Наиболее серьезным осложнением остеопороза с медицинской и социально–экономической стороны являются переломы проксимального отдела бедренной кости, включающие переломы шейки бедра, чрезвертельные и подвертельные переломы. Во всем мире эти переломы сопровождаются высокой смертностью и значительным снижением качества жизни пациентов. При этом распространенность остеопоротических переломов бедра в мире составляет около 1,66 млн. случаев в год [1]: в Европе их случается примерно 400 тыс. в год [2], на страны Азии приходится 30% переломов от общего числа, зарегистрированного в мире [3]. Количество переломов бедренных костей неуклонно увеличивается как в развитых, так и в развивающихся странах, что связано с урбанизацией и постарением населения [4]. По подсчетам ВОЗ, к 2050 году ожидается трехкратный рост частоты этих переломов (с 1,66 млн. в 1990 г. до 6, 25 млн.), особенно в странах Азии и Латинской Америки [1].
В Российской Федерации достоверной статистики относительно распространенности данного вида переломов не существует. Это связано с тем, что во многих городах пациенты с подозрением на перелом проксимального отдела бедренной кости, особенно более старших возрастных групп, не госпитализируются. По причине того, что в большинстве случаев они не могут передвигаться самостоятельно, пациенты не обращаются в травмопункты и поликлиники, им не выполняется рентгенография, и диагноз нельзя подтвердить. Неоднократно в разных городах России предпринимались попытки оценить распространенность данного вида перелома, и очевиден тот факт, что реальная частота данного перелома гораздо выше, чем представляется по данным официальной статистики. Следствием этого является то, что большая часть пациентов просто не попадает в поле зрения специалистов.
В г. Ярославле анализ низкоэнергетических переломов проксимального отдела бедра проводился в 1992–1997 годах и в 2008–2009 годах. Средняя частота перелома проксимального отдела бедра в 1992–97 годах составила 86,4 случаев на 100 тыс. мужчин и 120,9 на 100 тыс. женщин в возрасте 50 лет и старше. Повторная оценка через 10 лет показала, что распространенность данных переломов значительно возросла у лиц обоих полов (184,9 у мужчин и 290,2 у женщин на 100 тыс. населения). Вероятно, одна из причин этого – истинный рост числа переломов в целом среди жителей г. Ярославля в возрасте старше 50 лет. Так, частота переломов дистального отдела предплечья за этот же период также достоверно возросла (табл. 1). Это соответствует общемировой тенденции в связи с постарением населения и увеличением распространенности остеопороза.
Однако, на наш взгляд, гораздо большее значение в плане переломов бедра имеет выявляемость данного вида переломов. В свою очередь, она напрямую связана с организацией медицинской помощи больным, получившим перелом проксимального отдела бедра. Учитывая, что остеопоротический перелом проксимального отдела бедра (особенно шейки бедра) у лиц пожилого возраста не срастется без оперативного лечения, не оперированные пациенты обречены: полная прикованность к постели приведет к смерти больного в течение первого года в силу развития гипостатических осложнений.
Поэтому все лица с данным заболеванием, без учета их возраста и соматического состояния, должны госпитализироваться и максимально быстро подвергаться оперативному лечению, так как, несмотря на высокий риск проведения оперативного пособия у пожилых больных, как правило, имеющих несколько хронических сопутствующих заболеваний, это единственный шанс спасти пациента, поставив его на ноги. Именно так организована медицинская помощь в городе Ярославле, где госпитализируются все пациенты, доставленные по скорой медицинской помощи, обратившиеся самостоятельно, направленные поликлиниками, другими стационарами и т.д. в травматологические отделения городской больницы скорой медицинской помощи им. Н.В. Соловьева, где им оказывается соответствующая помощь. Оперативная активность при данной патологии составляет до 85–90%, на 2–3–и сутки после операции большинство пациентов уже встают с постели и обучаются ходьбе с полной нагрузкой на ногу. Только такой подход к лечению этих больных позволяет добиться искомых результатов: ранней активизации и возможности самообслуживания.
Известно, что данный вид перелома имеет значимые последствия для состояния здоровья пациентов и их выживаемости. По данным мировой статистики, смертность в течение года после данного перелома составляет от 13 до 27% [5,6,7]. В целом данные по выживаемости пациентов с этим видом перелома в России достаточно неутешительны: смертность пациентов в возрасте 50 лет и старше составляла 23% в Иркутске и Электростали, 43,7% в Екатеринбурге и 51,8% в Хабаровске [Л.В. Меньшикова, 2002]. На этом фоне данные, полученные в г. Ярославле в 1998 году, выглядят более оптимистично: смертность в то время составляла 15,1%. Это обусловлено в первую очередь отсутствием адекватной помощи данным пациентам: во многих городах России эти пациенты не госпитализируются, а оперативное лечение выполняется еще реже. По данным О.М. Лесняк, в городе Первоуральске Свердловской области среди лиц, получивших перелом проксимального отдела бедра в 2008 году, лишь 40% были госпитализированы, а из них только 13% прооперированы [8].
Дальнейший анализ эпидемиологических данных, полученных нами за 2008–2009 гг., показал, что частота данного перелома существенно возрастает с увеличением возраста (рис. 1). У женщин распространенность значительно увеличивается с 70–74 лет, и в 95–99 лет она превосходит таковую по сравнению с женщинами в 50–55 лет почти в 70 раз. У мужчин резкий подъем распространенности начинается в возрасте 80–84 лет и за наблюдаемый период увеличивается в 20 раз. Однако при проведении анализа был получен необычный факт: распространенность переломов в группе мужчин 50–64 лет превосходила таковую у женщин в 2–3 раза, в возрасте 65–74 лет была примерно одинакова, после чего частота переломов среди женщин начинает превосходить таковую у мужчин в 1,5–2 раза. В группах старше 95 лет у мужчин переломы не отмечены, вероятно, в связи с более короткой продолжительностью жизни. У женщин резкое падение частоты в группе старше 100 лет связано с малым числом наблюдений, обусловленных небольшим количеством жителей (за два года в этой группе произошел лишь один перелом).
Полученные данные по высокой распространенности переломов бедра у мужчин среднего возраста не соответствуют результатам, приводимым в большинстве других стран. При проведении предварительного анализа причин данного несоответствия мы обнаружили интересный факт: многие мужчины получали данный перелом в состоянии алкогольного опьянения, у ряда из них ранее выставлялся диагноз хронического алкоголизма, или во время стационарного лечения развивался алкогольный делирий (16,8% пациентов с подобными состояниями). Таким образом, возможно, полученная нами закономерность обусловлена особенностями российской популяции, хотя эти данные требуют дальнейшего подтверждения и уточнения причин частого развития низкоэнергетических переломов проксимального отдела бедра у мужчин в возрасте 50–65 лет.
Альфакальцидол
Известно, что большинство переломов, особенно так называемые «внепозвоночные» переломы, включая проксимальный отдел бедренной кости, происходят на фоне падения. Только переломы тел позвонков чаще характеризуются постепенным развитием деформаций (переломов) на фоне остеопороза без связи с падением. Для переломов других костей в большой степени верно высказывание «нет падения – нет перелома».
Как минимум, 30% людей старше 65 лет, живущих независимо, и 50% пациентов домов престарелых падают ежегодно. Частота падений увеличивается на 10% каждое десятилетие жизни пожилых людей [9]. Падения становятся причиной переломов в 5% случаев [10,11], до 90% случаев переломов проксимального отдела бедра обусловлены падениями с высоты собственного роста [12,13].
Среди факторов риска внепозвоночных переломов падение более значимо, чем снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) [14–16]. Проведено множество научных работ с целью выявления факторов риска падений. Одно из исследований, включившее 66134 женщины в постменопаузе, показало высокую частоту падений: 38,2% женщин падали хотя бы 1 раз в год [17]. Самым существенным фактором риска падений стало падение в анамнезе (ОШ – 2,7). Кроме того, было выявлено 17 других независимых факторов риска (возраст старше 70 лет, наличие переломов в анамнезе, наличие таких сопутствующих заболеваний, как депрессия, последствия ОНМК, артрит, заболевания почек, снижение слуха, сахарный диабет и прочие).
Таким образом, для снижения риска переломов, особенно переломов проксимального отдела бедренной кости, первоочередное значение приобретает не только увеличение минеральной плотности и качества костной ткани, то есть лечение остеопороза, но и снижение риска падений. На сегодняшний день из существующих препаратов для лечения остеопороза у альфакальцидола отмечено свойство достоверно влиять на риск развития падений. Альфакальцидол является активным метаболитом витамина D.
Исследованиями доказано, что биологические эффекты на костную ткань и мышцы оказывает не нативный витамин D, а его активная форма – D–гормон. Для этого нативный витамин D должен пройти гидроксилирование в печени (под воздействием 25–гидроксилазы) и почках (1–α–гидроксилазы). Нарушение функции этих органов приводит к нарушению образования D–гормона и, как следствие, снижению его биологического воздействия на кости и мышцы. Как правило, функция 25–гидроксилазы страдает лишь при тяжелом поражении печени – циррозе, в то время как снижение скорости клубочковой фильтрации менее 65 мл/мин. достаточно для значительного ухудшения функции 1–α–гидроксилазы и снижения синтеза D–гормона.
Индивидуальная эффективность природного витамина D по сравнению с активными аналогами D–гормона при остеопорозе остается предметом активных дискуссий. В настоящее время нативный витамин D считается не лекарственным препаратом, а пищевой добавкой (микронутриентом). Поскольку завершающие стадии его метаболизма в почках регулируются по механизму обратной связи, витамин D в виде пищевой добавки не влияет существенным образом на уровень образования D–гормона [18,19]. Следовательно, в отсутствие дефицита витамина D более заметное терапевтическое воздействие на кости, мышцы и другие органы–мишени оказывают аналоги D–гормона. При недостаточности D–гормона (вследствие ингибирования 1–α–гидроксилазы в почках), что встречается у лиц пожилого возраста, пациентов с нарушением функций почек, нефропатиями, артериальной гипертонией, хроническими воспалительными заболеваниями (ревматоидный артрит, болезнь Крона, хронические обструктивные болезни легких), сахарным диабетом 1 типа, атеросклерозом и сердечной недостаточностью, развивается толерантность к нативному витамину D. То же самое можно наблюдать в случае снижения плотности рецепторов к витамину D или уменьшения аффинности их к D–гормону в органах–мишенях, что отмечается у лиц старческого возраста или больных, находящихся на глюкокортикоидной терапии [18,19]. Альфакальцидол, представляющий собой аналог активного метаболита витамина D, является пролекар-ством, активирующимся в печени и других «органах–мишенях» до D–гормона.
D–гормон – один из ключевых эндокринных факторов регуляции образования паратгормона, оказывающий прямое супрессивное влияние на его синтез и высвобождение, а также подавляющий его эффекты на кость.
Еще одним механизмом действия D–гормона является синтез 24,25(OH)2D путем ингибирования 1–α–гидроксилазы и активации 24–гидроксилазы. Этот минорный активный метаболит витамина D имеет важное значение для заживления микропереломов и формирования микроскопических костных мозолей, повышая тем самым плотность костей [20]. Получены предварительные доказательства наличия у данного вещества анаболического эффекта в отношении скелета [21–24].
D–гормон стимулирует экспрессию трансформирующего фактора роста (ТФР) β и ИФР–2, а также повышает плотность рецепторов ИФР–1, что обусловливает пролиферацию остеобластов и их дифференцировку. Кроме того, повышение плотности костной ткани под влиянием D–гормона связывают также с ускорением синтеза коллагена I типа и белков костного матрикса, например, остеокальцина и остеопонтина (как in vitro, так и in vivo), которые играют важную роль в минерализации и метаболизме костной ткани [25,26].
Что касается положительного эффекта в отношении функций скелетных мышц, ортостатической устойчивости и снижении риска падений, получены данные, что D–гормон регулирует метаболизм кальция в мышечной ткани, контролируя акт сокращения и расслабления мышц [27]. Скелетные миоциты экспрессируют рецепторы D–гормона [28], а возрастное ослабление мышечной силы (а соответственно – и повышенная склонность к падениям) отчасти объясняется снижением плотности этих рецепторов или их аффинности, а также падением концентрации D–гормона в крови. У лиц пожилого возраста выявлена положительная корреляция между мышечной силой и концентрацией D–гормона в сыворотке крови [29,30].
Есть и клинические данные в пользу того, что альфакальцидол в дозе 1 мкг ежедневно в течение 3–6 месяцев улучшает функции произвольных мышц: у больных остеопорозом наблюдался относительный прирост быстрых мышечных волокон типа IIA с уменьшением количества быстрых волокон типа IIB, а в последних также увеличивалось число «мостиков» между актином и миозином [31]. После завершения курса лечения препаратом пациенты затрачивали гораздо меньше времени на одевание. После 6 месяцев терапии в группе пожилых женщин с недостаточностью D–гормона отмечается повышение мышечной силы (по изометрическому растягиванию коленного сустава) и улучшение функциональных показателей (ходьба в течение 2 мин.) [32].
В ходе проведенных исследований альфакальцидола получены доказательства его эффективности при лечении остеопороза [33,34]. Опубликованный в 2004 г. мета–анализ с включением 17 рандомизированных клинических исследований (РКИ) показал снижение риска переломов любых локализаций по сравнению с контролем почти в 2 раза (ОР 0,52; 95% Cl 0,46; 0,59) на фоне приема активных метаболитов витамина D. При этом снижение риска переломов не зависело от показателей МПК до начала лечения и от того, получали ли пациенты контрольной группы препараты кальция [34]. Кроме того, отдельно был проведен анализ и получены достоверные данные относительно снижения риска переломов тел позвонков (RR 0,64; 95% Cl 0,44; 0,92 [33]; RR 0,53; 95% Cl 0,47;0,59 [34]) и внепозвоночных переломов (RR 0,34; 95% Cl 0,16; 0,71) [34].
Что касается сравнения влияния активных метаболитов витамина D с препаратами нативного витамина D в предупреждении переломов, проведенный в 2005 г. сравнительный мета–анализ [35], включивший 14 исследований по нативному витамину D, 9 – по альфакальцидолу и 10 – по кальцитриолу, показал бoльшую эффективность первых в отношении снижения риска переломов позвонков и периферических костей при первичном остеопорозе (delta RD=13,4%, 95% Cl 7,7;19,8 для переломов позвонков и delta RD=6%, 95% Cl 1;12 для внепозвоночных переломов, при сравнении между классами препаратов р<0,05).
Изучалась эффективность альфакальцидола и при стероидном остеопорозе. По данным мета–анализа [36], проведенного на основании 54 клинических исследований, была показана большая эффективность активных метаболитов витамина D по сравнению с нативным витамином и/или кальцием в отношении риска переломов позвонков (ОР 0,56; 95% Cl 0,34; 0,92). При сравнении эффективности использования активных метаболитов витамина D и нативного витамина D [37] выявлена достоверно бoльшая эффективность первых в отношении переломов позвонков (RD=15, 95% Сl 6,5; 25).
Целый ряд исследований был проведен в последние годы по оценке влияния активных метаболитов витамина D на снижение риска падений. Мета–анализ 2008 г., посвященный сравнению эффективности активных метаболитов и нативного витамина D в отношении снижения риска падений, доказал преимущество использования активных метаболитов (альфакальцидола и кальцитриола) по сравнению с нативным витамином D: ОР 0,79, 95% Cl 0,64; 0,96 против ОР 0,94, 95% Cl 0,87, 1,01 [38]. При этом было показано, что среди лиц, потребляющих более 512 мг/сут кальция, снижение риска падений составило 55% (95% Cl 0,21; 0,97) [39].
Кроме того, было проанализировано снижение риска падений на фоне приема активных метаболитов в зависимости от клиренса креатинина. В ходе многих исследований доказано, что снижение клиренса креатинина менее 65 мл/мин является независимым фактором риска падений. Прием альфакальцидола (Альфа–D3–Тева) в дозе 1 мкг/сут [40] при клиренсе креатинина менее 65 мл/мин приводил к достоверному снижению числа пациентов, подверженных падениям (OР 0,26, 95% Cl 0,08; 0,80, р=0,019) и снижению числа падений (OР 0,29, 95% Cl 0,09; 0,88, р=0,028). У больных с клиренсом креатинина более 65 мл/мин таких результатов получено не было.
В последнее время все большее внимание уделяется комбинированной терапии остеопороза бисфосфонатами и активными метаболитами витамина D, в частности, альфакальцидолом. Так, об эффективности алендроната и альфакальцидола сообщалось при проведении проспективного рандомизированного неконтролируемого исследования пациентов, у которых развился постклимактерический или мужской остеопороз [41]. 90 пациентов (57 женщин и 33 мужчины), средний возраст которых составил 66 лет, выборочно получали или 1 мкг альфакальцидола ежедневно + 70 мг алендроната еженедельно + 500 мг кальция ежедневно (группа А, n=30), или 1 мкг альфакальцидола ежедневно + 500 мг кальция ежедневно (группа В, n=30), или 70 мг алендроната еженедельно + 1000 мг кальция ежедневно + 1000 МЕ витамина D (группа С, n=30). Были оценены падения, переломы и боль в спине. За 2 года исследования отмечено значительное повышение МПК на 9,6% в поясничных позвонках в группе А, на 3,0% в группе В и на 5,4% в группе С по сравнению с базовыми показателями (р<0,001 для разницы между терапиями для группы А по сравнению с В, С). В течение 2 лет в исследовании принимали участие пациенты, как минимум, с одним вертебральным переломом: 1 – в группе А, 5 – в группе В и 4 – в группе С и, как минимум, с одним невертебральным переломом: 1 – в группе А, 4 – в группе В и 6 – в группе С. Учитывая все типы переломов, комбинированная терапия показала значительное превосходство по сравнению с монотерапией альфакальцидолом или комбинированной терапией алендронатом плюс нативный витамин D. Также был получен значительно более низкий показатель падений, как результат применения комбинированной терапии алендронат плюс альфакальцидол. Спустя 24 месяца 80% пациентов в группе, получавшей комбинированное лечение, избавились от боли в спине по сравнению с 43% в группе, получавшей лечение альфакальцидолом, и 30% в группе, получавшей лечение алендронатом + нативный витамин D (р<0,003).
Таким образом, следует стремиться не допустить развитие остеопоротических переломов костей, используя доказанные профилактические схемы. Однако при возникновении таких переломов необходимо немедленно оказать своевременную адекватную медицинскую помощь пациенту для предотвращения грозных осложнений и/или снижения качества их жизни.
Литература
1. Cooper C., Campion G.,W.M.,Melton L.J. III.// Hip fracture in the elders a world – wide projection. Osteoporosis Int. 1992 2 285–289.
2. Джонелл О. // Эпидемиология остеопоротических переломов. – Тез. докл. и лекций. – Первый Рос. симп. по остеопорозу. – М. – 1995.– С. 36–38
3. Lau E.M. // The epidemiology of hip fracture in Asia an update. – Osteoporosis Int. – 1996.– Suppl.3.–S. 19–23
4. Lyritis G.P. and MEDOS Study Group.// Epidemiogy of hip fracture the MEDOS study.– Osteoporosis Int. – 1996.– Suppl.3.–S. 11–15.
5. Fierens J., Broos P.L.O. Quality of Life after Hip Fracture Surgery in the Elderly : Acta chir belg, 2006, 106, 393–396
6. Lee A. Y. J., Chua B. S. Y., Howe T.S. One–year outcome of hip fracture patients admitted to a Singapore hospital: quality of life post– treatment. Singapore Med J 2007; 48 (11) : 996
7. Boonen S. et al. Functional outcome and quality of life following hip fracture in elderly women : a prospective controlled study. Osteoporos Int, 2004, 15 : 87–94.
8. Лесняк О.М., Гладкова Е.Н., Ходырев В.Н. Остеопороз и остеопатии. Тезисы IV Российского конгресса по остеопорозу, Санкт–Петербург. 2010. №1.
9. Tinetti ME, Speechley M, Ginter SF.: Risk factors for falls among elderly persons living in the community.// New England J. Medicine, 1988, Vol. 319, pp. 1701–1707.
10. Tinetti ME, Williams CS.: Falls, injuries due to falls, and the risk of admission to a nursing home.// New England J. Medicine, 1997, Vol. 337, pp. 1279–1284.
11. Sattin RW, et.al.: The incidence of fall injury events among the elderly in a defined population.// Am. J. Epidemol., 1990, Vol. 131, pp. 1028–1037.
12. Rekeneire N, et.al.: Is a fall just a fall: correlates of falling in healthy older persons. The Health, aging and body composition study. J. Am Geriatr Soc, 2003, Vol. 51, pp. 841–846.
13. Nevitt MC, et.al.: Risk factors for recurrent nonsyncopal falls. A prospective study. JAMA, 1989, Vol. 261, pp. 2663–2668.
14. Jarvinen TLN, Sievanen H, Khan KM, Heinonen A, Kannus P.: Shifting the focus in fracture prevention from osteoporosis to falls.// British Medical J., 2008, Vol.336, pp. 124–126.
15. Kannus P, et al. Why is the age–standardized incidence of low–trauma fractures rising in many elderly populations? J Bone Miner Res 2002, Vol. 17, pp.1363–1367.
16. Kannus P, Sievanen H, Palvanen M, Jarvinen T, Parkkari J. Prevention of falls and consequent injuries in elderly people. Lancet 2005, Vol. 366 pp.1885–1893.
17. Barret–Connor E, Weiss TW, McHorney CA, Miller PD, Siris ES.: Predictors of falls among postmenopausal women: results from the National Osteoporosis Risk Assessment (NORA).// J. Osteoporosis International, 2009, Vol. 20, pp. 715–722.
18. Nordin BEC, Need AG, Morris, HA, Horowitz M. The special role of «hormonal» forms of vitamin D in the treatment of osteoporosis. Calcif Tissue Int 1999; 65:307–310.
19. Lau KHW, Baylink DJ. Vitamin D therapy of osteoporosis: plain vitamin D therapy versus active vitamin D analog (D–hormone) therapy. Calcif Tissue Int 1999; 65:295–306.
20. Yamato H, Okazaki R, Ishii T, Ogata E, Sato T, Kumegawa M, Akaogi K, Taniguchi N, Matsumoto T. Effect of 24R, 25–dihydroxyvitamin D3 on the formation and function of osteoclastic cells. Calcif Tissue Int 1993; 52:255–260.
21. Shiraishi A, Takeda S, Masaki T, Higuchi Y, Uchiama Y, Kubodera N, Sato K, Ikeda K, Nakamura T, Matsumoto T, Ogata E. Alfacalcidol inhibits bone resorption and stimulates formation in an ovariectomized rat model of osteoporosis: distinct action from estrogen. J Bone Miner Res 2000; 15:770–779.
22. Wong M. Raloxifene does not affect neuromuscularrelated risk factors for falling or the incidence of falls in postmenopausal women with osteoporosis. J Am Geriatr Soc 2000; 48:S44.
23. Seino Y, Ishizuka S, Shima M, Tanaka H. Vitamin D in bone formation. Osteoporos Int 1993; 3:196–198.
24. van Driel M, Pols HAP, van Leeuwen JPTM. Osteoblast differentiation and control by vitamin D and vitamin D metabolites. Curr Pharm Des 2004; 10:2535– 2555.
25. Lau KHW, Baylink DJ. Treatment of 1,25(OH)2D3(Dhormone) deficiency/resistance with D–hormone and analogs. Osteologie 2001; 10:28–39.
26. Schacht E. Rationale for treatment of involutional osteoporosis in women and for prevention and treatment of corticosteroid–induced osteoporosis with alfacalcidol. Calcif Tissue Int 1999; 65:317–327.
27. Boland R. Role of vitamin D in skeletal muscle function. Endocr Rev 1986; 784:434–448.
28. Bischoff HA, Borchers M, Gudat F, Duermueller U, Theiler R, Stahelin HB, Dick W. In situ detection of 1,25–dihydroxyvitamin D receptor in human skeletal muscle tissue. Histochem 2001; 33:19–24.
29. Bischoff HA, Stahelin HB, Urscheler N, Ehrsam R, Vontheim R, Perrig–Chiello P, Tyndall A, Theiler R. Muscle strength in the elderly: its relation to vitamin D metabolites. Arch Phys Med Rehabil 1999; 80:54–58.
30. Dukas L, Schacht E, Bischoff HA. Better functional mobility in community dwelling elderly is related to Dhormone serum levels and to a daily calcium intake. Accepted for publication in Journal on Nutrition, Health and Aging 2005.
31. Sorensen OH, Lund BI, Saltin B, Lund BJ, Andersen RB, Hjorth L, Melson F, Mosekilde F. Myopathy in bone loss of ageing: improvement by treatment with 1–alphahydroxycholecalciferol and calcium. Clinical Science 1979; 56:157–161.
32. Verhaar HJJ, Samson MM, Jansen PAF, de Vreede PL, Manten JW, Duursma SA. Muscle strength, functional mobility and vitamin D in older women. Aging Clin Exp Res 2000; 12:455–460.
33. Papadimitropoulos et al. Meta–Analisis of the Efficacy of Vitamin D Treatment in Preventing Osteoporosis in Postmenopausal Woman. Endocrine Reviews 23 (4), 2002: 560 – 569.
34. Richy F., Ethgen O., Bruyere O. et al. Efficacy of alphacalcidol and calcitriol in primary and corticosteroid–induced osteoporosis: a meta–analysis of their effects on bone mineral density and fracture rate. Osteoporos Int 2004 Apr;15(4):301–10.
35. Richy F. et al. Vitamin D Analogs Versus Native Vitamin D in Preventing Bone Loss and Osteoporosis–Related Fractures: A Comparative Meta–analysis. Calcif Tissue Int. 2005.76:176–186.
36. De Nijs RN, Jacobs JW, Algra A. et al. Prevention and treatment of glucocorticoid–induced osteoporosis with active vitamin D3 analogues: a review with meta–analysis of randomized controlled trials including organ transplantation studies. Osteoporos Int 2004 15(8):589–602.
37. Richy F. et al. Vitamin D Analogs Versus Native Vitamin D in Preventing Bone Loss and Osteoporosis–Related Fractures: A Comparative Meta–analysis. Calcif Tissue Int. 2005.76:176–186.
38. Richy F. et al. Differential effects of D–gormon analogs and native vitamin D on the risk of falls: a comparative meta–analysis. Calcif. Tissue Int. 2008;82(2):102–7.
39. Ducas L. et al. Alfacalcidol Reduces the Number of Fallers in a Community–Dwelling Elderly Population with a Minimum Calcium Intake of More Than 500 mg Daily. JAGS. 2004;52:230–236.
40. Ducas L. et al. Treatment with alfacalcidol in elderly people significantly decreases the high risk of falls associated with a low creatinine clearance of <65 ml/min. Osteoporosis Int. 2005. 16(2):198–203.
41. Ringe JD3 Farahmand P3 Schacht E, Rozehnal A. Superiority of a combined treatment of Alendronate and Alfacalcidol compared to the combination of Alendronate and plain Vitamin D or Alfacalcidol alone in established postmenopausal or male osteoporosis (AAC–Trial). Rheumatol Int 2007; 27:425–439.
