Введение
Остеоартрит (ОА) — это хроническое прогрессирующее заболевание, при котором в зависимости от тяжести болезни требуется комплексный подход к лечению. ОА чаще возникает во второй половине жизни, и, по данным эпидемиологических исследований, частота его возрастает из-за увеличения продолжительности жизни человека. Второй, не менее важной, причиной его возникновения является «эпидемия» ожирения, которое не только ассоциируется с развитием ОА, но и обусловливает более быструю прогрессию болезни [1]. Эти факторы определяют и высокую коморбидность больного ОА, при которой наблюдается повышение риска развития кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ), нежелательных явлений (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), почек, влияющих на выбор антиостеоартритической терапии.
Современная модель доказательной медицины основывается на принципе использования баз данных, путем анализа которых принимаются клинические решения и рекомендации. Рекомендации, в свою очередь, создаются на основе баланса между относительной пользой и вредом от лечения, с одной стороны, и важности лечения для пациента и его предпочтений — с другой.
Работа над рекомендациями по лечению больных ОА крупных суставов берет свое начало в 1995 г., когда эксперты Американского колледжа ревматологов предложили клинические рекомендации по управлению ОА крупных суставов. Немного позже последовательно появились рекомендации, созданные под эгидой EULAR (European League Against Rheumatism — Европейская антиревматическая лига) по управлению ОА коленных, тазобедренных суставов и суставов кистей [2–4]. Далее были предложены совместные европейские и американские рекомендации по ведению больных ОА [5–7].
Углубленное изучение патогенетических путей развития болезни привело к пониманию того, что ОА включает в себя несколько подтипов болезни, которые можно гипотетически разделить, например, по установленным факторам риска развития ОА либо по первоначальным изменениям тех или иных тканей, образующих сустав (остеогенный, воспалительный и др.). И, безусловно, меняющееся представление об ОА ставит новые задачи по его лечению, а именно создание рекомендаций для определенного фенотипа ОА. Это обусловлено прежде всего весьма противоречивыми результатами многочисленных систематических обзоров и метаанализов, на основании которых разрабатываются клинические рекомендации по лечению ОА.
Подходы к лечению ОА
Первая попытка персонифицированного подхода к лечению ОА коленных суставов была предпринята экспертами OARSI (Osteoarthritis Research Society International — Международное общество по изучению остеоартрита) [8], которые предложили дифференцированный подход к лечению на основании выделения фенотипов ОА по локализации поражения и наличию или отсутствию коморбидности (рис. 1).
В июле 2014 г. [9] был опубликован алгоритм ведения больных ОА коленных суставов в реальной клинической практике, последовательно отражающий основные принципы лечения ОА. Он был создан комитетом, состоящим из клиницистов и ученых разных стран, Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO), и учитывал эффективность и безопасность лечебных мероприятий.
Существующие многочисленные рекомендации по лечению ОА содержат данные по эффективности тех или иных методов лечения, но различные уровни доказательств относительно безопасности и НЯ терапии ОА. На очередном конгрессе ESCEO в 2019 г., состоявшемся в Париже, были обновлены прежние рекомендации на основании доказательной системы GRADE и новых систематических обзоров и метаанализов.
Лечение больных ОА должно проводиться с использованием комбинации нефармакологических и фармакологических методов. Нефармакологические методы помимо образовательных программ, лечебной физкультуры и снижения массы тела должны включать ортопедические приспособления для коррекции оси сустава. Интересно, что недавно появились рекомендации по немедикаментозным методам для врачей первичного звена (рис. 2), которые с учетом гетерогенности боли при ОА рекомендуют психосоциальные вмешательства и коррекцию нарушений сна [10].
Что касается медикаментозного лечения, то пошаговое назначение препаратов сохранено (рис. 3). Шаг 1 — это базисное лечение ОА. На первых этапах при небольших болях рекомендовался прием парацетамола. Парацетамол длительное время использовался в качестве анальгетического средства при ОА благодаря его безопасности, несмотря на относительно небольшой анальгетический эффект. В последние годы стало увеличиваться количество данных о повышении частоты развития КВЗ, НЯ со стороны ЖКТ, почек и печени при длительном его применении. Conaghan et al. [11] представили клинический обзор литературы по безопасности парацетамола, рекомендуя c осторожностью использовать его при хронической боли.
Симптоматические медленнодействующие препараты (SYSADOA) — класс разнообразных препаратов, которые положительно влияют на симптомы ОА и имеют доказательства болезнь-модифицирующего действия при их длительном применении [12–14]. Метаанализы плацебо-контролируемых исследований SYSADOA доказали, что глюкозамина сульфат (ГС), хондроитина сульфат (ХС) и диацереин, неомыляемые соединения авокадо/соя обладают положительным действием (от небольшого до умеренного) при ОА [14]. ESCEO рекомендуют использование этих препаратов, но только фармацевтически качественных, как первое базисное лечение ОА. Применение в нескольких исследованиях кристаллизованного ГС продолжительностью от 6 мес. до 3 лет при ОА доказало его преимущество перед плацебо по влиянию на боль (0,27 (95% доверительный интервал (95% ДИ): 0,12–0,43) и функцию суставов (0,33 (95% ДИ: 0,17–0,48) [15]. Другими словами, размер эффекта оказался таким же, как при применении коротких курсов нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а применение его в течение 3 лет замедляло прогрессирование ОА [16]. В России появились инъекционная и пероральная формы ГС — Сустагард®Артро, изучен синергизм препарата с 7 наиболее часто назначаемыми НПВП, его антитромботические эффекты, безопасность его применения при сопутствующем сахарном диабете, установлено синергичное действие ГС одновременно на транскриптом, протеом и реактом. Комплексное противовоспалительное действие ГС, снижающее синтез провоспалительных цитокинов и ослабляющее их воздействие на клетки, является фактором, влияющим на патогенез не только ОА, но и коморбидных ему патологий, сопровождающихся хроническим воспалением [17, 18].
ХС тоже способен замедлять прогрессирование ОА, кроме того, этот препарат обладает довольно выраженным действием на боль — размер анальгетического эффекта, по некоторым данным, достигает 0,75. Недавно опубликованное исследование показало эффективность ХС в отношении уменьшения структурных изменений в суставах с параллельным симптоматическим клинически значимым действием [19], что нашло подтверждение и в последующих работах. Эффективность и безопасность инъекционной формы ХС (Хондрогард®) изучались у 70 пациентов с ОА коленных суставов в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой. Терапия ХС в виде внутримышечных инъекций была эффективна у подавляющего большинства больных. Отмечено статистически значимое улучшение как отдельных показателей: боли, скованности, функциональной недостаточности (ФН), так и индекса WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index) в целом. Из 63 пациентов, отметивших положительный эффект проводимой терапии, полностью прекратили прием НПВП 44% человек. Уменьшили дозу в 2 раза или стали принимать НПВП не чаще 1 раза в 3 дня 33% больных [20].
Несмотря на противоречивость некоторых рекомендаций по лечению ОА, SYSADOA широко с успехом используются во многих странах и как рецептурные препараты, и как продаваемые без рецепта. Профиль безопасности препаратов этой группы был представлен в систематическом обзоре и метаанализе исследований по сравнению SYSADOA с плацебо при ОА [21]. ХС и ГС, только фармацевтически качественные, рекомендуются как безопасные и эффективные SYSADOA. Ограниченные данные относительно безопасности представлены по неомыляемым соединениям авокадо/соя, которые содержат ингредиенты из многих натуральных растительных экстрактов, показана безопасность запатентованного препарата. Применение диацереина ассоциируется с отдельными небезопасными явлениями, поэтому польза препарата должна оцениваться для каждого пациента с учетом подходящей дозы и характеристик больного [22].
Локальные НПВП в целом рекомендуются до назначения пероральных НПВП, они обладают умеренным действием на боль, сравнимым с эффектом пероральных НПВП, но лучшим профилем безопасности благодаря низкой системной адсорбции. Эти данные систематического обзора и метаанализа представлены Honvo et al. [23]. Было отмечено незначимое увеличение кожных и подкожных НЯ, большинство из них относились к диклофенаку. Локальные НПВП могут рассматриваться как безопасное лечение, особенно по отношению к ЖКТ.
При персистирующей симптоматике назначаются системные НПВП. Их средняя эффективность при лечении боли ассоциируется с широким диапазоном токсичности со стороны ЖКТ, КВЗ и почек. В литературном обзоре Cooper et al. [24] представили резюме по безопасности неселективных НПВП с 2011 г. Отмечено, что токсичность как в отношении ЖКТ, так и в отношении сердечно-сосудистой системы присуща всем НПВП [25]. Практически все НПВП потенциально могут вызывать острое повреждение почек, и коморбидные больные ОА с такими патологиями, как сахарный диабет 1 типа, артериальная
гипертензия и сердечная недостаточность, имеют увеличенный риск развития НЯ.
Curtis et al. представили систематический обзор и метаанализ ингибиторов циклооксигеназы 2 типа
(ЦОГ-2) [26]. Хотя ингибиторы ЦОГ-2 были созданы для того, чтобы избежать НЯ со стороны верхних отделов ЖКТ, результаты этого анализа показали наличие повышенного риска со стороны указанных отделов, особенно абдоминальной боли, у всех препаратов данного класса. Эти препараты ассоциируются с увеличением риска КВЗ. Даже при удалении из метаанализа рофекоксиба риск развития сердечной недостаточности и отеков остается значимым, поэтому предлагается осторожный подход к использованию НПВП и ингибиторов ЦОГ-2 при выборе лечения, с учетом индивидуальных характеристик пациента и ограничением длительности применения препаратов — интермиттирующего или курсового — для минимизации НЯ.
Внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты (ГК) рекомендуется в случае наличия противопоказаний для приема НПВП, у пожилых больных с коморбидностью или у больных, не ответивших на проводившуюся ранее терапию [27]. Несмотря на возрастающее количество доказательств эффективности ГК, особенно при ОА коленных суставов, и широкое использование ГК в клинической практике, все еще обсуждается соотношение польза/риск применения этих препаратов. Данные систематического обзора и метаанализа Honvo et al. [28] не позволяют определенно высказаться в отношении безопасности ГК (только низко- и среднемолекулярной), поэтому требуется дальнейшее накопление данных.
Опиоиды рассматриваются только как фармакологическое лечение ОА при наличии очень интенсивной боли, когда нет ответа на другие методы лечения, когда уже возникает вопрос о хирургическом лечении [27]. Систематический обзор и метаанализ, проведенный Fuggle et al. [29], подтверждают безопасность использования опиоидов при ОА, но они ассоциируются с увеличенным риском развития НЯ со стороны ЖКТ, кожи и центральной нервной системы, поэтому опиоиды рекомендуется назначать при неэффективности всех других противоболевых методов и только на короткий период времени.
При неэффективности терапевтического лечения и ухудшении качества жизни проводится оперативное лечение.
Заключение
Таким образом, обновленный алгоритм лечения больных ОА на основании принципов доказательной медицины предлагает комплексный подход к лечению ОА, с помощью системы доказательств GRADE обосновывает необходимость назначения базисной терапии препаратами SYSADOA уже на первом этапе лечения, с пошаговым назначением лекарственных препаратов, что, безусловно, будет полезным для практикующих врачей.