Место и роль парентеральной формы хондроитина сульфата в терапии остеоартрита: мультидисциплинарный Консенсус

COVID-19
Импакт фактор - 0,651*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Антиплагиат
Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 29.06.2021 стр. 68-74
Рубрика: Ревматология

Представлен первый Консенсус, посвященный месту и роли парентеральной формы хондроитина сульфата (ХС) в терапии остеоартрита (ОА). Отмечено увеличение медико-социального бремени ОА во всех странах мира. Проведен анализ доказательной базы эффективности и безопасности применения ХС, в т. ч. у пациентов с коморбидными патологиями, вторичным ОА крупных суставов. В клинических разделах консенсуса обсуждается место парентеральной формы ХС в современных клинических рекомендациях по ведению пациентов с ОА, возможности применения ХС на этапах оказания травматологической и реабилитационной медицинской помощи пациентам с ОА, роль ХС в терапии ОА. Показано, что парентеральная форма ХС для внутримышечного и внутрисуставного введения (Хондрогард®) имеет ряд фармацевтических и клинических преимуществ, в связи с чем может быть рекомендована для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине при ОА, в т. ч. у коморбидных пациентов. Рекомендовано включение ХС для внутрисуставного и внутримышечного введения в схему терапии вторичных ОА крупных суставов конечностей (посттравматический и диспластический ОА) на этапах оказания травматологической и реабилитационной медицинской помощи.

Ключевые слова: остеоартрит, коморбидность, хондроитина сульфат, Хондрогард, астения, стандартизация, фармацевтическая субстанция, фармацевтический анализ.




Для цитирования: Лила  А.М., Ткачева О.Н., Наумов  А.В. и др. Место и роль парентеральной формы хондроитина сульфата в терапии остеоартрита: мультидисциплинарный Консенсус. РМЖ. 2021;6:68-74.

Place and role of the parenteral form of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis: multidisciplinary Consensus

A.M. Lila1,2, O.N. Tkacheva3, A.V. Naumov3, L.I. Alekseeva1, A.Yu. Kochish4, Yu.V. Kotovskaya3, A.P. Rachin5, I.V. Sarvilina6

1Research Institute of Rheumatology named after V.A. Nasonova, Moscow 

2Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow

3Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

4Russian Scientific Research Institute of Traumatology and Orthopedics named after R.R. Vreden, Saint-Petersburg

5National Medical Research Center of Rehabilitation and Balneology, Moscow

6Medical Center «Novomedicina» LLC, Rostov-on-Don

The article presents the first Consensus on the place and role of the parenteral form of chondroitin sulfate (CS) in the treatment of osteoarthritis (OA). An increase in the medical and social burden of OA was noted worldwide. The evidence base analysis on the efficacy and safety of its use was carried out in patients with comorbid pathologies and secondary OA of large joints. The clinical sections of the consensus discuss the place of the CS parenteral form in modern clinical recommendations for the patient management with OA, as well as the possibilities of using CS at the stages of providing traumatological and rehabilitative medical care to patients with OA, and the role of CS in the treatment of OA. It has been shown that the CS parenteral form for intramuscular and intra-articular administration (Chondroguard®) has a number of pharmaceutical and clinical benefits, and, therefore, can be recommended for initial use in exacerbations of chronic joint and back pain in OA, including in comorbid patients. It is recommended to include CS for intra-articular and intramuscular administration in the treatment regimen for secondary OA of large joints (post-traumatic and dysplastic OA) at the stages of providing traumatological and rehabilitative medical care.

Keywords: osteoarthritis, comorbidity, chondroitin sulfate, Chondroguard, asthenia, standardization, pharmaceutical substance, pharmaceutical analysis.

For citation: Lila A.M., Tkacheva O.N., Naumov A.V. et al. Place and role of the parenteral form of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis: multidisciplinary Consensus. RMJ. 2021;6:68–74 (in Russ.).

Введение

Экспертная группа представляет первый Консенсус, посвященный месту и роли парентеральной формы хондроитина сульфата (ХС) в терапии остеоартрита (ОА).

Цель первого мультидисциплинарного Консенсуса: всесторонне проанализировать медико-социальные, клинические и фармакотерапевтические аспекты применения парентеральной формы ХС в терапии ОА.

В Консенсусе отмечено увеличение медико-социального бремени ОА во всех странах мира. Клинические разделы Консенсуса посвящены месту парентеральной формы ХС в современных клинических рекомендациях по ведению пациентов с ОА, возможностям применения ХС при ОА различными специалистами, роли ХС в терапии ОА, анализу доказательной базы его эффективности и безопасности, в т. ч. у пациентов с коморбидными состояниями и при вторичных ОА крупных суставов.

В отдельных разделах суммированы материалы, иллюстрирующие преимущества парентерального пути введения ХС, его значимый анальгетический потенциал у пациентов с ОА при наличии абсолютных и относительных противопоказаний к применению нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также результаты фармацевтического анализа 6 парентеральных препаратов ХС, продемонстрировавшие важность стандартизации и фармацевтической экспертизы экстрактов ХС, входящих в состав лекарственных препаратов.

Показано, что парентеральная форма ХС для внутримышечного и внутрисуставного введения (Хондрогард®, ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия) имеет целый ряд фармацевтических (наименьшее содержание токсических микроэлементов и следовых количеств белка, необходимая молекулярно-весовая характеристика и количество сульфогрупп в экстракте, высокие значения соотношения Na:Cl) и клинических преимуществ, в связи с чем может быть рекомендована для стартового применения при хронической боли в суставах и спине при ОА, в т. ч. у пациентов с сердечно-сосудистой патологией и заболеваниями почек. Отмечено, что эффективность препарата Хондрогард® отдельно подтверждена в собственном метаанализе клинических исследований.

Выявлено, что у пациентов старше 60 лет с болью в суставах и наличием противопоказаний к применению НПВП или старческой астенией для купирования боли и профилактики обострения болевого синдрома целесообразно применение ХС в парентеральной форме.

Рекомендовано включение ХС для внутрисуставного и внутримышечного введения в схему терапии вторичных ОА крупных суставов конечностей (посттравматического, диспластического и др.), в т. ч. на этапах реабилитации.

Среди методологических особенностей создания Консенсуса нам хотелось бы выделить его мультидисциплинарность: в состав экспертной группы, работавшей над созданием Консенсуса, были включены ревматологи, геронтологи, нев­рологи, клинические фармакологи, травматологи-ортопеды и реабилитологи.

Формат Консенсуса подразумевает компактное изложение. Приводимая библиография включает только ключевые работы последних лет соответствующего методологического качества. В соответствии с критериями доказательной медицины (evidence-based medicine) к анализу и обсуждению подвергались прежде всего рандомизированные клинические исследования (РКИ), обзоры и метаанализы.

По структуре Консенсуса сформировано краткое резюме, ключевые положения Консенсуса суммированы в заключении. Особенность Консенсуса — детальный анализ перспектив применения парентеральной формы ХС по новым показаниям.

Для придания Консенсусу большей компактности эксперты достаточно часто использовали принятые в отечественной и зарубежной научной литературе аббревиатуры. При первом использовании сокращения дается полная расшифровка терминов.

Остеоартрит: медико-социальное бремя

ОА является самой частой патологией в структуре заболеваний костно-мышечной системы, одной из частых причин обращения за медицинской помощью, а среди пациентов старших возрастных групп — ведущей причиной госпитализации. В настоящее время распространенность ОА оценивается от 7,5% в молодом возрасте до 40% в возрасте старше 65 лет [1].

В соответствии с данными большинства эпидемиологических исследований последнего десятилетия, ОА наряду с сердечно-сосудистыми и метаболическими заболеваниями наиболее часто встречается в структуре соматической коморбидности. По данным S. Swain et al. (2020), у лиц с ОА вероятность наличия какой-либо сопутствующей патологии в 1,2 раза выше, чем у лиц из контрольной группы без ОА, и в 2,5 раза выше вероятность наличия ≥3 сопутствующих заболеваний [2]. К сопутствующим заболеваниям с наибольшим увеличением риска относятся инсульт, язвенная болезнь, гипертоническая болезнь и депрессия [2].

Помимо известного влияния ОА на качество жизни в связи с нарушениями функции суставов и болевым синдромом в последние годы обсуждается вопрос существенного повышения риска развития старческой астении у данной категории пациентов, что приводит к формированию зависимости и потребности в посторонней помощи [3], а также к увеличению риска смерти у пациентов с клиническими симптомами ОА (отношение рисков [hazard ratio, HR] 1,37, 95% доверительный интервал [ДИ] 1,22–1,54) [4].

Клинико-эпидемиологические работы последних лет четко обозначили медико-социальное значение проблемы ОА:

хроническая боль в суставах посредством симпатоадреналовых реакций и поддержания активности системного воспаления низкой интенсивности приводит к увеличению тяжести коморбидных заболеваний пациента (ССЗ, сахарного диабета [СД], хронической обструктивной болезни легких, старческой астении);

снижение функциональных возможностей суставов со временем служит причиной иммобилизации больных, что требует ежедневной помощи родственников и/или социальных служб в выполнении жизненно важных функций;

уменьшение ежедневной физической активности вследствие боли в спине и суставах и функциональных нарушений увеличивает декомпенсацию ССЗ (развитие застойных явлений) и не позволяет проводить реабилитационные мероприятия в полном объеме;

снижение постоянной физической активности у пожилых пациентов с ОА приводит также к ускорению развития у них остеопороза, что связано с уменьшением физиологических нагрузок на кости скелета;

отсутствие эффективного интегрального комплекса профилактических мероприятий при ОА у лиц пожилого возраста на поликлиническом, стационарном и санаторном этапах;

отсутствие требований к стандартизации проведения фармакологического анализа, анализа биоэквивалентности и терапевтической эквивалентности препаратов из группы хондропротекторов (ХП), включенных в международные и российские клинические рекомендации по ведению ОА, приводит к различиям в эффективности и безопасности различных ХП и к увеличению прямых и непрямых затрат на ведение пациентов с повышением нагрузки на бюджет здравоохранения;

в популяции ОА является главной и самой частой причиной низкого качества жизни, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста, а также причиной потери трудоспособности.

Таким образом, медико-социальное бремя ОА диктует необходимость разработки и внедрения в клиническую практику наиболее эффективных и безопасных методов терапии и профилактики.

Терапия остеоартрита в современных клинических рекомендациях

Современное научно-обоснованное лечение ОА основано на применении немедикаментозных и фармакологических методов, при необходимости рекомендуется хирургическое вмешательство. С точки зрения клинических рекомендаций профильных ассоциаций (OARSI, EULAR, ESCEO, ACR, РАГГ, АРР) базисная терапия ОА включает модификацию факторов риска (снижение веса, повышение физической активности, коррекция кардиометаболических факторов риска и др.), структурированные комплексы лечебных упражнений, использование ортопедических приспособлений (ортезы, средства для ходьбы и пр.) и методы психотерапевтических воздействий, направленные на формирование позитивных копинг-стратегий.

Совет экспертов констатирует, что, несмотря на множество разработанных за последние десятилетия подходов к терапии ОА и болевого синдрома, рутинная клиническая практика в большинстве случаев ограничивается выбором НПВП и пероральных форм симптоматических медленно- действующих препаратов (Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis [SYSADOA], которые в отечественной научной литературе получили название «симптоматических препаратов замедленного действия» [СПЗД]). Крайне ограниченно используются реабилитационные возможности и немедикаментозные методы лечения ОА, включая когнитивный тренинг, а отсутствие достаточной просветительской работы с пациентами влияет на их приверженность методам физической реабилитации.

Несмотря на наличие множества методов лечения, исходы для пациентов с ОА обычно не являются оптимальными, и пациенты остаются уязвимыми к клиническим последствиям заболевания, связанным с болью и физическим состоянием. Одной из причин неудач клинических испытаний лекарственных средств, предназначенных для модификации структурных изменений при ОА, является то, что сегодня не разработаны принципы стандартизации фармакологического анализа, анализа биоэквивалентности и терапевтической эквивалентности лекарственных средств для лечения ОА, в т. ч. СПЗД, стандартной и персонифицированной терапии с учетом имеющихся данных о фенотипах и молекулярных эндотипах ОА.

Эксперты утверждают, что только комплексная терапия, ориентированная на пациента с учетом индивидуальных особенностей течения ОА, позволит добиться высокой эффективности и безопасности лечения.

Среди обезболивающих интервенций с учетом действующих ограничений рекомендуется использование ацетаминофена, НПВП (местные и системные формы), внутрисуставное введение глюкокортикостероидов (по строгим показаниям и с ограничением кратности введения в один сустав до 2 инъекций на протяжении 6 мес.), применение гиалуроновой кислоты для внутрисуставных инъекций, фармацевтических субстанций ХС и глюкозамина сульфата (ГС) в парентеральных и пероральных лекарственных формах. При наличии клинической необходимости (паттерны нейропатической или дисфункциональной боли) показано назначение специфической терапии (габапентиноиды, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина).

Представленные методы и средства терапии ОА имеют надежный уровень доказательности и силу убедительности рекомендаций, что позволяет использовать их у пациентов с первичным и вторичным ОА.

Известно, что в мировой клинической практике ведения пациентов с ОА рутинно используются пероральные формы фармацевтических субстанций ХС и ГС. Данные средства относятся к группе SYSADOA, или СПЗД, поскольку их клинический эффект развивается через 8–12 нед. от начала применения.

В отечественной практике ведения пациентов с ОА часто используется парентеральная форма ХС. Фармакокинетические характеристики парентеральной формы ХС (большой объем распределения, длительный период полувыведения, большая площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время», длительная экскреция с мочой) свидетельствуют о высокой степени биодоступности препарата, что ускоряет время наступления обезболивающего эффекта : наблюдается в среднем через 3–4 нед. применения (25–30 инъекций) [5]. Более того, показано, что введение внутрисуставных инъекций отечественного препарата ХС Хондрогард® с первого дня терапии с последующим переходом на внутримышечный путь введения оказывает достоверно более выраженное анальгетическое действие в сравнении с анальгетическим эффектом, развивающимся после курсового введения внутримышечных инъекций препарата [6].

Роль хондроитина сульфата в терапии остеоартрита: механизм действия, фармакологические эффекты, клиническая эффективность и безопасность у коморбидных пациентов

За последние 20 лет экспериментальные исследования продемонстрировали фармакодинамические эффекты ХС: снижение активности ядерного фактора κВ (NF-κB), в т. ч. путем активации CD44 (интегральный клеточный гликопротеин, играющий важную роль в межклеточных взаимодействиях, клеточной адгезии и миграции); подавление синтеза провоспалительных цитокинов, матриксных металлопротеаз, альгогенов, индуцирование активности ингибитора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и тромбоспондина-1; подавление синтеза провоспалительных цитокинов в хондроцитах, синовиоцитах, остеоцитах и миоцитах, что уменьшает интенсивность воспаления в тканях сустава; снижение интенсивности ангиогенеза; замедление субхондральной резорбции и уменьшение апоптоза хондроцитов [7, 8]. На фоне приема ХС клинически отмечается уменьшение боли в суставах, улучшение их функции, снижение скорости прогрессирования ОА, уменьшение потребности в НПВП, купирование болевого синдрома, что позволяет отсрочить выполнение операций эндопротезирования крупных суставов конечностей.

Ингибирование ХС воспалительного сигнального пути ядерного фактора NF-κB уменьшает дистрофические изменения не только в хрящевой ткани [7], но и в мышцах [9]. Замедление апоптоза хондроцитов хрящевой ткани способствует сохранению объема хряща [8], а ингибирование NF-kB в мышечной ткани повышает дифференцировку миоцитов, способствуя увеличению массы и силы мышц [10]. Влияние сульфатированных полисахаридных молекул на миогенную дифференцировку изучается с конца прошлого века. Однако лишь исследования последних лет позволили установить, что молекулы ХС и ГС ускоряют и улучшают качество регенеративных процессов в тканях мышц и связок [11]. Результаты вышеперечисленных исследований позволяют предполагать дополнительные позитивные эффекты при назначении ХС пациентам с ОА и саркопенией и диктуют необходимость проведения клинических исследований эффективности и безопасности применения ХС у данного контингента больных.

В исследовании P. Melgar-Lesmes et al. (2016) продемонстрировали, что культуры коронарных эндотелиальных клеток и моноцитов в присутствии ХС секретируют меньше провоспалительных цитокинов (р<0,01), что значимо сокращает атерогенез [12]. Данный результат является существенным положительным эффектом для коморбидных больных с ССЗ и ОА.

Помимо этого, продемонстрировано противоопухолевое действие ХС, которое распространяется на различные типы опухолевых клеток (глиома, рак толстой кишки, легких, молочной железы, яичников, предстательной железы, почек, мочевого пузыря и др.). ХС взаимодействует с рецептором CD44, способствуя снижению хронического воспаления, торможению пролиферации и стимулированию апоптоза опухолевых клеток. Молекулы ХС подавляют экспрессию VEGF и активность ММП, ингибируют активность каскада Wnt/β-катенин. Кроме того, влияя на инкапсуляцию опухолевых образований, молекулы ХС тормозят процесс метастазирования. Имеющиеся данные крупномасштабных клинических исследований указывают на перспективность применения ХС/ГС для долговременной профилактики опухолевых заболеваний [13].

ESCEO рекомендует длительное использование фармацевтических субстанций ХС при ОА коленного сустава [14]. Ранее исследователи провели целый ряд различных плацебо-контролируемых РКИ, наблюдательных программ, метаанализов и подтвердили эффективность ХС в терапии ОА [15–17].

За последние годы лекарственные препараты на основе фармакопейной субстанции ХС получили целый ряд надежных доказательств эффективности в крупных РКИ. Так, в метаанализе 3-х плацебо-контролируемых РКИ пероральной формы ХС (n=1179) продолжительностью 2 года было установлено существенное влияние ХС на снижение скорости сужения минимальной ширины суставной щели в среднем на 0,13 мм (95% ДИ 0,06–0,19; p=0,0002) [16]. В 2015 г. систематический Кохрановский обзор [18] исследований с высоким уровнем доказательности продемонстрировал, что ХС статистически значимо превосходил плацебо по влиянию на боль в суставах при ОА. Авторы исследования The ChONdroitin versus CElecoxib versus Placebo Trial (CONCEPT) показали равную эффективность ХС в суточной дозе 800 мг и целекоксиба в дозе 200 мг/сут через 6 мес. приема препаратов при ОА коленных суставов по уменьшению боли и улучшению функции суставов [19].

По результатам недавно опубликованного метаанализа размер клинического эффекта ХС в отношении боли при ОА коленного сустава составлял -0,63 (95% ДИ -0,91, -0,35) при значительном уровне гетерогенности результата (I2=94%) [20]. Авторы обосновывают гетерогенность результатов включенных РКИ неоднородностью происхождения субстанций ХС, входящих в состав исследуемых препаратов. Так, исследования с эффективности препаратов, содержащих фармакопейную субстанцию, демонстрируют более выраженную клиническую эффективность в отношении параметров боли при ОА. Аналогичный вывод сделали и другие авторы РКИ, проводившие подобные исследования [21]. В другом метаанализе тоже было продемонстрировано более значимое влияние препарата на основе фармакопейной субстанции ХС (ХC: -4,3; контроль: -1,4; р=0,0349) по сравнению с другими ХС-содержащими препаратами на функцию суставов пациентов с ОА, оцененную по функциональному индексу Лекена [22]. Полученные данные исследователи объясняют тем, что фармацевтическая субстанция ХС обладает высокой степенью очистки и проходит необходимые этапы стандартизации и фармацевтического анализа в отличие субстанций различного происхождения, содержащих ХС [23, 24].

Симптоматический эффект ХС оценивается обычно через 6 мес. приема препарата, также есть данные о сохранении более длительного эффекта. Так, Kahan et al. (2009) показали, что различия в уменьшении боли по визуальной аналоговой шкале у лиц с ОА коленных суставов, получавших ХС и плацебо, были статистически значимыми между исходным уровнем и уровнем, измеренными на 39-й неделе исследования (p<0,001) [25]. Кроме этого, хорошо известно, что СПЗД обладают эффектом последействия, который может сохраняться в течение 2–3 мес., иногда и 4 мес. после прекращения приема препарата, поэтому в клинической практике для получения долгосрочного обезболивающего эффекта ХС и повышения комплаентности можно назначать курсовое применение препарата 1–2 раза в год. Но для получения структурно-модифицирующего эффекта длительность приема должна составлять не менее 2 лет, как показано в различных исследованиях, что обеспечивает замедление сужения суставной щели сустава, т. е. влияет на прогрессирование ОА коленного сустава [16].

Авторы нового системного метаанализа вновь продемонстрировали эффективность ХС в терапии боли при ОА. Как в отношении боли, так и в отношении функций суставов терапия ХС на протяжении 6 мес. оказалась наиболее эффективной интервенцией наряду с внутрисуставным введением стероидов, гиалуроновой кислоты и восполнением недостаточности или дефицита
витамина D [26].

Современная доказательная база эффективности парентеральной формы хондроитина сульфата в терапии ОА

В настоящее время представлена большая доказательная база эффективности препарата Хондрогард®. Инъекционная форма ХС имеет целый ряд преимуществ для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине при ОА. Это обусловлено более высокой скоростью достижения его максимальной концентрации в крови, прямо пропорционально концентрации ХС в синовиальной жидкости.

Проведенный фармакологический анализ препарата Хондрогард® и фармацевтический анализ его субстанции (CS-Bioactive© «Биоиберика С.А.У.», Испания) позволили сформулировать детальные молекулярные механизмы действия препарата при ОА с указанием соответствующих точек приложения воздействия активной субстанции [27]. Авторы отметили, что высокое качество стандартизации ХС очень важно при использовании лекарственных препаратов, содержащих ХС, у пациентов с различными коморбидными патологиями, например при атеросклерозе, патологии почек [28, 29].

В исследовании клинической эффективности препарата Хондрогард® Г.И. Гулиева (2015) показала, что применение повторных курсов терапии препаратом Хондрогард® в течение 1 года обладает высокой эффективностью в отношении клинических симптомов и рентгенологических признаков ОА [30]. Достоверные клинические различия в долях больных с рентгенологическим прогрессированием ОА в основной группе пациентов, получавших курсы терапии препаратом Хондрогард® по 20 инъекций каждые 6 мес., и в контрольной группе в разные сроки наблюдения (через 6, 12, 18 мес.) свидетельствуют о влиянии данного препарата на прогрессирование ОА, выявлена прямая зависимость эффективности Хондрогарда® от длительности его применения и стадии ОА. Оптимальным является назначение данного препарата на ранних рентгенологических стадиях развития ОА.

Терапия ХС показана не только на ранних, но и на более поздних стадиях развития ОА. Особенно это надо учитывать при эндопротезировании, когда после замены имплантатом пораженного тазобедренного или коленного сустава на одной ноге в первые 3–6 мес. на крупные суставы контралатеральной нижней конечности ложится повышенная функциональная нагрузка.

В исследовании Л.И. Алексеевой и соавт. (2013) продемонстрирован достоверный симптоматический эффект при применении препарата Хондрогард® у пациентов с ОА: уменьшение боли, скованности и улучшение функциональных показателей суставов [31]. Авторы рекомендуют инъекционный курс ХС, содержащегося в препарате Хондрогард®, лицам, страдающим ОА, в качестве первого средства с более быстрым наступлением эффекта, с последующим продолжением терапии пероральной формой ХС.

По результатам проведенного открытого клинического исследования доказана эффективность терапии первичного ОА крупных суставов препаратом Хондрогард® в качестве препарата, модифицирующего симптомы ОА [32]. Хондрогард® оказывает выраженное анальгезирующее действие, позволяет расширять функциональные возможности и улучшать качество жизни пациентов с ОА. Препарат обладает хорошей переносимостью в терапевтических дозах, нежелательные лекарственные реакции незначительны и не потребовали отмены. Данный препарат отличается наибольшим содержанием действующей субстанции (субстанция содержит 99,9% ХС на основе хрящей быка), которая имеет высокую степень очистки (наименьшие уровни содержания белка и токсических элементов), стандартизирована по распределению молекулярных масс ХС (15–17 кДа), сульфатированию ХС (60% хондроитин-4-сульфата и 30% хондроитин-6-сульфата) и показателю рН инъекционных растворов (высокое значение отношения Na:Cl) [33].

В клинических рекомендациях отмечен высокий уровень достоверности и убедительности рекомендаций применения ХС у пациентов с ОА (уровень убедительности рекомендации — А и уровень достоверности доказательств — 1). Важно также отметить, что в настоящее время препарат Хондрогард® — это единственное лекарственное средство из группы инъекционных SYSADOА в РФ, эффективность которого подтверждена собственным метаанализом. В данном метаанализе было показано, что внутримышечное применение препарата ХС с высокой степенью фармацевтической стандартизации (99,9% ХС) в составе комплексной терапии ОА способствует повышению эффективности терапии. При этом не происходит снижения безопасности терапии и не повышается риск появления побочных эффектов [22].

Следует отметить, что в современной отечественной научной литературе представлен целый ряд комплексных методик обезболивания неспецифической скелетно-мышечной патологии с использованием препарата Хондрогард®.

Исследователи показали, что внутрисуставное введение препарата Хондрогард® с последующим внутримышечным обладает достоверно большим анальгетическим эффектом в сравнении только с курсом внутримышечных инъекций данного препарата [6]. Авторы исследования отметили, что изучаемый препарат при любом способе введения (внутримышечный или комбинированный) быстро и эффективно уменьшает болевой синдром и скованность в суставах, улучшает функциональное состояние суставов и при этом остается безопасным лекарственным средством.

Другими авторами было показано, что комплексное использование низкоинтенсивного лазерного излучения и курса терапии препаратом Хондрогард® у пациентов с ОА и кардиоваскулярной патологией уменьшает болевой синдром в суставах, улучшает параметры АД, ЧСС в более короткие сроки, а также позволяет снизить курсовые дозы НПВП и минимизировать их побочные эффекты [34].

А.В. Наумов и соавт. (2018) показали бóльшую эффективность интермиттирующей схемы терапии ХС (Хондрогард® 2,0 № 20 через день) и ГС (Сустагард Артро 3,0 № 20 через день) в сравнении с традиционным лечением НПВП (в режиме «по потребности») при рецидиве хронической боли в суставах и спине у коморбидных больных [35]. Более выраженное снижение степени функциональной недостаточности суставов и улучшение качества жизни пациентов позволяют рекомендовать широкое внедрение в клиническую практику данного метода для терапии рецидивов хронической боли.

Использование парентеральных форм ХС при наличии абсолютных и относительных противопоказаний к применению НПВП

Ряд экспертов предполагает, что у пациентов с наличием абсолютных и относительных противопоказаний к применению НПВП актуальным является использование парентеральных форм препаратов из группы симптоматических медленнодействующих средств для обезболивания при ОА. Аргументы приведены в 2 недавно опубликованных метаанализах эффективности обезболивания при использовании ХС [20, 26] и подтверждены данными метаанализа клинических исследований эффективности лечения ОА парентеральной формой ХС [22].

Первичный и вторичный остеоартрит крупных суставов: актуальные режимы применения хондроитина сульфата

В зависимости от этиологических факторов выделяют первичный, или идиопатический, и вторичный ОА крупных суставов конечностей, например тазобедренного [36]. При этом, согласно Норвежскому регистру эндопротезирования крупных суставов конечностей, пациенты с первичным ОА тазобедренного сустава составляют абсолютное большинство (72,7%) среди лиц, подвергшихся артропластике тазобедренного сустава [37].

Необходимо отметить, что вторичный ОА, как правило, является механоиндуцированным и обычно обусловлен дисконгруэнтностью суставных поверхностей в результате врожденной дисплазии суставов (диспластический ОА) или последствий травм (посттравматический ОА, ПТОА) [38].

Лечение вторичных форм ОА имеет ряд особенностей и требует участия в лечебном процессе травматологовортопедов, так как устранить механические причины прогрессирования заболевания в таких случаях, как правило, можно лишь посредством хирургических операций.

Известно, что при ПТОА борьба с болевым синдромом и сохранение суставного хряща (предотвращение его деградации) являются важнейшими задачами лечения. При этом, в первую очередь, следует устранять посредством хирургических вмешательств механические причины прогрессирования ПТОА: проводить удаление инородных тел и спаек из полости сустава (дебридмент), шлифовку (шейвирование) поверхности суставного хряща, промывание сустава с удалением вредных продуктов воспаления (лаваж), восстановление конгруэнтности суставных поверхностей посредством остеотомий или моделирующих резекций.

Далее следует восстанавливать и защищать суставной хрящ посредством длительного курсового применения ХП, среди которых наибольшей доказательной базой эффективности обладает ХС. При этом важно использовать официально зарегистрированные фармакологические препараты, а не биологические добавки без доказательной базы клинической эффективности. Известно также, что даже зарегистрированные в РФ лекарственные средства могут различаться по содержанию ХС в десятки раз, о чем свидетельствует недавно проведенное специальное исследование. Авторы сравнительного исследования 6 препаратов ХС, присутствующих на фармацевтическом рынке РФ, убедительно показали, что наибольшим содержанием ХС, а также наименьшими включениями токсичных микроэлементов и нежелательных белков в сравнивавшихся лекарственных средствах отличается экстракт, полученный из трахеи быка, — отечественный препарат ХС Хондрогард® [33].

При вторичных формах ОА, в частности при ПТОА, целесообразно также отдавать предпочтение парентеральным формам ХС, которые можно вводить внутрисуставно и/или внутримышечно ввиду их большей эффективности. Кроме того, парентеральные формы ХС, безусловно, предполагают большую степень приверженности пациентов лечению по сравнению с пероральными его формами, особенно при их использовании пациентами пожилого возраста.

При ПТОА внутрисуставное введение ХП имеет важное значение, так как позволяет достигать наиболее высокой полезной его концентрации именно в полости пораженного сустава. Последующий переход на внутримышечные инъекции обеспечивает защиту суставного хряща не только в пораженном суставе, но и на контралатеральной нижней конечности, что особенно важно в первые 3–6 мес. после оперативного лечения и перераспределения функциональной нагрузки с прооперированной ноги на суставы контралатеральной нижней конечности.

С учетом сказанного отечественный парентеральный препарат ХС Хондрогард® имеет важные преимущества при лечении вторичных ОА крупных суставов конечностей (ПТОА, диспластического ОА) перед другими ХП и их формами, представленными на фармацевтическом рынке РФ.

Хондроитина сульфат в клинических рекомендациях в РФ

Клинические рекомендации «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста», одобренные научно-практическим советом Минздрава России, указывают на возможность использования ХС для лечения боли в суставах у пациентов старше 60 лет с уровнем убедительности рекомендации — А и уровнем достоверности доказательств — 1.

Целесообразность применения ХП при лечении пациентов с ОА отмечена также в проектах отечественных клинических рекомендаций «Коксартроз» и «Гонартроз», которые в настоящее время находятся на этапе экспертизы в Мин-
здраве России. При этом необходимо применять в клинической практике, прежде всего, ХС, обладающий наиболее солидной доказательной базой эффективности при ОА. Подходы к лечению ОА у различных групп пациентов представлены в таблице 1.

Таблица 1. Подходы к лечению пациентов с остеоартритом и выбор лекарственных форм хондроитина сульфата

Способ применения: препарат Хондрогард® назначают внутримышечно по 100 мг через день. При хорошей переносимости дозу увеличивают до 200 мг начиная с 4-й инъекции. Курс лечения — 25–30 инъекций. При необходимости через 6 мес. возможно проведение повторного курса лечения. При ОА крупных суставов возможно сочетание внутрисуставного и внутримышечного способов введения. Проводят до 5 внутрисуставных инъекций 200 мг с перерывом 3 дня между введениями и 16 внутримышечных инъекций с перерывом 1 день между введениями (через день). В зависимости от размера сустава в суставную полость можно ввести до 2 мл препарата Хондрогард® [39].

Выводы

Совет экспертов постановил:

Парентеральная форма ХС для внутримышечного введения (препарат Хондрогард®) имеет целый ряд фармацевтических (наименьшее содержание токсических микроэлементов и следовые количества белка, необходимая молекулярно-весовая характеристика и количество сульфогрупп в экстракте, высокие значения соотношения Na:Cl) и клинических преимуществ для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине при ОА, в т. ч. у пациентов с сопутствующей патологией (ССЗ, заболевания почек и пр.).

Хондрогард® целесообразно использовать для лечения пациентов с ОА на всех стадиях развития этой патологии, но особенно важно применять его на ранних стадиях развития ОА и в первые 6 мес. после операций эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава с целью защиты суставного хряща в условиях повышенной функциональной нагрузки на суставы контралатеральной нижней конечности.

Клиническая эффективность и безопасность применения препарата Хондрогард® , предназначенного для парентерального введения (раствор для внутримышечного введения 100 мг/мл), подтверждены метаанализом (уровень убедительности рекомендации — А, уровень достоверности доказательств — 1).

Парентеральная форма ХС (препарат Хондрогард®) показана к применению у пациентов с ОА, в т. ч. при наличии абсолютных и относительных противопоказаний к назначению НПВП.

У пациентов старше 60 лет с болью в суставах и противопоказаниями к применению НПВП или старческой астенией для купирования боли и профилактики обострения болевого синдрома целесообразно применение ХС в парентеральной форме (препарат Хондрогард®).

С учетом фармацевтической характеристики экстракта применение ХС в парентеральной форме для внутрисуставного и внутримышечного введения (препарат Хондрогард®) рекомендовано для лечения вторичных ОА крупных суставов конечностей
(посттравматический и диспластический ОА) на этапах оказания травматологической и реабилитационной медицинской помощи.

Таким образом, представленные в настоящем мультидисциплинарном Консенсусе экспертов результаты фармацевтических, доклинических и клинических исследований, описанных в релевантной научной литературе, позволяют заключить, что ХС в парентеральной лекарственной форме эффективен и безопасен для симптоматического и патогенетического лечения ОА. Согласованность научных оценок и длительный опыт клинического применения парентеральной формы ХС позволяют считать благоприятным соотношение возможной пользы и потенциального риска при клиническом применении данного лекарственного средства по зарегистрированным показаниям.


Благодарность 

Редакция благодарит ЗАО «Фарм-Фирма «Сотекс» за помощь в обеспечении взаимодействия между авторами настоящей публикации.




Литература
1. Salaffi F., Farah S., Di Carlo M. Frailty syndrome in rheumatoid arthritis and symptomatic osteoarthritis: an emerging concept in rheumatology. Acta Biomed. 2020;91(2):274–296. DOI: 10.23750/abm.v91i2.9094.
2. Swain S., Sarmanova A., Coupland C. et al. Comorbidities in Osteoarthritis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies. Arthritis Care Res (Hoboken). 2020;72(7):991–1000. DOI: 10.1002/acr.24008.
3. Meessen J., Leichtenberg C., Tilbury C. et al. Frailty in end-stage hip or knee osteoarthritis: validation of the Groningen Frailty Indicator (GFI) questionnaire. Rheumatol Int. 2018;38(5):917–924. DOI: 10.1007/s00296-017-3868-1.
4. Leyland K., Gates L., Sanchez-Santos M. et al. Knee osteoarthritis and time-to all-cause mortality in six community-based cohorts: an international meta-analysis of individual participant-level data. Aging Clin Exp Res. 2021;33:529–545. DOI: 10.1007/s40520-020-01762-2.
5. Conte A., de Bernardi M., Palmieri L. et al. Metabolic fate of exogenous chondroitin sulfate in man. Arzneim. — Forsch./Drug research. 1991;41(II),7:768–772.
6. Алексеева Л.И., Шарапова Е.П., Кашеварова Н.Г. и др. Сравнительное исследование эффективности и безопасности препарата Хондрогард® при комбинированном (внутрисуставное и внутримышечное) и внутримышечном введении у пациентов с остеоартритом коленных суставов. Современная ревматология. 2018;12(2):44–49. [Alekseeva L.I., Sharapova E.P., Kashevarova N.G. et al. Comparative study of the efficacy and safety of the drug Chondroguard® with combined (intra-articular and intramuscular) and intramuscular administration in patients with osteoarthritis of the knee joints. Modern rheumatology. 2018;12(2):44–49 (in Russ.)]. DOI: 10.14412/1996-7012-2018-2-44-49.
7. Stabler T., Huang Z., Montell E. et al. Chondroitin sulphate inhibits NF-κB activity induced by interaction of pathogenic and damage associated molecules. Osteoarthritis and Cartilage. 2017;25(1):166–174. DOI: 10.1016/j.joca.2016.08.012.
8. Fioravanti A., Collodel G. In Vitro Effects of Chondroitin Sulfate. Advances in Pharmacology. 2006;53:449–465. DOI: 10.1016/S1054-3589 (05) 53022-9.
9. Le N., Kim C., Park T. et al. Quercetin protects against obesity-induced skeletal muscle inflammation and atrophy. Mediators Inflamm. 2014:834294. DOI: 10.1155/2014/834294.
10. Takeuchi S., Nakano S. — I., Nakamura K. еt al. Roles of chondroitin sulfate proteoglycan 4 in fibrogenic/adipogenic differentiation in skeletal muscle tissues. Experimental Cell Research, 2016;347(2):367–377. DOI: 10.1016/j.yexcr.2016.08.023.
11. Taşkesen A., Ataoğlu B., Özer M. et al. Glucosamine-chondroitin sulphate accelerates tendon-to-bone healing in rabbits. Eklem Hastalik Cerrahisi. 2015;26(2):77–83. DOI: 10.5606/ehc.2015.17.
12. Melgar-Lesmes P., Garcia-Polite F., Balcells M. Atherosclerosis. 2016;245:82–87.
13. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лила А.М. и др. Систематический анализ исследований противоопухолевых эффектов хондропротекторов глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;4(I):4–10.
14. Bruyère O., Honvo G., Veronese N. et al. An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Semin Arthritis Rheum. 2019;49(3):337–350. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2019.04.008.
15. Fardellone P., Zaim M., Saurel A., Maheu E. Comparative efficacy and safety study of two chondroitin sulfate preparations from different origin (avian and bovine) in symptomatic osteoarthritis of the knee. Open Rheumatol J. 2013;7:1–12. DOI: 10.2174/1874312901307010001.
16. Hochberg M. Structure-modifying effects of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis: an updated meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of 2-year duration. Osteoarthritis Cartilage. 2010;18(1): S28–31. DOI: 10.1016/j.joca.2010.02.016.
17. Schneider H., Maheu E., Cucherat M. Symptom-modifying effect of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials performed with structum (R). Open Rheumatol J. 2012;6:183–189. DOI: 10.2174/1874312901206010183.
18. Singh J., Noorbaloochi S., MacDonald R., Maxwell L. The Cochrane Collaboration Chondroitin for osteoarthritis (Review) Cochrane Libr. 2015;1: CD005614. DOI: 10.1002/14651858.CD005614.pub2.
19. Reginster J., Dudler J., Blicharski T. et al. Pharmaceutical- grade Chondroitin sulfate is as effective as celecoxib and superior to placebo in symptomatic knee osteoarthritis: the ChONdroitin versus CElecoxib versus Placebo Trial (CONCEPT). Ann Rheum Dis. 2017;76:1537–1543.DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-210860.
20. Honvo G., Bruyère O., Geerinck A., Veronese N., Reginster J. — Y. Efficacy of Chondroitin Sulfate in Patients with Knee Osteoarthritis: A Comprehensive Meta-Analysis Exploring Inconsistencies in Randomized, Placebo-Controlled Trials. Adv Ther. 2019;36(5):1085. DOI: 10.1007/s12325-019-00921-w.
21. Möller I., Pérez M., Monfort J. et al. Effectiveness of chondroitin sulphate in patients with concomitant knee osteoarthritis and psoriasis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Osteoarthr Cartil. 2010;18: S32–40. DOI: 10.1016/j.joca.2010.01.018.
22. Торшин И.Ю., Лила А.М., Наумов А.В. и соавт. Метаанализ клинических исследований эффективности лечения остеоартрита препаратом Хондрогард. Фармаэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2020;13(4):388–399. [Torshin I. Yu., Lila A.M., Naumov A.V. et al. Meta-analysis of clinical trials of the effectiveness of treatment of osteoarthritis with Chondroguard. Pharmaeconomics. Modern pharmacoeconomics and pharmacoepidemiology. 2020;13(4):388–399 (in Russ.)]. DOI: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.066.
23. Volpi N. Quality of different chondroitin sulfate preparations in relation to their therapeutic activity. J Pharm Pharmacol. 2009;61:1271–1280. DOI: 10.1211/jpp/61.10.0002.
24. Bruye`re O., Cooper C., Al-Daghri N. et al. Inappropriate claims from non-equivalent medications in osteoarthritis: a position paper endorsed by the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Aging Clin Exp Res. 2018;30:111–117. DOI: 10.1007/s40520-017-0861-1.
25. Kahan A., Uebelhart D., De Vathaire F. et al. Long-term effects of chondroitins 4 and 6 sulfate on knee osteoarthritis: the study on osteoarthritis progression prevention, a two-year, rand- omized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2009;60:524–533. DOI: 10.1002/art.24255.
26. Beaudart C., Lengelé L., Leclercq V. et al. Symptomatic Efficacy of Pharmacological Treatments for Knee Osteoarthritis: A Systematic Review and a Network Meta-Analysis with a 6-Month Time Horizon. Drugs. 2020;19. DOI: 10.1007/s40265-020-01423-8. Epub ahead of print. PMID: 33074440.
27. Лила А.М., Громова О.А. Торшин И.Ю. и соавт. Молекулярные эффекты Хондрогарда при остеоартрите и грыжах межпозвоночного диска. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(3):88–97. [Leela A.M., Gromova O.A. Torshin I. Yu. et al. Molecular effects of Chondrogard in osteoarthritis and herniated discs. Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. 2017;9(3):88–97 (in Russ.)]. DOI: 10.14412/2074-2711-2017-3-88-97.
28. Лила А.М., Торшин И.Ю., Громова О.А. Стоит ли переосмыслить полученный полвека назад положительный опыт применения хондроитинсульфатов при атеросклерозе? Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2020;13(2):184–191. [Lila A.M., Torshin I. Yu., Gromova O.A. Is it worth rethinking the positive experience of using chondroitin sulfates in atherosclerosis obtained half a century ago? Pharmacoeconomics. Modern pharmacoeconomics and pharmacoepidemiology. 2020;13(2):184–191 (in Russ.)]. DOI: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.043.
29. Торшин И.Ю., Лила А.М., Лиманова О.А., Громова О.А. Перспективы применения хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата при остеоартрите в сочетании с патологией почек и мочевыделительной системы. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2020;13(1):23–34. [Torshin I. Yu., Lila A.M., Limanova O.A., Gromova O.A. Prospects for the use of chondroitin sulfate and glucosamine sulfate in osteoarthritis in combination with pathology of the kidneys and urinary system. Pharmacoeconomics. Modern pharmacoeconomics and pharmacoepidemiology. 2020;13(1):23–34 (in Russ.)]. DOI: 10.17749/2070-4909.2020.13.1.23-34.
30. Гулиева Г.И. Клиническая эффективность Хондрогарда в терапии остеоартроза. Фарматека. 2015;7:33–36. [Guliyeva G.I. Clinical efficacy of Chondrogard in the treatment of osteoarthritis. Pharmateca. 2015;7:33–36 (in Russ.)].
31. Алексеева Л.И., Аникин С.Г., Зайцева Е.М. и др. Исследование эффективности, переносимости и безопасности препарата Хондрогард у пациентов с остеоартрозом. Фарматека. 2013;7:60–64 [Alekseeva L.I., Anikin S.G., Zaitseva E.M. et al. Study of the efficacy, tolerability and safety of the drug Chondrogard in patients with osteoarthritis. Pharmateca. 2013;7:60–64 (in Russ.)].
32. Удовика М.И. Оценка эффективности препарата Хондрогард в терапии остеоартрита при различных режимах введения. РМЖ. 2014;31:2192 [Udovika M.I. Evaluation of the effectiveness of the drug Chondroguard in the treatment of osteoarthritis with different modes of administration. RMZH. 2014;31:2192 (in Russ.)].
33. Громова О.А., Торшин И.Ю., Зайчик Б.Ц. и соавт. О различиях в стандартизации лекарственных препаратов на основе экстрактов хондроитина сульфата. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2021; 14 (1):40–52. [Gromova O.A., Torshin I. Yu., Zaichik B. Ts. et al. Differences in the standardization of medicinal products based on extracts of chondroitin sulfate. Pharmacoeconomics. Modern pharmacoeconomics and pharmacoepidemiology. 2021;14(1):40–52 (in Russ.)] DOI: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2021.083.
34. Васильева Л.В., Евстратова Е.Ф., Никитин А.В. и др. Дифференцированный подход в лечении больных остеоартрозом с кардиоваскулярной патологией. Российский кардиологический журнал. 2016;(2):84–89. [Vasilieva L.V., Evstratova E.F., Nikitin A.V. et al. Differentiated approach in the treatment of patients with osteoarthritis with cardiovascular pathology. Russian journal of cardiology. 2016;(2):84–89 (in Russ.)]. DOI: 10.15829/1560-4071-2016-2-84-89.
35. Наумов А.В., Шаров М.Н., Ховасова Н.О., Прокофьева Ю.С. Результаты применения интермиттирующей схемы парентерального введения хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата в старт-терапии хронической боли в суставах и спине у коморбидных пациентов. РМЖ. 2018;4(2):47–54 [Naumov A.V., Sharov M.N., Khovasova N.O., Prokofieva Yu.S. The results of the use of the intermittent scheme of parenteral administration of chondroitin sulfate and glucosamine sulfate in the initial therapy of chronic pain in joints and back in comorbid patients. RMZH. 2018;4(2):47–54 (in Russ.)].
36. Loeser R., Goldring S., Scanzello C., Goldring M. Osteoarthritis: a disease of the joint as an organ. Arthritis Rheum. 2012;64(6):1697–1707. DOI: 10.1002/art.34453.
37. Norwegian Hip Arhtroplasty Register. (Электронный ресурс.) URL: http://nrlweb.ihelse.net/eng/ (дата обращения: 05.06.2021).
38. NCCCC — National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Osteoarthritis: national clinical guideline for care and management in adults. London: Royal College of Physicians, 2008.
39. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Хондрогард®. РУ ЛП-N (000042) — (РГ-RU) от 19.03.2020 [Instructions for the medical use of the drug Chondroguard®. RU LP-N (000042) — (RG-RU) 19.03.2020 (in Russ.)].

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Pierre Fabre
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Подписка на актуальные медицинские новости
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Лейкопения это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?

Информация на данном сайте предназначена только для специалистов в сфере медицины, фармацевтики и здравоохранения.
Своим согласием Вы подтверждаете что являетесь специалистом в данной области.

Согласен