Среди базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), применяемых в лечении ревматоидного артрита (РА), Пл занимает особое место. Это связано с тем, что его положительный эффект у больных РА в сравнении с плацебо становится достоверным при длительном лечении (не менее 6 месяцев), при этом эффективность различных доз препарата примерно одинакова [3]. В 60–70 годы прошлого столетия до широкого внедрения в практику концепции раннего «агрессивного» лечения РА антималярийные препараты назначались в дебюте болезни подавляющему большинству больных. Следует отметить, что при высокоактивных вариантах начала РА аминохинолиновые препараты не позволяли достичь выраженного эффекта в течение нескольких месяцев ни в отношении клинических проявлений РА, ни в отношении рентгенологического прогрессирования болезни. Тем не менее анализ течения РА в большой группе больных (более 600 пациентов) показал, что назначение аминохинолиновых препаратов в самые ранние сроки болезни (до 6 месяцев), даже при их недостаточной эффективности и необходимости замены на другие БПВП на этапах лечения и наблюдения, все же ассоциировалось с более благоприятным исходом болезни через 15–20 лет болезни по сравнению с больными, которым БПВП были назначены через 1–3 года болезни [4].
На современном этапе лечение РА ориентировано на как можно более быстрое подавление активности болезни, что приводит к уменьшению прогрессирования деструкции в суставах и сохранению функциональной способности больных [5]. Наличие в настоящее время достаточного спектра БПВП, эффект которых развивается гораздо быстрее, в течение 1–3 месяцев (метотрексат, лефлуномид, алкилирующие цитостатики), делают их раннее назначение у больных активным РА более обоснованным. По современным рекомендациям [6] препаратами 1–й линии среди БПВП при РА признаны метотрексат и лефлуномид, а Пл стал назначаться гораздо реже. Представляется, что существует несколько ситуаций, когда использование Пл может быть полезным.
В дебюте развития суставного синдрома не у всех больных возможна точная нозологическая верификация диагноза. И РА, и диффузные болезни соединительной ткани (ДБСТ) могут дебютировать с одинаковых симптомов – с симметричного полиартрита с небольшой утренней скованностью, отсутствием достоверных лабораторных маркеров (ревматоидного фактора, антинуклеарного фактора и др.). В этой ситуации Пл может быть препаратом выбора, поскольку он успешно используется и в лечении ДБСТ. Известно, что Пл способен подавлять синтез цитокинов (ИЛ–1, ИЛ–6, ФНО– α), ингибировать разрушение хряща, индуцированного ИЛ–1, подавлять синтез интерферона– γ активированными Т–лимфоцитами, что в определенной степени будет модифицировать активность воспалительного процесса [7–11] в период уточнения диагноза болезни. При этом у Пл отсутствуют противопоказания к назначению его при других болезнях, протекающих с развитием суставного синдрома (в том числе и пара–, постинфекционных).
Особый интерес в настоящее время вызывает вопрос об использовании двух и более БПВП при лечении РА. Предполагалось, что комбинация БПВП будет способствовать повышению эффективности, более быстрому началу терапевтического действия и уменьшению токсичности по сравнению с монотерапией базисным препаратом [12]. Кроме того, назначение второго БПВП может помочь снизить развитие резистентности к ранее назначенному БПВП [12,13]. Известно, что для многих БПВП длительность непрерывного приема составляет для 50% больных 1–2 года [14]. Исключением является метотрексат (МТ) и Арава: более половины больных, начавших лечение МТ и большинство больных, начавших лечение Аравой, продолжают их принимать в течение 5 лет [14,15]. По данным литературы, следует, что для уменьшения частоты побочных эффектов в комбинации БПВП должны использоваться препараты с минимальной токсичностью и хорошей длительной переносимостью. С этой точки зрения Пл является препаратом, отвечающим требованиям комбинированного лечения РА. До сих пор нет однозначного мнения о последовательности назначения БПВП при комбинированном их применении. В настоящее время используются 2 стратегии комбинированного использования базисных средств: последовательный режим присоединения второго БПВП (стратегия «step–up») и одновременное назначение БПВП с переходом на монотерапию при достижении эффекта (стратегия «step–down») (рис. 1). В ряде контролируемых исследований было показано, что стратегия лечения РА «step–down» имеет преимущества перед использованием монотерапии БПВП на ранней стадии болезни [16]. Проблемой одновременного назначения препаратов является сложность оценки переносимости каждого из них [13] при развитии неблагоприятных реакций.
Комбинация МТ и Пл представляется удачной с нескольких точек зрения:
1. Оба препарата обладают хорошей переносимостью, в том числе и в длительные сроки.
2. Препараты имеют различный механизм действия и различные сроки развития эффекта.
3. Препараты имеют различный спектр проявлений непереносимости.
4. Совместное использование МТ и Пл достоверно снижает частоту гепатотоксических эффектов МТ за счет гепатопротективного действия Пл и его способности вызывать стабилизацию лизосомальных ферментов [17].
Нами было проведено сравнительное открытое исследование эффективности и переносимости МТ (10–12,5 мг/нед.) и его комбинации с Пл (400 мг/сут.) в сопоставимых группах больных достоверным РА. Было показано, что данная комбинация наиболее эффективна при низкой и умеренной степени активности РА (хороший эффект терапии был достигнут у 67% больных) и наименее эффективна при далекозашедших стадиях (IIIб–IV) деструктивного процесса в суставах (p<0,01) [18]. В целом эффективность монотерапии МТ и его комбинации с Пл в нашем исследовании была равнозначной в отношении параметров активности. В другом отечественном исследовании, сравнивавшем эффективность монотерапии МТ и его комбинации с Пл [19], было показано, что комбинированная терапия приводила к более быстрому развитию хорошего эффекта, чем монотерапия МТ, соответственно через 75,0±25,1 дней и через 105,0±21,1 день (p<0,05), а также к достоверно более частому развитию хорошего эффекта (p<0,01). На рисунке 2 представлена динамика показателей суставного синдрома, которая свидетельствует о сходном влиянии обеих схем лечения на болевой синдром, хотя общая оценка эффекта по интегральному показателю активности, включающему и СОЭ, выявила преимущества комбинации МТ и Пл.
Наиболее интересным моментом представляется оценка влияния комбинированной терапии на динамику эрозивного процесса в суставах. В таблице 1 представлены число появившихся эрозий и коэффициент прогрессирования эрозивного процесса за первые и вторые 6 месяцев лечения [19]. Видно, что комбинированная терапия оказывает большее сдерживающее влияние на прогрессирование деструкции в мелких суставах. Отмечено также, что при хорошем эффекте лечения прирост эрозий в обеих группах был равным (2,55±3,61 при лечении МТ и 2,77±4,62 при использовании комбинации с Пл), а при удовлетворительном эффекте лечения увеличение числа эрозий было достоверно выше при монотерапии МТ (10±5,33), чем при его комбинации с Пл (4,53±5,46) (р<0,01).
В реальной клинической практике чаще используется стратегия постепенного присоединения 2–го базисного препарата при недостаточной эффективности первого средства. Примерная схема наращивания терапии, начиная с ранней стадии РА, представлена на рисунке 3.
Используется назначение Пл и при достижении клинико–лабораторной ремиссии на фоне применения монотерапии другим БПВП. Обычно, достигнув клинико–лабораторной ремиссии при использовании любого БПВП, мы продолжаем лечение еще в течение не менее 6 месяцев, чтобы убедиться в отсутствии и рентгенологического прогрессирования. И в этот период времени к первому БПВП (МТ или лефлуномид и др.) мы присоединяем прием Пл в дозе 400 мг/сут. При отсутствии обострения или появления новых эрозий мы постепенно отменяем первый препарат в течение 1–3 месяцев и продолжаем лечение Пл в течение 6–12 месяцев (то есть снижаем агрессивность терапии базисными средствами, имеющими худший профиль переносимости по сравнению с Пл). При отсутствии появления признаков активности РА и прогрессирования деструкции базисная терапия Пл прекращается. В случаях даже минимального обострения базисная терапия прерываться не должна.
Следует отметить, что у больных с высоким риском кардиоваскулярных нарушений, с гиперхолестеринемией использование Пл как второго БПВП с учетом его гиполипидемического действия может привести к положительному эффекту и в отношении риска развития (или усугубления) атеросклероза.
Таким образом, на современном этапе препарат Пл показан на ранних этапах артрита (в период дифференциально–диагностических мероприятий), при комбинированной терапии БПВП для поддержания клинико–лабораторной ремиссии, а также у больных с гиперлипидемией.
Литература
1. VcChesney E.W. «Animal toxicity and pharmacokinetics of hydrocloroquine sulphate» Am. J. Med., 1083, V.75: 11–18
2. Fox R.I. «Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug» Sem. Arthr. Rheum., 1993, V.23 9suppl. 10: 82–91
3. Насонов Е.Л. «Противовоспалительная терапия ревматических болезней» М., 1996, стр.160–181.
4. Чичасова Н.В., Насонов Е.Л. «Стратегия базисной терапии ревматоидного артрита» Доктор Ру, 2004, №3: 6–10.
5. Emery P. «Therapeutic approaches for early rheumatoid arthritis. How early? How aggressive?» Brit. J. Rheum., 1995, V. 34 (suppl.2): 87–90.
6. Combe B., Landewe R., Lukas H.D. et al. «EULAR recommendation for the management of early arthritis: report of taask force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT)» Ann. Rheum. Dis., 2007, V.66: 34–45.
7. Picot S. «Chloroquine inhibits tumor necrosis factor production by human macrophages in vitro» J. Infect. Dis., 1991, V.164:830–831.
8. Baker D.G., Baumgarten D.F., Dwyer J.P. «Chloroquine inhibits of production of mononuclear cell factor by inhibits of lectin binding» Arthr. Rheum., 1984, V.27: 888–896.
9. Rainsford K.D. «Effects of anti–inflammatory drugs on catabolic–induced cartilage destruction in vitro.»
10. Sperber K., Quraishi H., Kalb T.H., et.al. «Selective regulation of cytokine secretion by hydroxychloroquine: inhibition of interleukine 1 alpha (IL–1 alpha) and interleukine 6 in human monocyte and T cell» J. Rheum., 1993, V.20: 803–808.
11. Landewe R.B.M., Dijkmans B.A.C., van der Woude F.J., et.al. «Long–term cyclosporine in patients with rheumatoid arthritis» Arthr. Rheum., 1994, V.37 (suppl): S–361.
12. Paulus H.E. «Protocol Development for combination therapy with disease–modifying antirheumatic drugs» Sem. Arthr. Rheum., 1993, V.23, Suppl. 1: 19–25.
13. Farr M., Bacon P.A. «How and when should combination therapy be used? The role of an anchor drug» Brit. J. Rheum., 1995, V.34, Suppl.2: 100–103.
14. Pincus T., Marcum S.B., Callahan L.F. «Long–term drug therapy for rheumatoid arthritis in seven rheumatology private practices» J. Rheum., 1992, V.19:1885–1894.
15. Kalden J.R., Schattenkirchen M. et al. ‘Efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: a five–year follow–up’ Arthr/Rheum.,2003,48:1513–1520.
16. Goecor– Ruiterman Y.P., de Vries–Bouwstra J.K., Allaart C.F. et.al. Clinical and radiographic outcomes of four differenet treatment strategies in pations with early rheumatoid arthritis (the BeST study): a randomised, controlled trial Arthr. Rheum., 2005, .52: 3381–90.
17. Fries J.F., Singh G., Lenert L., Furst D.E. «Aspirin, hydroxychloroquine, and hepatic enzyme abnormalities with methotrexate in rheumatoid arthritis» Arthr. Rheum., 1990, V.33: 1611–1619.
18. Имаметдинова Г.Р. «Оценка эффективности и переносимости метотрексата и его комбинаций с плаквенилом и циклоспорином А (сандиммун) у больных ревматоидным артритом». Автореф. дисс. к.м.н.., 1998, 24 стр.
19. Сергиец Н.А., Еров Н.К. «Комбинированная базисная терапия ревматоидного артрита метотрексатом и плаквенилом» Научно–практич. ревматология, 2009, №1: 30–35.
