Боль является наиболее неприятным проявлением острых и хронических заболеваний человека. Независимо от причины возникновения выраженная боль оказывает серьезное воздействие на состояние пациента, предопределяя тяжесть страданий, снижение качества жизни и нарушение социальной адаптации. Кроме того, наличие выраженной боли само по себе выступает в роли значимого фактора, повышающего вероятность гибели пациента (в частности, вследствие негативного влияния активации симпатико–адренало­вой системы на риск развития кардиоваскулярных катастроф) [1,2]. Немаловажно, что пациенты зачастую оценивают эффективность терапии и квалификацию врача именно по быстроте и качеству лечения боли. Поэтому купирование боли – какой бы не была ее этиология, в реальной клинической практике становится первоочередной задачей, стоящей перед врачом любой специальности. К сожалению, естественное стремление как можно быстрее получить максимальный анальгетический эффект зачастую приводит к различным ошибкам при назначении лекарственных препаратов, цена которых – развитие серьезных лекарственных осложнений.
Наиболее популярным классом лекарственных средств, который повсеместно используется в качестве анальгетика первой линии, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Их несомненными достоинствами является хорошо доказанная эффективность (особенно при умеренно выраженной боли, связанной с локальным повреждением и воспалением), простота использования и финансовая доступность [3,4]. В умелых руках опытного специалиста НПВП являются по–на­стоя­щему действенным инструментом лечения боли самого разного генеза. Но, с другой стороны, именно с использованием НПВП связано наибольшее число серьезных ле­кар­ственных осложнений в популяции, прежде всего это касается желудочно–ки­шечного тракта [4–6].
Однако является ли развитие лекарственных осложнений неизбежным следствием применения НПВП или во многом определяется нерациональным использованием этого класса лекарственных средств, недостаточным учетом возможного риска развития нежелательных эффектов и их неадекватной профилактикой? На наш взгляд, это принципиально важный вопрос, рассмотрению которого посвящена настоящая работа.
Нерациональное
использование НПВП
К данной категории ошибок при назначении НПВП следует отнести их использование в очень высоких дозах или комбинированный прием различных лекарств этой фармакологической группы [4–6].
Вероятность превышения дозы НПВП очень высока, если их используют в качестве монотерапии для купирования выраженной боли, особенно в той ситуации, когда ее генез изначально не предполагает высокой эффективности этого класса лекарственных средств. К сожалению, весьма частой ошибкой является назначение высоких доз НПВП при нейропатической боли, в частности, при таких распространенных патологических ситуациях, как постгерпетическая и диабетическая полинейропатия [7]. Так, в масштабном исследовании Gore M. и сотр. (2007) оценивался характер анальгетической терапии, использованной у 16690 американских паци­ентов, с не вызывающей сомнения «чистой» нейропатической болью. Оказалось, что лишь меньшая часть больных получала адекватное лечение с использованием препаратов с хорошо доказанной при данной клинической ситуации эффективностью – трициклические антидепрессанты 16,6%, антидепрессанты 2–й генерации 11,0%, антиконвульсанты 12,2%. В то же время малоэффективные при нейропатической боли НПВП и опиоиды принимали 43,1 и 8,5% соответственно [8].
Следует отметить, что даже в ситуациях, когда развитие боли прямо связано с тканевым повреждением и воспалением, у определенной части пациентов НПВП могут не давать существенного улучшения. Например, при хронических заболеваниях суставов лишь примерно половина больных, по данным клинических исследований, относится к числу «хороших ответчиков» на НПВП, т.е. снижение выраженности боли и улучшение общего самочувствия достигает у них 50% и более [9,10]. При этом оценить реальную эффективность того или иного препарата из группы НПВП при хронической боли (в частности, у ревматологических больных) можно не ранее, чем через 7–14 дней после назначения его полной терапевтической дозы [4].
Преодоление недостаточной эффективности НПВП путем эмпирического подбора более эффективных препаратов или существенного увеличения дозы (вплоть до супратерапевтической), является порочной практикой, чреватой существенным повышением риска лекарственных осложнений.
Вообще использование НПВП в дозах, превышающих терапевтические, не может считаться целесообразным, что в первую очередь связано с отсутствием четких доказательств их большей эффективности по сравнению со средними и высокими терапевтическими дозами. Так, в Российском многоцентровом 4–недельном исследовании эффективности НПВП при раннем РА (n=297) оценивалось сравнительное терапевтическое действие нимесулида в суточной дозе 200 и 400 мг, и диклофенака в суточной дозе 100 и 200 мг. Хотя в целом симптоматический эффект НПВП был достаточно хорошим – 50% и более снижение уровня боли (по шкале ВАШ) было отмечено у 30–40% больных, достоверной разницы по действию между средними и высокими дозами препаратов выявлено не было [11].
Аналогичные данные были получены в исследовании Dougados M. и сотр., в котором оценивалась эффективность длительного применения мелоксикама в дозе 15 и 22,5 мг/сут. (в сравнении с плацебо и пироксикамом 20 мг/сут.) у 473 больных АС. Анальгетический эффект различных доз мелоксикама не отличался и составил через 6 недель – 32±27 мм и – 32±28 мм, через 1 год – 29±28 мм и – 31±30 мм соответственно (по ВАШ). Не было разницы и в отношении влияния на улучшение функции. Суммарное число «ответчиков» на терапию при использовании высокой и сверхвысокой дозы мелоксикама также не различалось ни через 6 недель, ни через 12 месяцев от начала исследования [12].
С другой стороны, не вызывает сомнения, что с увеличением дозы НПВП неизбежно возрастает вероятность развития серьезных нежелательных явлений, поэтому использование этих препаратов в высоких дозах относится к числу общепризнанных факторов риска развития НПВП–гастропатии. Это относится и к тем НПВП, которые в низких дозах считаются относительно безопасными и рекомендуются для безрецептурного приема. Например, ибупрофен, который широко ис­пользуется в качестве амбулаторного анальгетика, в высоких противовоспалительных дозах (более 1800 мг/сут.) вызывает развитие опасных ЖКТ–осложнений столь же часто, как и индометацин [13].
Весьма показательной оценкой значения этого фактора риска является эпидемиологическое исследование Lewis S. (2002). В этой работе, основанной на изучении группы из 2472 больных с развившимся кровотечением (5877 контроль), определялся относительный риск (по показателю отношения шансов, ОШ) развития этого осложнения в зависимости от дозы различных НПВП, а также комбинированного приема различных препаратов. Оказалось, что на фоне приема диклофенака в суточной дозе до 100 мг ОШ составлял 2,2, от 100 до 150 мг – 3,2, а 150 мг и выше – 12,2. Аналогичная закономерность были показана для пироксикама, индометацина и ибупрофена [14].
Однако существенное превышение терапевтической дозировки НПВП – к сожалению, нередкая ситуация, с которой приходится сталкиваться в реальной клинической практике. Так, среди 3088 больных РА, принимавших диклофенак и прошедших эндоскопическое исследование в клинике ГУ Институт ревматологии РАМН (1996–2005 гг.), 494 (15,9%) использовали дозу более 150 мг/сут., а 85 больных (2,7%) – более 200 мг/сут. [15].
Большинство подобных случаев связано с самолечением, когда пациенты, не получая достаточного анальгетического эффекта при использовании назначенной им дозы НПВП, самостоятельно повышают ее, не ставя в известность врача. В нашей стране проблема самолечения существенно осложняется тем, что все препараты этой группы, включая наиболее токсичные, легко доступны больным, а на фармакологическом рынке представлено очень большое количество дешевых генериков НПВП (в частности, диклофенака).
Самолечение является одной из наиболее важных причин развития опасных лекарственных осложнений. Ведь уровень информированности паци­ентов о возможном риске нежелательных лекарственных осложнений, мягко говоря, оставляет желать лучшего. Так, по данным Roumie C. и Griffin M. (2004), 20–30% пожилых американцев ежедневно принимают анальгетики, при этом более 60% из них не могут назвать действующее вещество, входящее в состав используемых ими препаратов, а 40% считают эти лекарства практически безопасными [16]. Близкие данные показали Wilcox H. и сотр. (2005), представляющие анализ двух опросов жителей США, проведенных в 1997 и 2002 гг. (суммарно 9062 респондентов). Согласно их результатам НПВП время от времени (в основном безрецептурные, т.н. ОТС) принимало большинство опрошенных – 54 и 83% соответственно. Удивительно, но 47 и 30% опрошенных считали ОТС НПВП практически безопасными, и то же опасное заблуждение отмечалось более чем у половины лиц, принимавших рецептурные НПВП. При этом 30% респондентов, принимавших безрецептурные НПВП, использовали их в дозировках, превышающих рекомендованные (!) [17].
К чему приводит эта ошибка, наглядно демонстрирует исследование Lewis J. и сотр. (2005), в котором оценивалось повышение риска опасных ЖКТ–ос­лож­нений у лиц, принимавших безрецептурные НПВП. Результаты этой работы, основанные на анализе 359 госпитальных случаев ЖКК, перфораций и нарушений проходимости ЖКТ (1889 контроль) показали, что прием ОТС НПВП в очень низких дозах и не чаще 4 раз в неделю не повышал риск серьезных ЖКТ–осложнений: относительный риск (ОР) составил 0,67 и 0,74. В то же время прием ОТС НПВП более 4 раз в неделю ассоциировался с существенным повышением риска – 1,83 (1,14–2,95). Самое важное, что применение ОТС НПВП в дозах, превышающих рекомендованные для безрецептурного использования, приводил к очень существенному повышению вероятности развития осложнений – ОР 5,21 (2,32–11,7) [18] (рис. 1).
Иногда превышение дозы НПВП, связанное с невнимательным или небрежным отношением пациента к указаниям врача, может приводить к потенциально катастрофическим ошибкам. Автору несколько раз приходилось наблюдать следующую ситуацию. Больным назначался популярный в нашей стране генерик диклофенака, имеющий дозировку 25 мг, с указанием принимать этот препарат по 2 таб. 3 раза в сутки (суммарная доза 150 мг/сут.). Больные приобретали препарат в аптеках, не придавая значения указанной дозировке, получали в итоге на руки диклофенак–ретард (100 мг), и затем принимали его по 2 таб. 3 раза в сутки, т.е. 600 мг/сут. (!).
Подобный случай описан Гринько А.В. и Азаровой Е.А. У больного, в течение 6 месяцев получавшего ежедневно 500–600 мг диклофенака, были выявлены язвы желудка (1,5 см) и двенадцатиперстной кишки – ДПК (2,0 см), сопровождавшихся повторными кровотечениями, с развитием выраженной железодефицитной анемии (снижение уровня Нв до 60 г/л) [19].
Часть ответственности за подобные ошибки лежит, несомненно, и на лечащем враче. Нередко в историях болезни и амбулаторных картах пациентов с ревматическими заболеваниями можно увидеть рекомендации по использованию НПВП в подобном виде: «НПВП при болях», «При болях – кетопрофен, мелоксикам, нимесулид» и т.д., без конкретизации препаратов, дозы и режима их применения. Именно рекомендации такого рода могут стать причиной безответственного самолечения пациентов со всеми вытекающими последствиями. Поэтому при назначении НПВП, в зависимости от клинической ситуации, целесообразно четко указать дозу и кратность приема препарата: «целекоксиб 200 мг 2 раза в сутки», «при появлении боли – прием ибупрофена 200 мг, не более 4 приемов в течение суток» и т.д. Во всех случаях больного следует предупреждать об опасности превышения рекомендованных доз НПВП, о возможных нежелательных эффектах, а также он должен быть поставлен в известность о максимально допустимых терапевтических дозах конкретного лекарства.
Кстати, проблема самолечения касается не только НПВП, но и весьма популярного в США и Западной Европе «простого анальгетика» парацетамола, рекомендуемого рядом экспертов в качестве «безопасного» препарата первой линии для лечения умеренно выраженной боли. Однако использование парацетамола в дозе, лишь в 2,5 раза превышающей максимально допустимую (4 г/сут.), приводит к токсическому поражению печени. Недаром именно за «безопасным» парацетамолом закрепилось печальное первое место в списке лекарственных средств, наиболее часто вызывающих фатальную острую печеночную недостаточность [20]. Так, в ходе исследования, проведенного в нескольких медицинских центрах США, было показано, что из 662 эпизодов острой печеночной недостаточности, наблюдавшихся за период с 1998 по 2003 г., 275 (42%) были связаны с приемом парацетамола. 74 больных (27%) скончались от данного осложнения, а 23 (8%) перенесли пересадку печени. Важно отметить, что у 131 больного тяжелые гепатотоксические реакции не были связны с суицидальными попытками, а парацетамол использовался для лечения острой или хронической боли (как правило, в дозах, превышающих терапевтические) [21].
Другой распространенной ошибкой при назначении НПВП является использование двух и более препаратов данной группы одновременно. В ряде случаев это связано с сознательными действиями лечащего врача. Подобная ситуация возникает, например, когда для усиления анальгетического эффекта на фоне постоянного приема средней или высокой терапевтической дозы перорального НПВП с длительным периодом полувыведения (например, 15 мг мелоксикама) дополнительно назначается парентеральная форма другого НПВП (лорноксикам, кетопрофен, диклофенак и др.).
Эффективность комбинации различных НПВП, кстати говоря, не доказана. Зато хорошо известно, что использование двух или более препаратов этой группы одновременно существенно повышает риск серьезных нежелательных эффектов. В цитированной выше работе Lewis S. было показано, что комбинированный прием НПВП повышает риск опасных ЖКТ–осложнений даже в большей мере, чем применение сверхвысоких доз конкретного препарата: так, если для монотерапии средний риск составлял 4,9, то для комбинации двух НПВП – 10,7, а для трех и более – 60,0 (!) [14] (рис. 2).
Иногда негативная комбинация двух или более НПВП происходит вследствие неучтенного использования больным «анальгетиков» – безрецептурных препаратов, содержащих НПВП. Особенно часто такая ситуация возникает, когда у пациента имеются сочетанные заболевания или патологические состояния, вызывающие боль (например, сочетание хронической боли внизу спины и головной боли). В частности, автору не раз приходилось сталкиваться с ситуацией, когда больные, получающие стандартную дозу НПВП для симптоматической терапии хронического ревматического заболевания, параллельно принимали препараты на основе ибупрофена или популярный в нашей стране комбинированный анальгетик цитрамон, содержащий АСК, для купирования головной боли.
Недостаточный учет факторов риска
Хорошо известно, что подавляющее число опасных осложнений со стороны ЖКТ возникает у больных, имеющих так называемые «факторы риска». Среди них важнейшими являются пожилой возраст (65 лет и старше), наличие язвенного анамнеза и сопутствующий прием препаратов, повышающих риск развития желудочно–кишечного кровотечения (низкие дозы АСК, иные антитромбоцитарные препараты и антикоагулянты) [4–6]. Недостаточное внимание врачей к их наличию является наиболее серьезной, и, к сожалению, нередкой ошибкой, связанной с назначением НПВП.
Фармакотерапия боли у лиц пожилого возраста требует взвешенного подхода и особенной осторожности. Наличие множественных сопутствующих заболеваний, полипрагмазия (чреватая негативным лекарственным взаимодействием), недостаточный самоконтроль, а также высокая чувствительность слизистой ЖКТ к специфическому повреждающему действию НПВП определяют повышенный риск развития лекарственной патологии среди этого контингента больных [22]. Зависимость риска развития опасных осложнений от возраста больных фактически имеет линейный характер. Так, согласно данным популяционного исследования Perez Gutthan S. et al. (1997), у 50–летних больных, регулярно принимающих НПВП, частота госпитализаций по поводу ЖКТ–кро­вотечений и перфораций составляет 3, у 65–летних 5, а у 75–летних уже 10 на 1000 пациентов–лет [23]. По результатам нашей работы, при эндоскопическом исследовании 4471 больного, регулярно принимавшего НПВП, множественные эрозии и язвы выявлялись среди лиц 18–35 лет у 12,5%, 36–49 лет – 16,9%, 50–64 лет – у 18,9%, а 65 лет и старше – 21,0% [15].
Высокий риск развития ЖКТ–осложнений делает использование традиционных, неселективных НПВП (н–НПВП) у пожилых больных нецелесообразным. Однако такая ситуация возникает достаточно часто, когда лечащий врач идет «навстречу» желаниям своих пожилых пациентов, склонных более доверять «старым проверенным лекарствам», и выписывает им те НПВП, которые они уже использовали в течение многих лет. Но в этом случае, если пожилые больные все же вынуждены (или очень желают) получать н–НПВП, последние, согласно современным требованиям безопасности, необходимо комбинировать с эффективными гастропротекторами.
К сожалению, врачи часто забывают об этом и назначают традиционные НПВП без какой–либо профилактики людям пожилого возраста. Например, среди 1078 пожилых пациентов Института ревматологии РАМН (возраст 65 лет и более), прошедших эндоскопическое исследование в 2002–2006 гг., 61,0% принимали н–НПВП (преимущественно диклофенак) без ка­кой–либо профилактики опасных осложнений со стороны ЖКТ. Кстати, это не только российская, но и общемировая проблема. Так, в исследовании Smolley W. и сотр. был проведен анализ использования профилактики серьезных ЖКТ–осложнений у 76765 пациентов, принимавших НПВП, в штате Тенесси, США (1999–2000 гг.). Оказалось, что у больных пожилого возраста, имевших к тому же дополнительные факторы риска (язвенный анамнез, прием антикоагулянтов или ГК), принимавших НПВП, эффективная профилактика ЖКТ–ослож­нений проводилась лишь у 30%, т.е. подавляющее большинство из них получали н–НПВП без гастропротективной терапии [24]. По данным Hartnell N. и сотр., среди 14587 по­жилых потребителей НПВП в Новой Шотландии (Ка­на­да), включенных в национальный регистр в 2001–2002 гг., традиционные НПВП без адекватной профилактики получали 9412 (64,5%) [25].
Удивительно, но зачастую лечащие врачи игнорируют даже столь важный фактор риска НПВП–гас­тро­патии, как язвенный анамнез. Очень показательны данные опроса 3037 пациентов с РЗ, регулярно принимавших НПВП, в Москве и 6 регионах России. Среди респондентов оказалось 239 больных, имевших в анамнезе язву желудка или 12–перстной кишки. Из них лишь 41% принимали более безопасные селективные НПВП (с–НПВП) и 12,9% – традиционные НПВП в сочетании с гастропротекторами, т.е. более 40% имевших язвенный анамнез и регулярно принимавших НПВП не получали адекватной профилактики ЖКТ–осложнений [26]. Эти результаты полностью соответствуют данным, представленным западными коллегами. Например, Lanas A. и Ferrandez A. (2007) сообщают, что хотя все врачи хорошо осведомлены о возможности развития опасных ЖКТ–осложнений при использовании НПВП и низких доз АСК, лишь менее половины из них проводят эффективную профилактику НПВП–гастропатии при назначении этих препаратов пожилым больным, имеющим серьезные факторы риска этой патологии [27].
Нередки случаи, когда врачу приходится сталкиваться со своеобразным «скрытым» язвенным анамнезом. При коротком опросе подобные больные отрицают наличие язвы желудка или ДПК, однако время от времени испытывают диспепсию, которую эффективно купируют приемом тех или иных лекарств. Многие из этих пациентов не проходили эндоскопического исследования ЖКТ, которое позволило бы выявить или открытую язву, или четкие признаки ее наличия в анамнезе (постязвенный рубец). Подобная ситуация возникает все чаще в последнее время в связи с тем, что больные для купирования неприятных ощущений со стороны ЖКТ принимают не только антацидные средства, но и весьма доступные мощные противоязвенные препараты, такие как Н2–блокаторы или ингибиторы протонной помпы (ИПП). При этом часть больных не считают нужным сообщать о наличии неприятных ощущений со стороны ЖКТ и факте приема препаратов гастроэнтерологического профиля. Особенно много потребителей Н2–блокаторов и ИПП среди лиц, страдающих гастро­эзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) и часто испытывающих изжогу.
Нерегулярный прием Н2–блокаторов или ИПП в режиме «по требованию» может маскировать типичные субъективные симптомы пептической язвы, но не способен устранить ни риск развития рецидива язвы, ни опасных язвенных осложнений – кровотечения и перфорации. Поэтому при опросе больных целесообразно не только узнать о наличии или отсутствии язвенного анамнеза, но и задать вопрос о жалобах со стороны ЖКТ и препаратах гастроэнтерологического профиля, применяемых пациентом.
Другой серьезной ошибкой является недостаточный учет сопутствующего приема препаратов, способных повышать риск желудочно–кишечного кровотечения.
В первую очередь это относится к низким дозам АСК, широко используемого для профилактики со­судистых тромбозов у пациентов с сердечно–со­су­ди­сты­ми заболеваниями. К сожалению, до настоящего времени не только среди больных, но и среди многих врачей существует мнение, что антиагрегантные дозы АСК достаточно безопасны. Однако это не так. Одним из наиболее крупных исследований, специально посвященных изучению данного вопроса, является мета–анализ Derry S. и Loke Y. (2000). Он основан на оценке результатов 24 РКИ, включавших более 66000 больных, в которых сравнивалась частота ЖКК у лиц, у принимавших АСК, плацебо или не получавших терапии. Полученный анализ показал, что частота ЖКК на фоне приема низких доз АСК оказалась более чем в 1,5 раза выше по сравнению с лицами, не получающими этот препарат и другие НПВП – 2,47 и 1,42% соответственно (OR=1,68) [28].
Не только АСК, но и иные препараты, используемые для профилактики сосудистых тромбозов, существенно повышают риск развития ЖКТ–ослож­нений. Это подтверждает работа Lanas A. и сотр. (2006), где исследуемую группу составили 2777 больных с ЖКК, а контроль – 5532 соответствующих по полу и возрасту лиц. Согласно проведенному анализу относительный риск развития кровотечения на фоне приема АСК в дозе 100 мг и менее, иных антитромбоцитарных средств (клопидогрел, тиклопидин) и антикоагулянтов (варфарин) фактически не различался и составил 2,7, 2,8 и 2,8 соответственно [29].
Самое важное, что сопутствующий прием препаратов, влияющих на тромбообразование, существенно (в 2,5–4 раза) увеличивает риск развития опасных ЖКТ–ослож­нений на фоне приема НПВП. При этом речь идет не только о терапевтических дозах рецептурных НПВП, но и приеме «безрецептурных» препаратов в низкой дозировке.
Проблему неучтенного приема низких доз АСК у по­требителей безрецептурных НПВП иллюстрирует работа Biskupiak J. и сотр. (2006). Авторы оценивали риск раз­вития опасных ЖКТ–осложнений среди 11957 лиц, которые использовали безрецептурный напроксен (в дозе 220 мг) и 38507 лиц, использовавших безрецептурный ибупрофен (в дозе 200 мг). У людей, принимавших препараты в рекомендованной «безопасной» дозировке, риск данной патологии оказался относительно не­большим – 1,54 (1,04–2,28) и 1,38 (1,07–1,78). Однако со­путствующий прием низких доз АСК для профилактики кардиоваскулярных осложнений, который получали 2328 потребителей напроксена и 4843 потребителей ибупрофена, повышал риск развития патологии ЖКТ более чем в 2 раза (ОР 2,07: 1,23–3,49 и 3,36: 2,36–4,8 соответственно) [30].
Низкие дозы АСК повышают риск ЖКТ–кро­во­те­че­ний не только на фоне приема НПВП, но и парацетамола. В работе Garcia Rodriquez L. и Hernandez–Diaz S., срав­нивших влияние различных препаратов на возникновение ЖКК (2105 случаев, 11500 контроль, оценка ОР), было показано, что риск этого осложнения на фоне приема только парацетамола составлял 1,3, низких дозах АСК 2,1, а при комбинации парацетамола более 2 г/сут. и АСК уже 3,3 [31].
Следует учесть, что многие пациенты – не зная, что прием антитромбоцитарных препаратов и антикоагулянтов, назначенный одним врачом (кардиологом, сосудистым хирургом и т.д.), существенно повышает риск осложнений, зачастую не считают необходимым сообщать об этом врачу другой специальности, назначающему анальгетическую терапию. Кроме того, определенная часть пациентов использует низкие дозы АСК в порядке самолечения, руководствуясь рекомендациями знакомых или популярной медицинской литературы. Поэтому очевидно, что прямой вопрос: «При­ни­маете ли Вы какие–либо препараты для профилактики образования сосудистых тромбов?» должен считаться обязательным компонентом сбора анамнеза до назначения анальгетической терапии.
Важным фактором риска целесообразно считать использование любых доз АСК в виде любой лекарственной формы. Вопреки рекламным материалам ряда фирм–производителей, нет четких данных или теоретических обоснований, что назначение этого препарата в комбинации с антацидами (например, препаратами магния), в виде кишечно–раство­римой, ректальной или иной лекарственной формы может существенно снизить риск ЖКТ – осложнений. В отношении сверхнизких доз АСК будет уместно привести данные Cryer B. и Feldman M., показавших, что прием даже 10 мг (!) АСК у здоровых добровольцев вызывает значимое снижение синтеза гастропротективного простагландина Е1 в слизистой желудка и появление эрозий [32].
Неадекватная профилактика
опасных ЖКТ–осложнений
По существующим представлениям, имеются лишь два альтернативных метода профилактики осложнений со стороны ЖКТ, чья эффективность хорошо доказана как большим числом РКИ, так и клинической практикой: применение с–НПВП или использование традиционных НПВП (н–НПВП) в комбинации с мощными гастропротекторами [4–6].
Ниже мы приведем данные, свидетельствующие о более высокой безопасности применения с–НПВП у больных с такими серьезными факторами риска, как язвенный анамнез или сопутствующий прием препаратов, влияющих на образование сосудистых тромбов.
Что касается гастропротекторов, то действенная профилактика лекарственных ЖКТ–осложнений, таких как образование язв и кровотечения из верхних отделов ЖКТ, доказана для ингибиторов протонной помпы (ИПП) и мизопростола [4,5].
Н2–блокаторы в стандартных профилактических дозах (ранитидин 150–300 мг/сут. и фамотидин 20–40 мг/сут.) не дают значимого снижения риска развития язв желудка на фоне приема НПВП и существенно уступают ИПП по своей эффективности в отношении профилактики язв ДПК. Поэтому использование стандартных доз Н2–блокаторов на сегодняшний день не может рас­сматриваться, как адекватный метод профилактики серьезных ЖКТ–осложнений [4,5]. Антацидные препараты в обычных дозах также малоэффективны для профилактики НПВП–ассоциированных осложнений, поэтому встречающаяся иногда рекомендация «запивать» НПВП жидкими антацидами с целью профилактики осложнений со стороны ЖКТ, мягко говоря, вызывает недоумение.
Следует помнить, что появление язв и желудочное кровотечение связаны с системным, а не контактным действием НПВП, поэтому эти осложнения могут возникать при использовании любых фармакологических форм этих препаратов. Поэтому назначение НПВП в виде свечей или инъекций не может считаться адекватным методом профилактики ЖКТ–осложнений. В этом плане очень интересны данные популяционного исследования Mellemkjaer L. и сотр., (2002), проведенного в Дании. Риск ЖКТ–ослож­не­ний (ОР) у 131139 больных, принимавших таблетированные НПВП, был существенно ниже, чем у 4659 больных, получавших НПВП в виде свечей – 3,25 (2,9–3,7) и 8,47 (4,4–14,8) соответственно [33]. Наши данные также подтверждают отсутствие профилактического эффекта при использовании свечей. У 343 больных ревматическими заболеваниями, не менее месяца принимавших НПВП в свечах, частота язв и множественных эрозий (по данным ЭГДС) среди не имевших язвенный анамнез составила 15,6% и 35,2% – у имевших. При этом у 3574 больных, принимавших НПВП внутрь, частота подобной патологии ЖКТ составила 14,1 и 33,6% соответственно [15].
Рациональное использование НПВП: комбинированная анальгетическая терапия и с–НПВП у больных
с факторами риска
Как было отмечено выше, существенное увеличение дозы или комбинированное применение различных НПВП не может рассматриваться, как адекватный метод повышения эффективности лечения боли. Более правильным при недостаточном эффекте средней или высокой терапевтической дозы НПВП в течение 7–14 дней представляется использование комбинированной анальгетической терапии. Основные ошибки, которые приводят к развитию серьезных нежелательных эффектов при проведении анальгетической терапии представлены в таблице 1.
Рациональным будет сочетание НПВП с парацетамолом и «мягкими» опиоидными препаратами (трамадол, кодеин). Наличие мышечного спазма или выраженного мышечного напряжения в пораженной области является показанием для назначения центральных миорелаксантов (толперазон, тизанидин), препаратов с антиспастическим эффектом (баклофен). Эти ле­кар­ственные средства обладают собственным обезболивающим потенциалом и способны существенно усиливать эффективность других анальгетических препаратов [34–36]. При выявлении нейропатической составляющей боли (такая ситуация нередко наблюдается при дорсопатиях, в частности, при болях в области шеи или внизу спины) целесообразно рассмотреть вопрос о применении специфических препаратов, таких как антиконвульсанты габапентин, прегабалин и др.
Подавление локального воспаления путем введения глюкокортикоидов (ГК) относится к традиционным и весьма действенным методам лечения боли. ГК широко используются при воспалительном поражении суставов и околосуставных мягких тканей (в виде внутри– и околосуставных инъекций), а также при дорсопатиях и миофасциальном синдроме (для введения в область болезненных точек, обычно в комбинации с местными анестетиками) [37,38].
Принципиальным направлением в терапии хронической боли является поиск и устранение, если это возможно, ее этиологического фактора. Хорошо известно, что раннее начало терапии базисными противовоспалительными препаратами, подавляющими развитие ос­нов­ного иммунопатологического процесса при аутоиммунных ревматических заболеваниях, а также использование хондропротекторов при ОА позволяет достичь не только замедления прогрессирования заболевания, но и получить хороший симптоматический эффект [4,37].
При наличии серьезных факторов риска и необходимости проведения активной анальгетической терапии важнейшее значение приобретает выбор наиболее безопасных НПВП, таких как с–НПВП. Пред­ставителем этого класса НПВП на российском фармакологическом рынке является целекоксиб. Важным достоинством этого препарата, выгодно отличающим его от других НПВП, является сохранение высокого уровня безопасности в широком диапазоне терапевтических доз – от 200 до 800 мг/сут., что позволяет проводить индивидуальные схемы приема в различных клинических ситуациях [39].
Целекоксиб столь же (или даже несколько более) безопасен у больных с язвенным анамнезом, чем традиционные НПВП в комбинации с гастро­про­тек­то­рами. До­казательством целесообразности его назначения у больных с язвенным анамнезом могут служить два хорошо спланированных рандомизированных контролируемых исследования. В ходе первого, проведенного Chan F. и сотр. (2002), оценивалась частота рецидивов кровотечений у больных, имевших в ближайшем анамнезе кровоточащие язвы желудка или ДПК, на фоне приема целекоксиба 400 мг/сут. или диклофенака 150 мг/сут. в комбинации с омепразолом 20 мг. Эта терапия назначалась на 6 месяцев после подтверждения успешного за­жив­ления язв и отсутствия инфицированности H. pylori (антихеликобактерная терапия была обязательным компонентом противоязвенного лечения). Критерием безопасности терапии являлась частота рецидивов клинически значимого желудочно–кишечного кровотечения. В течение периода наблюдения это опасное осложнение возникло у 4,9% больных, получавших целекоксиб, что было недостоверно реже, чем при использовании диклофенака в комбинации с гастропротектором – 6,4% [40] (рис. 3).
Близкие результаты были получены Lai K. и сотр. (2005). Работа была проведена по сходному дизайну, однако исследуемую группу составили 244 больных с неосложненными НПВП–индуцированными язвами. После успешного заживления язв и эрадикации H. pylori больные в течение 6 месяцев получали целекоксиб 200 мг или напроксен 750 мг в комбинации с 30 мг лансопразола. На фоне приема целекоксиба рецидивы язв возникли у 4 больных (3,7%), в то время как в контрольной группе – у 7 (6,3%) [41] (рис. 3).
Если риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ очень высок (например, когда имеется сочетание язвенного анамнеза и иных факторов риска, или лекарственная язва уже не раз рецидивировала, или в анамнезе уже имеется эпизод кровотечения или перфорации) целесообразно использовать целекоксиб в комбинации с гастропротектором. Эта схема позволяет радикально снизить вероятность развития гастроинтестинальных катастроф. Изучению этого вопроса было посвящено специальное исследование Chan F. и сотр. (2007). Исследуемую группу составил больные (n=441), перенесшие желудочно–кишечное кровотечение и не инфицированные H. pylori (или прошедшие курс эрадикационной терапии). В течение 12 месяцев они принимали целекоксиб 400 мг или целекоксиб 400 мг + эзомепразол 20 мг. За время наблюдения в группе больных, получавших гастропротективную терапию, не возникло ни одного эпизода рецидива осложненных язв (!), а в контрольной группе таких эпизодов было 12 (8,9%), p<0,001 [42] (рис. 4).
Чрезвычайно важно отметить, что данные по безопасности использования целекоксиба у больных с язвенным анамнезом не следует экстраполировать на всю группу т.н. «селективных» НПВП. Ведь к этим препаратам в нашей стране относят не только целекоксиб, но также мелоксикам и нимесулид. Несомненно, что эти препараты безопаснее в отношении развития ЖКТ–осложнений, чем неселективные НПВП – такие как индометацин, пироксикам, кетопрофен, диклофенак (особенно его дешевые генерики). Однако нет четких доказательств (полученных в ходе хорошо организованных и длительных РКИ) существенного снижения риска серьезных нежелательных эффектов у больных с язвенным анамнезом, принимающих мелоксикам и нимесулид. Например, в одной из наших работ было показано, что при использовании мелоксикама у 425 больных с ревматологической патологией среди лиц с язвенным анамнезом риск рецидива язвы был меньше, чем на фоне приема диклофенака (n=2428), однако все же достаточно высок. Среди принимавших мелоксикам больных при ЭГДС язвы и множественные эрозии были выявлены у 24,5% (у 40,1% на фоне приема диклофенака) [43].
В том случае, если пациент получает АСК или другие препараты и нуждается в активной анальгетической терапии, также следует отдавать предпочтение значительно более безопасным в этой ситуации селективным НПВП (целекоксиб) [44].
Доказательством целесообразности такой комбинации является исследование Goldstein J. и сотр. (2006), в ходе которого 662 добровольцам на 7 дней был назначен АСК 81 мг в сочетании с целекоксибом 200 мг/сут., напроксеном 1000 мг или плацебо. Через 7 дней данные ЭГДС показали, что частота язв желудка и 12–перстной кишки на фоне приема целекоксиба оказалась более чем в 4 раза меньше, чем при использовании напроксена (хотя в отношении язв желудка достоверно больше, чем на плацебо) [45].
Уменьшение частоты опасных осложнений при использовании комбинации целекоксиба и низких доз АСК (почти на 40%) по сравнению с комбинацией н–НПВП и АСК была показана Rahme E. et al. (2006). В ходе ретроспективного когортного исследования авторы определили риск этого осложнения при 1522307 курсах целекоксиба и 863464 н–НПВП (из них 430214 и 195369 соответственно с низкими дозами АСК). ОР кровотечений при использовании целекоксиба без/с АСК составил 0,41 (0,33–0,5) и 0,62 (0,48–0,8) соответственно [46].
Таким образом, лекарственные осложнения при использовании НПВП зачастую возникают вследствие ошибок врача и пациента. Избегая этих ошибок, связанных с нерациональным назначением НПВП и недостаточным учетом серьезных факторов риска, повышая уровень медицинских знаний больных, лечащий врач может подобрать наиболее эффективную и безопасную стратегию анальгетической терапии для каждого конкретного клинического случая. Своевре­мен­ные и адекватные меры по профилактике серьезных ЖКТ–ослож­нений (в первую очередь использование селективных НПВП у больных с факторами риска), позволяют существенно повысить безопасность лечения НПВП и расширить сферу терапевтического применения этих незаменимых лекарственных препаратов.

Литература
1. Phillips DM. JCAHO pain standart are unveiled. JAMA 2000; 284: 428–429
2. Clark JD. Chronic pain prevalence and analgestic prescribing in a general medical population. J Pain Symp Manag 2002; 23: 131–137
3. Насонов Е.Л. Нестероидные противоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). Москва, Издательство «Анко», 2000; 142 стр.
4. Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Мареев В.Ю. и сотр. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Москва, 2006.
5. Lanas A. Prevention and treatment of NSAID–induced gastrointestinal injury. Curr Treat Options Gastroenterol 2006; 9: 147–156.
6. Dubois R., Melmed G., Henning J., Lane L. Guidelines for the appropriate use of non–steroidal anti–inflammatory drugs, cyclooxygenase–2 specific inhibitors and proton pump inhibitors in patients requiring chronic anti–inflammatory therapy. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 197–208.
7. Данилов А.Б., Давыдов О.С. Нейропатическая боль. М. «Боргес», 2007.
8. Gore M.Dukes E., Rowbotham D. et al. Clinical characteristics and pain management among patients with painful peripheral neuropathic disorders in general practice settings. Eur J Pain. 2007, 11(6), 652–664.
9. Walker J., Sheather–Reid R., Carmody J., et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis and osteoarthritis: Support for the concept of ‘responders’ and ‘non–responders’. Arthritis Rheum., 1997, 40, 1944.
10. Schaible H–G., Ebersberger A., von Banchet G. Mechanism of pain in arthritis. Ann N Y Acad Sci 2002; 966; 343–354.
11. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. и др. Эффективность и безопасность монотерапии высокими дозами НПВП при раннем артрите. РМЖ, 2006, 16, 24–29.
12. Dougados M., Gueguen A., Nakache J., et al. Ankylosing spondylitis: what is the optimum duration of a clinical study? A one year versus a 6 weeks non–steroidal anti–inflammatory drug trial. Rheumatology (Oxford). 1999, 38(3):235–244.
13. Henry D, Lim L, Garcia Rodriguez L. et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non–steroidal anti–inflammatory drugs: results of a collaborative meta–analysis. BMJ 1996; 312, 1563–1566.
14. Lewis S., Langman M., Laporte J. et al. Dose–response relationship between individual nonaspirine antiinflammatory drug (NANSAIDS) and serious upper gastrointestinal bleeding: a meta–analysis based on individual patient data. Br. J. Clin. Pharmacol., 2002, 54, 320–326
15. Каратеев АЕ. Патология верхних отделов желудочно–кишечного тракта у больных с ревматическими заболеваниями, получающих противовоспалительную терапию. Дисс. д.м.н., Москва, 2006.
16. Roumie C., Griffin M. Over–the–counter analgesics in older adults: a call for improved labelling and consumer education. Drugs Aging. 2004, 21(8), 485–498.
17. Wilcox C., Cryer B., Triadafilopoulos G. Patterns of use and public perception of over–the–counter pain relievers: focus on nonsteroidal antiinflammatory drugs. J Rheumatol., 2005, 32(11), 2218–2224.
18. Lewis J., Kimmel S., Localio A. et al. Risk of serious upper gastrointestinal toxicity with over–the–counter nonaspirin nonsteroidal anti–inflammatory drugs. Gastroenterology. 2005, 129(6), 1865–1874.
19. Гринько А.В., Азарова Е.А. Бессимптомная язва желудка и кровоточащая язва двенадцатиперстной кишки, индуцированные приемом больших доз диклофенака натрия. Клин. ревм., 1996, 3, 54–57.
20. Lazerow S., Abdi M., Lewis J. Drug–induced liver disease 2004. Curr Opin Gastroenterol. 2005, 21(3), 283–292.
21. Larson A., Polson J., Fontana R. et al. Acetaminophen–induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology. 2005, 42(6), 1364–1372.
22. Gurwitz J., Field T., Harrold L., et al. Incidence and preventability of adverse drug events among older persons in the ambulatory setting. JAMA. 2003, 289(9), 1107–1116.
23. Perez Guttham S., Garcia Rodriguez L., raiford D., et al. Individual NSAIDs and other risk factor for upper gastrointestinal bleeding and perforation. Epidemiology, 1997, 8, 18–24.
24. Smolley W., Stein C., Arbogast P. et al. Underutilization of gastroprotective measures in patients receiving nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum., 2002, 46, 2195–2280.
25. Hartnell N., Flanagan P., MacKinnon N., Bakowsky V. Use of gastrointestinal preventive therapy among elderly persons receiving antiarthritic agents in Nova Scotia, Canada. Am J Geriatr Pharm. 2004, 2(3), 171–180.
26. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л. НПВП–ассоциированная патология ЖКТ: реальное состояние дел в России. РМЖ, 2006, 15, 1073–1078.
27. Lanas A., Ferrandez A. Inappropriate prevention of NSAID–induced gastrointestinal events among long–term users in the elderly. Drugs Aging. 2007, 24(2), 121–131.
28. Derry S, Loke Y. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta–analysis. BMJ, 2002; 521: 1183–1187.
29. Lanas A., Garsia–Rodriguez L., Arroyo M., et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective COX–2 inhibitors, traditional non–steroidal non–aspirin NSAID, aspirin, and combinations. Gut published online 10 may 2006; doi: 10.1136/gut.2005.080754
30. Biskupiak J., Brixner D., Howard K., Oderda G. Gastrointestinal complications of over–the–counter nonsteroidal antiinflammatory drugs. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2006, 20(3), 7–14.
31. Rodriquez L., Hernandez–Diaz S. The risk of upper gastrointestinal complications associated with non–steroidal anti–inflammatory drugs, glucocorticoids, acetaminophen, and combination of these agents.
32. Cryer B., Feldman M. Effect of very low dose daily long–term therapy on gastric, duodenal, and rectal prostaglandin levels and mucosal injury in healthy human. Gastroenterology, 1999, 117, 17–25.
33. Mellemkjaer L., Blot W., Sorensen H., et al. Upper gastrointestinal bleeding among users of NSAIDs: a population–based cohort study in Denmark. Br. J. Clin. Pharmacol., 2002, 53, 173–181.
34. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. Москва, «Медицина», 2004.
35. Airaksinen O., Brox J., Cedraschi C., et al. European guidelines for the management of chronic non specific low back pain. Eur. Spine J., 2006, 15 (suppl.2), 192–300.
36. Van Tulder M. Chronic Low Back Pain. Am. Fam. Phys. 2007, 74, №9
37. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. Москва, «М–Сити», 1996.
38. Boswell M., Colson J., Sehgal N., et al. A systematic rewiew of therapeutic facet joint interventions in chronic spinal pain. Pain Physician, 2007, 10, 229–253
39. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Tolerability and adverse events in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review and meta–analysis on information from company clinical reports. Arthritis Res Ther 2005; 7: 644–665.
40. Chan F., Hung L., Suen B. et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprasole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002, 947, 2104–2110
41. Lai K., Chu K., Hui W. et al. Celecoxib compared with lansoprazole and naproxen to prevent gastrointestinal ulcer complications. Am J Med. 2005, 118(11), 1271–1278.
42. Chan F., Wong V., Suen B., et al. Combination of a cyclo–oxygenase–2 inhibitor and a proton–pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double–blind, randomised trial. Lancet, 2007, 369, 1621–1626.
43. Каратеев А.Е. Гастродуоденальные осложнения на фоне приема селективных ингибиторов ЦОГ–2. Научно – Практ. Ревматология, 2006, 2, 34–39.
44. Strand V. Are COX–2 inhibitors preferable to non–selective non–steroidal anti–inflammatory drugs in patients with risk of cardiovascular events taking low–dose aspirin? Lancet. 2007, 370(9605), 2138–2151.
45. Goldstein J., Aisenbeg J., Berger M., et al. Effects of concominant aspirin (81 mg) оn incidence the of gastric and/or duodenal ulcers in healthy subjects taking celecoxib or naproxen: a randomized placebo–controlled trial. Ann Rheum Dis 2006; 65 (Suppl. II): 229 (TH0327 abst).
46. Rachme E., Bardon M., Dasgupta K., et al. Hospitalisation for gastrointestinal bleeding associated with non–steroidal anti–inflammatory drugs among elderly patients using low–dose aspirin: a retrospective cohort study. Rheumatology, 2006, jul 13 (Epub ahead of print).