Одноцентровое открытое проспективное исследование влияния комбинированной уратснижающей и противовоспалительной терапии на течение подагры

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Одноцентровое открытое проспективное исследование влияния комбинированной уратснижающей и противовоспалительной терапии на течение подагры

string(5) "50258"

Ревматология

3550

26 ноября 2019

ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, Москва, Россия

До настоящего времени на территории Российской Федерации не проводилось проспективных пострегистрационных исследований, посвященных изучению эффективности и переносимости аллопуринола и фебуксостата. Отсутствуют данные исследований, посвященных эффективности превентивной противовоспалительной терапии у пациентов с подагрой, несмотря на наличие Национальных рекомендаций по лечению подагры. Планируется проведение одноцентрового проспективного исследования для оценки влияния комбинированной уратснижающей (аллопуринол или фебуксостат) и противовоспалительной терапии препаратами, назначаемыми строго в соответствии с Национальными рекомендациями, на возможность достижения целевого сывороточного уровня мочевой кислоты, показатели качества жизни и клинические проявления подагры. Для пациентов, соответствующих критериям включения, период наблюдения составит до 180 дней, в течение которых они будут непрерывно применять аллопуринол или фебуксостат (или будут переключены с аллопуринола на фебуксостат). Исследование планируется как максимально приближенное к реальной клинической практике, что позволит использовать полученные данные в практическом здравоохранении, оптимизировать и индивидуализировать выбор конкретного уратснижающего препарата, его дозы и в конечном итоге достичь полного контроля над заболеванием у максимально возможного числа пациентов, а также улучшить качество их жизни.

Ключевые слова: подагра, мочевая кислота, аллопуринол, фебуксостат, Азурикс^®, уратснижающая терапия, проспективное исследование, пострегистрационное исследование.

M.S. Yeliseev, M.N. Chikina

V.A. Nasonova Scientific Research Institute of Rheumatology, Moscow

Up to the present, post-registration prospective studies examining the efficacy and tolerability of allopurinol and febuxostat were not carried out on the territory of the Russian Federation. There are no studies on the effectiveness of preventive anti-inflammatory therapy in patients with gout, despite the existence of National Guidelines for such therapy. It is planned to conduct a single-center prospective study to evaluate the impact of combined urate-lowering (allopurinol or febuxostat) and anti-inflammatory therapy with drugs prescribed strictly in accordance with National Guidelines for the gout treatment. The aim of this study concerns the possibility of achieving the target serum uric acid level, life quality indicators and gout clinical manifestations. For patients who meet the inclusion criteria, the follow-up period will be up to 180 days, during which they will continuously use allop urinol or febuxostat (or will switch allopurinol to febuxostat). The study is planned to be as close as possible to real clinical practice, which will allow using the data in practical health care, optimizing and individualizing the choice of a specific urate-lowering drug, its dosage, and, eventually, achieving complete control over the disease in the maximum possible number of patients, as well as improving their life quality.

Keywords: gout, uric acid, allopurinol, febuxostat, Azurix^®, urate-lowering therapy, prospective study, post-registration study.

For citation: Yeliseev M.S., Chikina M.N. Single-center open prospective study of combined urate-lowering therapy effect and anti-inflammatory therapy effect in patients with gout. RMJ. Medical Review. 2019;11(II):90–95.

Для цитирования: Елисеев М.С., Чикина М.Н. Одноцентровое открытое проспективное исследование влияния комбинированной уратснижающей и противовоспалительной терапии на течение подагры. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;3(11(II)):90-95.

Статья посвящена исследованию влияния комбинированной уратснижающей и противовоспалительной терапии на течение подагры

Введение

Подагра — хроническое аутовоспалительное заболевание, развитие которого связано со стойкой гиперурикемией. Подагра обусловлена внешнесредовыми и генетическими факторами и приводит к формированию в различных тканях кристаллов моноурата натрия, индуцирующих воспаление [1, 2]. Основным методом лечения подагры является уратснижающая терапия, направленная на предотвращение острых приступов артрита и формирования тофусов (тканевых отложений солей мочевой кислоты, МК), а также профилактику других заболеваний и осложнений, ассоциирующихся с гиперурикемией [3–5]. Российские национальные рекомендации, как и крупнейшие международные рекомендации по лечению подагры (рекомендации Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR), Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR)), предлагают в качестве целевого уровень МК сыворотки <6 мг/дл (<360 мкмоль/л), который должен быть достигнут у всех пациентов и поддерживаться пожизненно; целевой уровень МК <5 мг/дл (<300 мкмоль/л) рекомендован для пациентов с тофусной подагрой [3–5]. Если целевой уровень МК не достигнут, заболевание продолжает непрерывно прогрессировать: увеличивается частота приступов артрита, постепенно артрит хронизируется, формируются тофусы, подагрическая артропатия, увеличивается риск развития сопутствующих заболеваний [6, 7]. В противоположность этой перспективе правильно подобранная уратснижающая терапия способна уменьшить потребность в медицинской помощи, вероятность приступов артрита (до полного их прекращения), лизировать имеющиеся тофусы вне зависимости от их локализации, снизить риск общей и сердечно-сосудистой смертности [8, 9].

Начинать прием уратснижающих препаратов предпочтительней после полного разрешения приступа артрита, а в первые месяцы такой терапии предлагается в целях профилактики принимать нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или колхицин в низких дозах, при неэффективности или при наличии противопоказаний к НПВП или колхицину назначаются глюкокортикоиды [4, 5]. Следует избегать быстрого снижения сывороточного уровня МК, т. к. это увеличивает вероятность приступа артрита [10].

Существующие в настоящий момент уратснижающие препараты могут быть объединены в группы в зависимости от механизма действия: ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол, фебуксостат, топироксостат), снижающие секрецию МК; урикозурики, увеличивающие ее выведение почками путем ингибирования реабсорбции (пробенецид, бензбромарон, сульфинпиразон и лезинурад), и препараты пегилированной уриказы (пеглотиказа), расщепляющие МК до растворимого в воде аллантоина [11].

В качестве препарата первой линии уратснижающей терапии рекомендуется назначать аллопуринол, при его неэффективности (недостижении целевого уровня МК) препаратом выбора служит фебуксостат, а в случае его неэффективности или при наличии противопоказаний могут назначаться урикозурики, в т. ч. в комбинации с перечисленными ингибиторами ксантиноксидазы [3, 12]. При невозможности достичь целевого уровня МК с помощью ингибиторов ксантиноксидазы, урикозуриков и их комбинаций обсуждается возможность применения препаратов пегилированной уриказы. Этот алгоритм, предложенный экспертным комитетом EULAR, представлен на рисунке 1 [3].

Рис. 1. Рекомендации EULAR (2016) по уратснижающей терапии [3]

Однако в Российской Федерации, ввиду отсутствия зарегистрированных урикозурических средств и препаратов пегилированной уриказы, этот алгоритм может быть представлен в измененном виде (рис. 2) [5].

Рис. 2. Рекомендации Ассоциации ревматологов России (2017) по уратснижающей терапии [5]

Таким образом, в реальности в нашем арсенале имеются два лекарственных средства. Первое из них, аллопуринол, — аналог гипоксантина, который предотвращает образование МК путем ингибирования фермента ксантиноксидазы. Суточная доза препарата колеблется от 50–100 мг до 800–900 мг, при этом стартовая доза не должна превышать 100 мг/сут и постепенно увеличиваться вплоть до достижения целевого уровня МК сыворотки. Такой подход снижает риск прогностически крайне опасного, потенциально смертельного синдрома гиперчувствительности к аллопуринолу и помогает уменьшить вероятность острых приступов артрита, часто возникающих вскоре после начала уратснижающей терапии [13].

В дополнение к серьезным поражениям кожи (синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некроз) токсические реакции на аллопуринол включают эозинофилию, лихорадку, васкулит, гепатит, интерстициальный нефрит с прогрессирующей почечной недостаточностью [14–16]. Помимо исходно высокой суточной дозы фактором риска синдрома гиперчувствительности к аллопуринолу является почечная недостаточность, что служит основной причиной снижения максимальной суточной дозы препарата [17]. При синдроме гиперчувствительности к аллопуринолу частота кожных реакций на аллопуринол достигает 98,1%, смертность — 20–30%, причем риск летального исхода повышается у пациентов с почечной недостаточностью и получающих тиазидные диуретики [15]. Среди других часто встречающихся побочных эффектов аллопуринола — различные расстройства желудочно-кишечного тракта.

Эффективность аллопуринола высокая, однако далеко не всегда достаточная для достижения целевого сывороточного уровня МК при применении даже высоких доз, особенно при почечной недостаточности [18, 19].

Фебуксостат в отличие от аллопуринола — селективный ингибитор ксантиноксидазы, назначается в суточной дозе 80–120 мг и рассматривается как альтернативный уратснижающий препарат при неэффективности или плохой переносимости аллопуринола, в т. ч. при наличии в анамнезе кожных реакций [3, 5, 20]. Наиболее частые побочные эффекты, связанные с приемом фебуксостата, включают миалгии, боли в животе, кожную сыпь и небольшое повышение уровня печеночных ферментов. Вероятность возникновения побочных эффектов при приеме препарата в терапевтических дозах (не выше 120 мг/сут) невелика, а случаи серьезных лекарственных реакций единичны (описаны случаи рабдомиолиза, агранулоцитоза, гломерулонефрита, острого повреждения печени, тяжелых кожных реакций) [21].

Предварительные результаты исследования CARES (Gout and Cardiovascular Morbidities) показали более высокие показатели сердечно-сосудистой и общей смертности среди пациентов с подагрой, принимавших фебуксостат, в сравнении с принимавшими аллопуринол [22], однако имеющиеся в работе ограничения не позволяют сделать однозначный вывод о преимуществах аллопуринола [23–25], тем более что большинство других исследований не нашли у препаратов каких-либо различий в отношении сердечно-сосудистой безопасности [26, 19]. В исследовании J. Foody et al. была проанализирована частота сердечно-сосудистых исходов у больных подагрой с наличием сердечно-сосудистых заболеваний и хронической болезнью почек (ХБП) на фоне приема аллопуринола или фебуксостата [27]. Частота неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов при приеме фебуксостата была почти в 1,5 раза меньше, различия были достоверными.

Эффективность фебуксостата изучалась в таких крупных исследованиях, как FACT (Febuxostat versus allopurinol controlled trial), APEX (Allopurinol- and Placebo-Controlled, Efficacy Study of Febuxostat Trial), EXCEL (Febuxostat Comparative Extension Long-Term Study), CONFIRMS (Efficacy and Safety of Oral Febuxostat in Participants With Gout) и FOCUS (Long-Term Safety of Febuxostat in Subjects With Gout) [26, 28–31]. В первом из них сравнивали безопасность и эффективность различных доз фебуксостата и аллопуринола, однако дизайн исследования был далек от клинической практики, т. к. не включал пациентов даже с умеренной почечной недостаточностью (сывороточный уровень креатинина у пациентов не превышал 133 мкмоль/л) и не предполагал эскалацию дозы аллопуринола [28]. В другой работе, APEX, в рамках III фазы с участием 1067 пациентов с подагрой при исходном уровне МК сыворотки >480 мкмоль/л больные со сниженной функцией почек рассматривались отдельно, но ограничение исследования заключалось в том, что эскалация дозы аллопуринола не применялась, а доза фебуксостата не ограничивалась [29]. К концу исследования целевой уровень МК сыворотки был достигнут у 76–94% пациентов, получавших фебуксостат (в зависимости от дозы), и только у 41 и 1% использовавших аллопуринол и плацебо соответственно (p<0,05 для всех групп фебуксостата в сравнении с группами аллопуринола и плацебо). Частота и спектр нежелательных явлений в группах не различались. Более того, у пациентов с нарушением функции почек фебуксостат в дозе 240 мг/сут, т. е. в 2 раза превышающей максимальную суточную, не приводил к увеличению частоты побочных эффектов. Исследование EXCEL, в рамках которого было продолжено наблюдение за пациентами, участвовавшими в исследованиях FACT и APEX, показало более выраженное снижение сывороточного уровня МК при назначении фебуксостата, достоверное и сопоставимое снижение частоты приступов артрита при приеме аллопуринола 300 мг/сут и фебуксостата 80 мг/сут и отсутствие приступов на втором году терапии фебуксостатом в дозе 120 мг/сут [30]. Дополнительный анализ пациентов, принимавших фебуксостат, показал замедление снижения у них скорости клубочковой фильтрации (СКФ), зависящее от выраженности уратснижающего эффекта [32]. Подобные результаты были получены и в многолетних исследованиях CONFIRMS и FOCUS, что подтвердило как эффективность препарата в отношении клинических проявлений подагры, так и благоприятное влияние на показатели функции почек [24, 31]. Безусловно, важным стало изучение взаимодействия фебуксостата с препаратами, которые используются для профилактики и лечения подагрических атак, включая колхицин, напроксен и индометацин [33, 34]. Полученные результаты показали отсутствие их взаимного влияния на фармакокинетику. Возможность сочетанного приема ингибиторов ксантиноксидазы (аллопуринола и фебуксостата) с НПВП и колхицином крайне важна, т. к. подобные комбинации позволяют минимизировать риски приступов артрита в первые месяцы уратснижающей терапии [35, 36].

Остается неясным, как в реальной клинической практике возможна реализация представленного алгоритма (см. рис. 2), т. к. перечисленные выше базовые работы, положенные в его основу, либо не охватывали все категории пациентов (например, с наличием ХБП) [35], либо были ограничены сравнением различных доз препаратов без возможности замены одного препарата на другой в случае неэффективности [36], и ни в одной из работ не оценивались эффективность и безопасность максимальных доз аллопуринола [35, 36].

Подобная тактика использования высоких доз аллопуринола была применена в исследовании CARES, но, как уже было сказано, оно имело ряд критических недостатков, осложняющих интерпретацию результатов: в него включались только пациенты с уже имеющимся сердечно-сосудистым риском, а смена уратснижающей терапии не предполагалась дизайном исследования даже в случае его недостаточной эффективности (так, достигших уровня МК сыворотки <300 мкмоль/л было 46,1% среди принимавших фебуксостат и всего 33% среди принимавших аллопуринол) [37]. Еще менее скудной представляется доказательная база эффективности и безопасности последовательного применения уратснижающих препаратов в сочетании с противовоспалительной терапией, назначаемой с целью профилактики приступов артрита [38]. До настоящего времени проспективных пострегистрационных исследований, посвященных изучению эффективности и переносимости аллопуринола и фебуксостата, и работ по изучению эффективности превентивной противовоспалительной терапии у пациентов с подагрой на территории Российской Федерации не проводилось, несмотря на наличие Национальных рекомендаций [5].

Таким образом, целью запланированного исследования является оценка влияния комбинированной уратснижающей (аллопуринол или фебуксостат [Азурикс^®]) и противовоспалительной терапии (НПВП, колхицин, глюкокортикоиды) препаратами, назначаемыми строго в соответствии с Национальными рекомендациями по лечению подагры в последней редакции, на достижение целевого уровня МК сыворотки, показатели качества жизни и клинические проявления подагры.

Дизайн исследования

Одноцентровое проспективное исследование предполагает изучить возможность практического применения, а именно достижения целевого уровня МК при последовательном назначении максимальных доз уратснижающих препаратов в соответствии с рекомендациями АРР и ACR/EULAR 2015 г. [39]. Исследование одобрено локальным этическим комитетом и будет выполнено на базе ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой».

В исследование будут включаться пациенты по следующим критериям:

пациенты обоего пола в возрасте старше 18 лет с установленным диагнозом подагры в соответствии с классификационными критериями ACR/EULAR 2015 г.;

пациенты, не получающие лечения и получающие лечение аллопуринолом, не достигшие целевого сывороточного уровня МК (<360 мкмоль/л; для больных с тяжелой тофусной подагрой: <300 мкмоль/л);

подписавшие форму информированного согласия.

Критерии невключения:

наличие противопоказаний, перечисленных в инструкциях по медицинскому применению фебуксостата и аллопуринола;

некорригируемая артериальная гипертония, хроническая сердечная недостаточность ≥III степени по NYHA, ишемическая болезнь сердца, наличие в анамнезе инфаркта миокарда, операции на сердце (АКШ, эндоваскулярное стентирование и др.), ишемического инсульта, транзиторной ишемической атаки;

СКФ <30 мл/мин (по формуле Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI);

повышение трансаминаз (АЛТ, АСТ) более 2 норм;

некомпенсированный сахарный диабет;

наличие соматических или психических заболеваний, препятствующих выполнению предполагаемых исследованием процедур;

одновременное участие пациента в любом другом клиническом исследовании.

Наблюдение за каждым пациентом будет охватывать период до 180 дней непрерывного применения аллопуринола или фебуксостата, не исключая переключения с аллопуринола на фебуксостат (Азурикс^®).

При инициации уратснижающей терапии будет использован аллопуринол в стартовой дозе 100 мг/сут, в дальнейшем 1 раз в 2–3 нед., при недостижении целевого уровня МК сыворотки доза аллопуринола будет титроваться до максимально допустимой — 900 мг/сут при нормальной функции почек [5]. При недостаточной эффективности аллопуринола (недостижение целевого уровня МК сыворотки), развитии нежелательных лекарственных реакций (НЛР), а также при снижении скорости клубочковой фильтрации препарат будет заменен на фебуксостат в начальной дозе 80 мг/сут, при необходимости доза будет увеличена до 120 мг/сут. Целевой уровень МК сыворотки — <360 мкмоль/л, а у больных с тяжелой тофусной подагрой — <300 мкмоль/л.

Лечащий врач будет собирать данные каждого пациента и вносить их в индивидуальную регистрационную карту при первичном визите, а также на 14, 90 и 150-й день от начала уратснижающей терапии. Для пациентов, получающих аллопуринол, запланированы дополнительные визиты с целью титрования дозы препарата. Титрование дозы аллопуринола и фебуксостата (препарата Азурикс^®) и оценка переносимости лечения будут осуществляться в соответствии с Российскими рекомендациями по лечению подагры 2016 г. [5]. Для профилактики приступов острого артрита будет проводиться стандартная профилактическая противовоспалительная терапия одним из препаратов НПВП, колхицином или, при их непереносимости или наличии противопоказаний к их назначению, глюкокортикоидами (рис. 3). Дозы препаратов будут подбираться индивидуально: для НПВП они не должны превышать максимально допустимые суточные дозы [5], для колхицина — 0,5–1,0 мг/сут, для преднизолона — 5,0–7,5 мг/сут. Выбор конкретного препарата будет осуществляться непосредственно лечащим врачом индивидуально, учитывая риски НЛР, противопоказания, собственный опыт пациента.

Рис. 3. Схема одноцентрового открытого проспективного исследования влияния комбинированной уратснижающей (фебуксостат [Азурикс®] в сравнении с аллопуринолом) и противовоспалительной терапии на качество жизни, риск развития приступов артрита и уровень урик

Во время визитов будут выполнены обязательные лабораторные исследования с целью оценки достижения целевого уровня МК в сыворотке крови, а также переносимости терапии. Биохимический анализ крови будет включать следующие показатели: МК, глюкозу, АЛТ, АСТ, креатинин. Исследование КФК будет проводиться только у тех пациентов, которым назначен колхицин. Помимо этого, будет исследован уровень гликированного гемоглобина с целью получения данных о риске развития нарушений углеводного обмена у пациентов с подагрой.

При каждом визите пациенту будет предложено оценить степень выраженности боли и общего самочувствия по визуально-аналоговой шкале (по E.С. Huskisson, 1974 [40]). Кроме того, запланировано исследование показателей, отражающих динамику качества жизни пациентов, с помощью анкеты по оценке качества жизни SF-36, опросника работоспособности и нарушения деятельности (Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire) и опросника оценки здоровья (Health Assessment Questionnaire). Также планируется оценка приверженности уратснижающей терапии с помощью опросника Мориски — Грина (комплаентными будут считаться пациенты, набравшие не менее 3 баллов) [41].

Параллельно состояние пациентов будет оцениваться врачом. На каждом визите врач-исследователь будет опрашивать пациента относительно возможных симптомов поражения сердечно-сосудистой системы.

В случае развития НЛР, а именно повышения уровня сывороточных АЛТ и АСТ выше 2 верхних границ нормы, появления кожных реакций, снижения СКФ <30 мл/мин при расчете по формуле CKD-EPI на фоне приема любого из препаратов, пациент будет исключен из исследования с дальнейшим оформлением извещения о НЛР.

Заключение

Предполагается, что выявление эффектов комбинированной уратснижающей (аллопуринол или фебуксостат [Азурикс^®]) и противовоспалительной (НПВП, колхицин, глюкокортикоиды) терапии позволит определить возможности достижения целевого уровня МК сыворотки, влияния на качество жизни и клинические проявления подагры, а также определить достоинства и недостатки существующего алгоритма терапии подагры.

Поскольку исследование планируется как максимально приближенное к реальной клинической практике, это позволит использовать полученные данные в практическом здравоохранении, оптимизировать и индивидуализировать выбор конкретного уратснижающего препарата и в конечном итоге достичь цели лечения — полного контроля над заболеванием и улучшения качества жизни у максимально возможного числа пациентов с подагрой.

Источники финансирования

Исследование будет проведено при спонсорской поддержке группы компаний Alium. Протокол исследования разработан совместно исследователем и спонсором.

1. Насонова В.А., Барскова В.Г. Ранние диагностика и лечение подагры — научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных. Научно-практическая ревматология. 2004;1:5–7. [Nasonova V.A., Barskova V.G. Early diagnosis and treatment of gout is a scientifically based requirement to improve the labor and life prognosis of patients. Scientific and Practical Rheumatology. 2004;1:5–7 (in Russ.)].
2. Елисеев М.С., Мукагова М.В., Смирнов А.Н. и др. Атипичная подагра: тофусное поражение позвоночника. Научно-практическая ревматология. 2013;51(5):586–589. [Eliseev M.S., Mukagova M.V., Smirnov A.N. et al. Atypical gout: tofus lesion of the spine. Scientific and practical rheumatology. 2013;51(5):586–589 (in Russ.)].
3. Richette P., Doherty M., Pascual E., Barskova V. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):29–42.
4. Khanna D., Khanna P.P., Fitzgerald J.D. et al. 2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout Part II: Therapy and Anti-inflammatory Prophylaxis of Acute Gouty Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(10):1447–1461.
5. Российские клинические рекомендации. Ревматология. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017. [Russian clinical recommendations. Rheumatology. Ed. E.L. Nasonova. M.: GEOTAR-Media; 2017 (in Russ.)].
6. Sarawate C.A., Patel P.A., Schumacher H.R. et al. Serum urate levels and gout flares: analysis from managed care data. J. Clin. Rheumatol. 2006;12(2):61–65.
7. Елисеев М.С., Барскова В.Г., Денисов И.С. Динамика клинических проявлений подагры у мужчин (данные 7-летнего ретроспективного наблюдения). Терапевт. архив. 2015;87(5):10–15. [Eliseev M.S., Barskova V.G., Denisov I.S. The dynamics of the clinical manifestations of gout in men (data from a 7-year retrospective observation). Therapist. arch. 2015;87(5):10–15 (in Russ.)].
8. Perez-Ruiz F., Calabozo M., Pijoan J.I. et al. Effect of urate-lowering therapy on the velocity of size reduction of tophi in chronic gout. Arthritis Rheum. 2002;47(4):356–360.
9. Perez-Ruiz F., Richette P., Stack A. et al. Failure to Reach Serum Urate Target Is Associated with Elevated Mortality in Gout. Arthr Rreum. 2018;70(9): 954–955.
10. Pittman J.R., Bross M.H. Diagnosis and management of gout. Am Fam Phys. 1999;599(7):1799–1806.
11. Rees F., Hui M., Doherty M. Optimizing current treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2014;10:271–283.
12. FDA adds Boxed Warning for increased risk of death with gout medicine Uloric (febuxostat). (Электронный ресурс). URL: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-adds-boxed-warning-increased-risk-death-gout-medicine-uloric-febuxostat (дата доступа: 20.09.2019).
13. Stamp L.K., Taylor W.J., Jones P.B. et al. Starting dose is a risk factor for allopurinol hypersensitivity syndrome: a proposed safe starting dose of allopurinol. Arthritis Rheumatism. 2012;64:2529–2536.
14. Ghislain P.D., Roujeau J.C. Treatment of severe drug reactions: Stevens — Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis and hypersensitivity syndrome. Dermatol Online J. 2008;8:5.
15. Ramasamy S.N., Korb-Wells C.S., Kannangara D.R. et al. Allopurinol hypersensitivity: a systematic review of all published cases, 1950–2012. Drug Saf. 2013;36:953–980.
16. Menter T., Tzankov A. Drug Reaction, Eosinophilia, and Systemic Symptoms (DRESS) syndrome associated with allopurinol leading to acute necrotizing eosinophilic myocarditis and death due to papillary muscle rupture. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016;4(6):1262–1264. DOI: 10.1016/j.jaip.2016.07.005. Epub 2016 Aug 11.
17. Huang C.H., Chu M.P., Chen W.W. Examining the use of allopurinol: perspectives from recent drug injury relief applications. J Formos Med Assoc. 2019;118(1 Pt 2):371–377. DOI:10.1016/j.jfma.2018.06.006.
18. Reinders M., van Roon E., Jansen T. et al. Efficacy and tolerability of urate-lowering drugs in gout: a randomised controlled trial of benzbromarone versus probenecid after failure of allopurinol. Ann Rheum Dis. 2009;68:51–56.
19. Schumacher H., Becker M., Wortmann R. et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemiaand gout: a 28-week, phase III, randomized, doubleblind, parallel-group trial. Arthritis Rheum. 2008;59:1540–1548.
20. Pascual E., Sivera F., Yasothan U. et al. Febuxostat. Nat Rev Drug Discov. 2009;8:191–192.
21. Jordan A., Gresser U. Side effects and interactions of the xanthine oxidase inhibitor febuxostat. Pharmaceuticals. 2018;11(2):51.
22. White W.B., Saag K.G., Becker M.A. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N Engl J Med. 2018;378(13):1200–1210.
23. Choi H., Neogi T., Stamp L. et al. Implications of the cardiovascular safety of febuxostat and allopurinol in patients with gout and cardiovascular morbidities (CARES) trial and associated FDA public safety alert. Arthritis Rheumatol. 2018;70(11):1702–1709.
24. Елисеев М.С. Сердечно-сосудистая безопасность фебуксостата. Анализ исследования CARES. Современная ревматология. 2018;12(4):42–46. [Eliseev M.S. Cardiovascular safety of febuxostat. Analysis of the CARES study. Modern rheumatology. 2018;12(4):42–46 (in Russ.)].
25. Katsiki N., Borghi C. The future of febuxostat after the cardiovascular safety of febuzostat and allopurinol in patients with gout and cardiovascular morbidities (CARES) trial: who CARES? Expert Opin Pharmacother. 2018;4:1–4.
26. Becker M.A., Schumacher H.R., Espinoza L.R. et al. The urate-lowering efficacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout: the CONFIRMS trial. Arthritis Res Ther. 2010;12(2):R63.
27. Foody J., Turpin R.S., Tidwell B.A. et al. Major Cardiovascular Events in Patients with Gout and Associated Cardiovascular Disease or Heart Failure and Chronic Kidney Disease Initiating a Xanthine Oxidase Inhibitor. Am Health Drug Benefits. 2017;10(8):393–401.
28. Becker M.A., Schumacher H.R., Wortmann R.L. et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med. 2005;353(23):2450–2461.
29. Schumacher H.R., Becker M.A., Wortmann R.L. et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheum. 2008;59(11):1540–1548.
30. Becker M.A., Schumacher H.R., MacDonald P.A., Lloyd E., Lademacher C. Clinical efficacy and safety of successful long-term urate lowering with febuxostat or allopurinol in subjects with gout. J Rheumatol. 2009;36(6):1273–1282.
31. Schumacher H.R. Jr, Becker M.A., Lloyd E. et al. Febuxostat in the treatment of gout: 5-yr findings of the FOCUS efficacy and safety study. Rheumatology (Oxford). 2009;48(2):188–194.
32. Whelton A., MacDonald P.A., Chefo S., Gunawardhana L. Preservation of renal function during gout treatment with febuxostat: a quantitative study. Postgrad Med. 2013;125(1):106–114.
33. Grabowski B.A., Khosravan R., Wu JT. et al. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Safety of Febuxostat, a Non-Purine Selective Inhibitor of Xanthine Oxidase, in a Dose Escalation Study in Healthy Subjects. Clin Pharmacokinetics. 2006;45(8):821–841.
34. Grabowski B.A., Khosravan R., Wu J.T. et al. Effect of hydrochlorothiazide on pharmacokinetics and pharmacodynamics of febuxostat. Br J Clin Pharmacol. 2010;70(1):57–64.
35. Wortmann R.L., Macdonald P.A., Hunt B., Jackson R.L. Effect of prophylaxis on gout flares after the initiation of urate-lowering therapy: Analysis of data from three phase III trials. Clin. Ther. 2010;32(14):2386–2397.
36. Huang X., Du H., Gu J. et al. An allopurinol-controlled, multicenter, randomized, double-blind, parallel between-group, comparative study of febuxostat in Chinese patients with gout and hyperuricemia. Int J Rheum Dis. 2014;17(6):679–686.
37. White W.B., Saag K.G., Becker M.A. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N Engl J Med. 2018;378(13):1200–1210.
38. Чикина М.Н. Профилактика приступов артрита при назначении уратснижающей терапии у больных подагрой. Научно-практическая ревматология. 2018;56(6):760–766. [Chikina M.N. Prevention of attacks of arthritis in the appointment of uratsiruyuschy therapy in patients with gout. Scientific and practical rheumatology. 2018;56(6):760–766 (in Russ.)]. https://doi.org/10.14412/1995–4484–2018–760–766.
39. Neogi T., Jansen T.L., Dalbeth N. et al. 2015 Gout Classification Criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2015;74(10):1789–1798.
40. Huskisson E.C. Lancet. Measurement of pain. 1974;2(7889):1127–1131.
41. Morisky D.E., Green L.W., Levine D.M. Concurrent and predictive validity of a self-reported measure of medication adherence. Med Care. 1986;24(1):67–74.