шкале) с 56,5 до 17,3 мм и с 60,1 до 27,7 мм соответственно.

Заключение

Применение ЛФН является важным компонентом лечения острой и хронической скелетно-мышечной боли. Основным преимуществом этих фармакологических средств следует считать безопасность, что определяется низким уровнем проникновения активной субстанции в системный кровоток. Поэтому ЛФН рекомендуются пациентам с выраженной коморбидной патологией, когда использование пероральных, инъекционных или ректальных форм НПВП невозможно из-за высокого риска системных НР. Эффективность и хорошая переносимость ЛФН доказаны при ОА и травмах мягких тканей в ходе серии хорошо организованных контролируемых исследований. Гель, содержащий комбинацию ибупрофена и левоментола, обладает хорошим анальгетическим и противовоспалительным потенциалом и может широко использоваться при скелетно-мышечной боли различного происхождения.

1. Российские клинические рекомендации. Ревматология. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017. [Russian clinical recommendations. Rheumatology. Ed. E.L. Nasonovа. М.: GEOTAR-Media; 2017 (in Russ.)].
2. Day R.O., Graham G.G. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). BMJ. 2013;346:f3195. DOI: 10.1136/bmj.f3195.
3. Ali A., Arif A.W., Bhan C. et al. Managing Chronic Pain in the Elderly: An Overview of the Recent Therapeutic Advancements. Cureus. 2018;10(9):e3293. DOI: 10.7759/cureus.3293.
4. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Ивашкин В.Т. и др. Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Научно-практическая ревматология. 2018;56:1–29. Clinical recommendations. Scientific and practical rheumatology. 2018;56:1–29.
5. Bannuru R.R., Osani M.C., Vaysbrot E.E. et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee, hip, and polyarticular osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2019 Jul 3. pii: S1063–4584(19)31116–1. DOI: 10.1016/j.joca.2019.06.011. [Epub ahead of print]
6. Rannou F., Pelletier J.P., Martel-Pelletier J. Efficacy and safety of topical NSAIDs in the management of osteoarthritis: Evidence from real-life setting trials and surveys. Semin Arthritis Rheum. 2016;45(4 Suppl):S18–21. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2015.11.007.
7. Irvine J., Afrose A., Islam N. Formulation and delivery strategies of ibuprofen: challenges and opportunities. Drug Dev Ind Pharm. 2018;44(2):173–183. DOI: 10.1080/03639045.2017.1391838.
8. Barkin R.L. Topical Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: The Importance of Drug, Delivery, and Therapeutic Outcome. Am J Ther. 2015;22(5):388–407. DOI: 10.1097/MJT.0b013e3182459abd.
9. Singh M.R., Pradhan K., Singh D. Lipid matrix systems with emphasis on lipid microspheres: potent carriers for transcutaneous delivery of bioactives. Curr Drug Deliv. 2012;9(3):243–254.
10. Yu J., Zhang Y., Kahkoska A.R., Gu Z. Bioresponsive transcutaneous patches. Curr Opin Biotechnol. 2017;48:28–32. DOI: 10.1016/j.copbio.2017.03.001.
11. Hui X., Hewitt P.G., Poblete N. et al. In vivo bioavailability and metabolism of topical diclofenac lotion in human volunteers. Pharm Res. 1998;15:1589–1595.
12. Kienzler J.L., Gold M., Nollevaux F. Systemic bioavailability of topical diclofenac sodium gel 1% versus oral diclofenac sodium in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2010;50(1):50–61. DOI: 10.1177/0091270009336234.
13. Brunner M., Davies D., Martin W. et al. A new topical formulation enhances relative diclofenac bioavailability in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol. 2011;71(6):852–859. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2011.03914.x.
14. Erdogan F., Ergün H., Gökay N.S. et al. The diffusion of nimesulide gel into synovial fluid: a comparison between administration routes. Int J Clin Pharmacol Ther. 2006;44(6):270–275.
15. Manoukian M.A., Migdal C.W., Tembhekar A.R. et al. Topical Administration of Ibuprofen for Injured Athletes: Considerations, Formulations, and Comparison to Oral Delivery. Sports Med Open. 2017 Oct 5;3(1):36. DOI: 10.1186/s40798-017-0103-2.
16. Miyatake S., Ichiyama H., Kondo E., Yasuda K. Randomized clinical comparisons of diclofenac concentration in the soft tissues and blood plasma between topical and oral applications. Br J Clin Pharmacol. 2009;67(1):125–129. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2008.03333.x.
17. Dominkus M., Nicolakis M., Kotz R. et al. Comparison of tissue and plasma levels of ibuprofen after oral and topical administration. Arzneimittelforschung. 1996;46(12):1138–1143.
18. Brunner M., Dehghanyar P., Seigfried B. et al. Favourable dermal penetration of diclofenac after administration to the skin using a novel spray gel formulation. Br J Clin Pharmacol. 2005;60(5):573–577.
19. Hong E., Kraft M.C. Evaluating anterior knee pain. Med Clin North Am. 2014;98(4):697–717. DOI: 10.1016/j.mcna.2014.03.001.
20. Toktas H., Dundar U., Adar S. et al. Ultrasonographic assessment of pes anserinus tendon and pes anserinus tendinitis bursitis syndrome in patients with knee osteoarthritis. Mod Rheumatol. 2015;25(1):128–133. DOI: 10.3109/14397595.2014.931909.
21. Meng Z., Huang R. Topical Treatment of Degenerative Knee Osteoarthritis. Am J Med Sci. 2018;355(1):6–12. DOI: 10.1016/j.amjms.2017.06.006.
22. Zeng C., Wei J., Persson M. et al. Relative efficacy and safety of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials and observational studies. Br J Sports Med. 2018;52(10):642–650. DOI: 10.1136/bjsports-2017-098043.
23. Derry S., Wiffen P.J., Kalso E.A. et al. Topical analgesics for acute and chronic pain in adults — an overview of Cochrane Reviews. Cochrane Database Syst Rev. 2017 2;5:CD008609. DOI: 10.1002/14651858.CD008609.pub2.
24. Vuurberg G., Kerkhoffs G.M. Topical NSAIDs significantly reduces pain in adults with acute musculoskeletal injuries. Evid Based Med. 2016;21(5):187–188. DOI: 10.1136/ebmed-2016-110406.
25. Derry S., Moore R.A., Gaskell H. et al. Topical NSAIDs for acute musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(6):CD007402. DOI: 10.1002/14651858.CD007402.pub3.
26. Serinken M., Eken C., Tunay K., Golcuk Y. Ketoprofen gel improves low back pain in addition to IV dexketoprofen: a randomized placebo-controlled trial. Am J Emerg Med. 2016;34(8):1458–1461. DOI: 10.1016/j.ajem.2016.04.028.
27. Waikakul S., Danputipong P., Soparat K. Topical analgesics, indomethacin plaster and diclofenac emulgel for low back pain: a parallel study. J Med Assoc Thai. 1996;79(8):486–490.
28. Honvo G., Leclercq V., Geerinck A. et al. Safety of Topical Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs in Osteoarthritis: Outcomes of a Systematic Review and Meta-Analysis. Drugs Aging. 2019;36(Suppl 1):45–64. DOI: 10.1007/s40266-019-00661-0.
29. Patel A., Bell M., O’Connor C. et al. Delivery of ibuprofen to the skin. Int J Pharm. 2013;457(1):9–13. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2013.09.019.
30. Камчатнов П.Р., Евзельман М.А., Чугунов А.В. Препараты для локального трансдермального применения при лечении пациентов с дорсалгией. Медицинский совет. 2017;17:44–48. [Kamchatnov P.R., Evzelman M.A., Chugunov A.V. Preparations for local transdermal use in the treatment of patients with dorsalgia. Medical advice. 2017;17:44–48 (in Russ.)].
31. Kamatou G.P., Vermaak I., Viljoen A.M., Lawrence B.M. Menthol: a simple monoterpene with remarkable biological properties. Phytochemistry. 2013;96:15–25. DOI: 10.1016/j.phytochem.2013.08.005.
32. Wade A.G., Crawford G.M., Young D. et al. Comparison of diclofenac gel, ibuprofen gel, and ibuprofen gel with levomenthol for the topical treatment of pain associated with musculoskeletal injuries. J Int Med Res. 2019 Jul 29:300060519859146. DOI: 10.1177/0300060519859146. [Epub ahead of print]
33. Воробьева О.В., Лысенко А.С. Комбинированный гель, содержащий ибупрофен и левоментол, в терапии острой боли в шее/плечевом поясе, вызванной болезненным мышечным спазмом. Лечащий врач. 2018;10:39. [Vorobyova O.V., Lysenko A.S. Combination gel containing ibuprofen and levomenthol in the treatment of acute neck/shoulder pain caused by painful muscle spasm. Therapist. 2018;10:39 (in Russ.)].
34. Денисов Л.Н., Прозоровская З.А., Иванова О.Н., Сороцкая В.Н. Повышает ли комбинация нестероидных противовоспалительных препаратов и ментола эффективность локальной терапии? Научно-практическая ревматология. 2006;1:34–36. [Denisov L.N., Prozorovskaya Z.A., Ivanova O.N., Sorotskaya V.N. Does the combination of non-steroidal anti-inflammatory drugs and menthol increase the effectiveness of local therapy? Scientific and practical rheumatology. 2006;1:34–36 (in Russ.)].
35. Шостак Н.А., Шеметов Д.А., Клименко А.А. и др. Боль в спине — оптимизация локальной терапии с использованием геля двойного действия Дип Рилиф. Научно-практическая ревматология. 2006;3:47–50. [Shostak N.A., Shemetov D.A., Klimenko A.A. et al. Pain in the back — optimization of local therapy using the double-acting Deep Reelif gel. Scientific and practical rheumatology. 2006;3:47–50 (in Russ.)].