string(5) "21250"

Основным клиническим признаком ПМ/ДМ является симметричное поражение скелетной мускулатуры, которое проявляется слабостью проксимальных отделов мышц плечевого и тазового пояса: мышц шеи, больше сгибателей, мышц спины, гортани, верхней трети пищевода и голосовых связок, что обусловливает явления дисфагии и дисфонии [3,4]. Для объективной оценки выраженности мышечного повреждения исследуется уровень креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови, спонтанная активность при игольчатой электромиографии, степень некроза и лимфогистиоцитарной ин­филь­трации в мышечном биоптате [5]. Кроме того, мышечная патология может сопровождаться феноменом Рейно, ревматоидноподобным неэрозивным полиар­т­ри­том, «рукой механика» [1–4]. Наиболее характерными признаками поражения кожи при ДМ являются: параорбитальный гелиотропный отек (рис. 1), эритематозная сыпь на лице, на лбу, на волосистой части головы, на груди и спине (зоны «декольте» «шали»), эритема на коже тыльной поверхности пястно–фаланговых, проксимальных межфаланговых, локтевых и коленных суставов (эритема Готтрона) (рис. 2), активизирующаяся от УФ–излучения (фотосенсибилизация).
Основу лечения ПМ/ДМ составляют глюкокортико­иды (ГК), назначаемые в адекватной дозе (не менее 1 мг на 1 кг веса в сут.) в течение не менее 2,5–3 мес. с медленным последующим снижением дозы до поддерживающего уровня, в среднем 5–10 мг/сут. [1–4]. Раннее начало лечения (в течение первых 3 мес. от появления симптомов) ассоциируется с более благоприятным прогнозом. Пре­па­ра­та­ми второго ряда считаются метотрексат, азатиоприн, циклоспорин А, мофетила микофенолат. Применение гидроксихлорохина показано при резистентном поражении кожи. Препа­ра­том выбора при развитии интерстициального легочного фиброза является циклофосфамид (ЦФ).
Из возможных органных поражений, влияющих на прогноз ПМ/ДМ, наибольшего внимания заслуживает легочная патология с развитием у значительного числа больных (20–55%) дыхательной недостаточности, обусловленной как интерстициальным поражением легких, так и слабостью дыхательной мускулатуры (межреберные мышцы, диафрагма) [6]. Наиболее тяжелой и трудной для врачебной курации является интерстициальная болезнь легких (ИБЛ).
При ПМ/ДМ выделяют три варианта ИБЛ [6]:
1. ИБЛ протекает по типу быстро прогрессирующего синдрома фиброзирующего альвеолита (СФА) (синдром Hamman–Rich), что может выходить на первый план в клинической картине и обусловливать неблагоприятный прогноз.
2. При субклиническом течении ИБЛ яркая легочная симптоматика отсутствует, интерстициальные изменения выявляются при использовании дополнительных методов исследования (компьютерная томография высокого разрешения (КТВР), рентгенография).
3. Болезнь развивается медленно, дебютирует одышкой при физической нагрузке, непродуктивным кашлем. Клинические проявления легочной патологии могут предшествовать мышечному поражению, возникать одновременно с ним или развиваться на фоне имеющегося миозита.
В зависимости от клинико–иммунологического подтипа больные ПМ/ДМ могут иметь различные варианты течения болезни и «ответа» на терапию ГК. В 80–х гг. ХХ в. показано, что при ИВМ наблюдаются ассоциации определенного симптомокомплекса с рядом иммунологических маркеров – миозит–специфических антител (МСА), представляющих целое «семейство» аутоантител, направленных к цитоплазматическим белкам и рибонуклеиновым кислотам. МСА определяются у 50% больных ПМ/ДМ. Их выявление ассоциировано с различными клинико–иммуно­ло­гическими подгруппами [6,7], среди которых наибольший интерес представляет подгруппа с так называемым антисинтетазным синдромом. Антисинтетазные антитела являются миозит–спе­ци­фическими, вырабатываются к аминоацил–РНК–синтетазам, функция которых заключается в катализе процессов связывания отдельных аминокислот с соответствующей т–РНК. Наиболее изучены из них – анти–Jо–1–антитела (названы по имени пациента John P., страдавшего ПМ с фиброзирующим альвеолитом, у которого эти антитела были впервые обнаружены в 1984 г.). В конце прошлого века появились первые описания пациентов с высокими титрами aнти–Jo–1–ан­тител, имеющих ИБЛ, как первым проявлением ПМ/ДМ с последующим поражением мышц, артритами, феноменом Рейно. Было отмечено, что эти формы ИБЛ плохо поддаются терапии ГК и дают высокую летальность, связанную с тяжелой дыхательной недостаточностью [8,9]. Известны также и другие антисинтетазные антитела (PL–7, PL–12, KS, OJ, EJ), однако они реже встречаются и менее изучены.
Интерес к антисинтетазному синдрому обусловлен особенностями его течения, трудностью диагностики и терапии. Серопозитивность по антисинтетазным антителам позволяет говорить об антисинтетазном синдроме, который характеризуется следующим симптомокомплексом:
• острое начало, лихорадка, снижение веса;
• ИБЛ (рис. 3а и 3б);
• клинико–лабораторные признаки мышечного поражения могут оставаться на втором плане, уступая ИБЛ;
• поражение кожи ладоней и пальцев по типу «руки механика» (рис. 4);
• неэрозивый артрит или артралгии;
• феномен Рейно;
• стероид–резистентность и/или частые обострения на фоне снижения ГК;
• возможен дебют преимущественно в весенний период.
Как упоминалось выше, антисинтетазный синдром – наиболее тяжелый подтип ПМ/ДМ с развитием ИБЛ, а именно СФА, и возможной резистентностью к терапии. Позитивность по анти–Jo–1–антителам считается прогностически неблагоприятным признаком.
Целью настоящего исследования явилось изучение клинико–лабораторных особенностей и течения антисинтетазного синдрома у больных ПМ/ДМ российской популяции.
Материалы и методы
За 10–летний период обследовано 159 больных с достоверным диагнозом ПМ/ДМ, отвечающим критериям Bohan A., Peter J.B., 1975 [10–11], среди которых у 16 выявлен онкомиозит, у 4 – амиопатический миозит и у 7 – ювенильный ДМ.
На основании наличия характерного симптомокомплекса антисинтетазный синдром диагностирован у 22 (14%) больных (20 женщин и 2 мужчин).
Пациентам проводилось лабораторное исследование, включающее определения уровня: КФК (норма до 195 ед/л), АСТ (норма 8–38 ед/л), АЛТ (норма 8–30 ед/л), СОЭ (норма 2–15 мм/ч), антител Jo–1 (норма до 25 ед/мл).
Всем пациентам с антисинтетазным синдромом было проведено как рентгенографическое исследование (в ренгенологическом отделении НИИР), так и компьютерная томография (КТ) грудной клетки (на базе ГКБ № 83). Для оценки тяжести ИБЛ использовались функциональные легочные тесты: изучались жизненная емкость легких (ЖЕЛ) и диффузионная способность СО (DLСО).
Всем пациентам проведено мануальное мышечное тестирование (ММТ), согласно рекомендациям International Myositis Assessment and Clinical Studies Group (IMACS) [12], включающее тестирование проксимальных, дистальных мышц и мышц шеи по 10–балльной шкале оценки мышечной силы. Индекс оценки 24 мышц (ММТ 24) в норме составляет 260 баллов, ММТ проксимальных мышц (ММТпр) – 160 баллов. ММТ 24 до начала ГК терапии составило в среднем 182 балла (от 98 до 260), ММТпр – 89 баллов (от 44 до 160).
Результаты
ИБЛ имел 21 (95,5%) больной с антисинтетазным синдромом. При этом у 18 (81,8%) наблюдалось острое начало болезни (лихорадка, артриты, снижение веса, нарастание мышечной слабости и кожный синдром). Из них СФА в дебюте болезни – у 13 (59,1%): нарастающая одышка, боль в груди, сухой кашель, лихорадка, крепитация в нижних отделах обоих легких при аускультации; зоны снижения воздушности по типу «матового стекла» по КТ, снижение ЖЕЛ и DLСО, при этом у 9 (40,9%) человек легочная патология опережала развитие мышечной слабости, в среднем, на 1–3 мес., поэтому их первое обращение было к пульмонологам. У 3 (18%) дебют бо­лез­ни был подострым и проявлялся поражением суставов, что потребовало исключение ревматоидного артрита, присоединением мы­шеч­ных и кожных проявлений. Только у 1 (4,5%) пациентки отсутствовали клинические и КТ–признаки ИБЛ, что, возможно связано с ранней диагностикой и своевременным адекватным лечением (в течение первого месяца от дебюта болезни).
Феномен Рейно был выявлен у 16 (73%), изменение кожи ладоней и пальцев по типу «руки механика» – у 15 (68,2%), артриты/артралгии – у 11 (50%), повышение уровня анти–Jo–1–антител – у 16 (73%).
От появления первых симптомов болезни до подключения терапии ГК проходило в среднем 4,8 мес. (от 1 до 24 мес.).
Повышение уровня анти–Jo–1 выявлено у 16 больных (73%), его среднее значение составляло 82,2 ед/мл (от 0,1 до 200 ед/мл.), 6 пациентов (27,3%) имели нормальные значения Jo–1.
Средний уровень КФК составлял 3858 ед/л; колебания были значительные, в среднем от 262 до 17 155 ед/л, у 7 больных (35%) отмечено умеренное повышение КФК, макс. до 700 ед/л. Отмечено повышение трансаминаз: средние значения АЛТ – 187 ед/л (от 22 до 893), АСТ – 179 ед/л (от 20 до 579), СОЭ–24 мм/ч (от 10 до 40).
Функциональные легочные тесты (бодиплятизмография, DLСО, ЖЕЛ), рентгенография и КТВР легких, проведенные при первом обращении, показали, что ЖЕЛ была снижена в среднем до 74,5% (от 31 до 100%); DLCO – до 48,9% (от 15 до 86%). У 2 пациенток выявлено повышение давления в легочной артерии до 40 и 45 мм рт. ст.
Все пациенты получали терапию ГК: максимальная суточная доза в острый период болезни составляла в среднем 60 мг (от 30 до 90 мг/сут.). Цитостатическую терапию получали 16 пациентов: 6 человек ЦФ, 5 – комбинацию ЦФ и мофетила микофенолата (в связи с недостаточной эффективностью монотерапии ЦФ и прогрессированием легочной патологии, по данным КТ, функциональных легочных тестов), у 1 пациентки произведена замена ЦФ на ритуксимаб, 1 – на азатиоприн, 1 – на циклоспорин А, 2 – на мофетила микофенолат, 1 – на метотрексат. Не принимали цитостатики 7 человек: 3 – в связи с сопутствующей хронической инфекцией, у 1 планировалась беременность, 1 – по органическим причинам, 2 – отказались.
При анализе данных выявлена корреляция между значениями анти–Jo–1 и ММТ 24 (R=0,44; p<0,04), что может свидетельствовать об относительно сохранной мышечной силе у больных с более высокими значениями анти–Jo–1. Кроме того, пациенты, манифестировавшие активной ИБЛ (n=13), имели более высокий индекс ММТ 24 по сравнению с пациентами, у которых ИБЛ развилась позже (n=9): ММТ 24 (201,4 и 161 балла соотв., р=0,03).
Необходимо отметить, что со стороны мышечного синдрома резистентности к терапии ГК не отмечалось. Практически у всех больных при адекватном лечении наблюдалось нарастание мышечной силы. На фоне неадекватной стартовой дозы ГК (менее 1 мг на 1 кг веса в сут.) у 3 больных сохранялась умеренная мышечная слабость, однако не менее 7–8 баллов (по 10–балльной шкале). В то же время признаки ИБЛ сохранялись практически у всех больных и на фоне лечения ГК в сочетании с иммунодепрессантами, даже при нарастании (или нормализации) мышечной силы. Тем не менее у 11 (50%) больных была отмечена положительная динамика легочной патологии по результатам КТ, ЖЕЛ и DLCO, у 9 (41%) изменения со стороны легких были относительно стабильны и у 3 (9%) пациентов они нарастали.
За время исследования 1 пациентка погибла из–за тяжелого, резистентного к ГК и ЦФ прогрессирующего фиброзирующего альвеолита, судьба одной неизвестна.
Обсуждение
Данные зарубежной литературы последних лет, также свидетельствуют о высокой частоте (до 95%) встречаемости ИБЛ у больных с антисинтетазными антителами [13]. Авторы отмечают, что при наличии ПМ/ДМ легочной симптоматики у больных ПМ/ДМ, частота выявления антисинтетазных антител составляет 75%, тогда как при классическом дебюте с мышечной слабостью – 20%.
Fathi M. с соавт. [14] также выявляют высокую распространенность ИБЛ у больных ПМ/ДМ. Так, из 23 обследованных пациентов у 18 (78%) выявлена ИБЛ, при этом все позитивные по анти–Jo–1–антителам пациенты имели ее признаки. У 8 выявлены рестриктивные изменения и снижение ЖЕЛ, которая в среднем составила 68%. Практически у всех пациентов наблюдалось снижение DLСО в среднем на 50%. За период наблюдения (35 мес.) две пациентки погибли из–за прогрессирующей легочной недостаточности и высокой активности болезни, резистентной к терапии ГК и внутривенному введению ЦФ. На аутопсии у одной из них наблюдались пневмония, точечные легочные геморрагии и острый инфаркт легкого, у другой – альвеолит.
Сопоставляя собственные наблюдения с литературными данными, можно отметить сходную частоту как ИБЛ, так и других клинических проявлений антисинтетазного синдрома [9,15]. Так, нами также подтверждена высокая растространенность ИБЛ (95,5%) при антисинтетазном синдроме. При этом у 18 (82%) пациентов наблюдалось острое начало болезни, а у 13 (59,1%) пациентов болезнь дебютировала клиническими признаками СФА, подтвержденными результатами КТ легких.
Продолжаются исследования по изучению особенностей течения антисинтетазного синдрома и поиску предикторов прогноза болезни.
Так, сочетание легочного фиброза и «руки механика» определено как диагностический «ключ» к ранней диагностике антисинтетазного синдрома с минимальным мышечным поражением (или его отсутствием – амиопатический вариант), где позитивность по анти–Jo–1–антителам названа важным диагностическим тестом [15]. В подтверждение авторы описывают больную с одышкой, сухим кашлем, изменениями на КТ легких, антителами к Jo–1 и «рукой механика», не имевшей клинических, морфологических, и и–ЭМГ признаков миозита.
Нами также отмечена связь минимального мышечного поражения (высокие значения ММТ 24 и ММТ пр.), с более высокими значениями анти–Jo–1–антител и остротой легочного повреждения. Интересно, что у одной нашей пациентки СФА, подтвержденный морфологически, развился за 9 лет (!) до появления признаков миопатического синдрома, выявленного только при це­ленаправленном ММТ (ММТ 24 – 250 баллов и ММТпр – 150 баллов), а у 2 других больных – более чем за 2 и 3 года до появления миопатии. Все они были высоко позитивны по анти–Jо–1–антителам (180, 154 и более 200 ед/мл соотв.).
Прогностически неблагоприятными признаками ПМ/ДМ Chen I.J. с соавт., 2009 г. [16] называют острую интерстициальную пневмонию, СФА (по типу синдрома Hamman–Rich), позитивность по анти–Jо–1–антителам. Так, из 151 больного ПМ/ДМ ИЗЛ была выявлена у 30 (19%) пациентов, 16 из них погибли. ИБЛ была ассоциирована с пожилым возрастом (>45–50 лет), позитивностью по анти–Jo–1 и артритами/артралгиями.
В то же время не все авторы считают позитивность по анти–Jo–1–антителам плохим прогностическим признаком. Так, в работе Fathi M. соавт. [14], анти–Jo–1–ан­титела выявлялись у больных, клинически стабильных или с положительной динамикой показателей легочных тестов на фоне лечения. В то же время у пациентов с отрицательной клинической динамикой анти–Jo–1–ан­титела не выявлялись. Следовательно, как считают авторы, анти–Jo–1–антитела являются не только предикторами ИБЛ, но и обладают позитивным прогностическим значением.
В соответствии с этим звучат и приведенные выше описания случаев тяжелого поражения легких у больных позитивных по другим антисинтетазным антителам, при отсутствии Jо–1 с минимальными проявлениями миозита. Fujisawa T. с соавт. [17] считают, что низкие значения КФК (маркер мышечного некроза) в сочетании с СФА являются плохим прогностическим признаком.
Описанные выше мнения совпадают с собственными наблюдениями. Среди наших пациентов ПМ/ДМ с антисинтетазным синдромом пациентка, погибшая из–за прогрессирующей дыхательной недостаточности, резистентной к терапии ГК и ЦФ, была серонегативна по анти–Jo–1–антителам. Манифестация ее болезни была с признаков СФА, при этом мышечная слабость присоединилась через 2 мес., она имела достаточно высокие показатели мышечной силы, а уровень КФК не превышал 275 ед/л (норма до 195 ед/л). Также в клинической картине присутствовали артриты, «рука механика», лихорадка и феномен Рейно – типичный для антисинтетазного синдрома симптомокомплекс.
Таким образом, незначительное снижение мышечной силы при невысоких показателях КФК можно расценивать как фактор риска быстро прогрессирующей ИБЛ.
Betteridge Z. и соавт. в 2007 г. также описали поражение легких при отсутствии клинически выраженной мышечной слабости у больных с антителами PL–12, KS, OJ [18]. В 2008 г. Targoff I.N. [19] отмечает ассоциацию анти–Jo–1 и ИБЛ с отсутствием мышечной слабости, а также корреляцию уровня анти–Jo–1–антител с активностью болезни. Интересно, что иммунизация мышей анти–Jo–1–антителами в исследовании привела к миозиту и легочному поражению, напоминающему таковые у человека.
Kalluri M, Sahn SA, Oddis CV, в 2009 [20] г. показали более тяжелое течение СФА и неблагоприятный прогноз у пациентов, позитивных по анти–PL–12–ан­ти­те­лам. При обследовании 31 больного, позитивного по анти–PL–12, в 90% случаев выявлена ИБЛ, при этом у 65% легочная патология выходила в клинической картине на первый план. Тяжелое течение у анти–PL–12–по­зи­тивных больных ассоциировалось с более «мягким» течением миозита.
В последние годы у больных с характерным симптомокомплексом описаны новые антисинтетазные антитела: в 2005 г. обнаружены антитела к тирозил–т–РНК– синтетазе [7], в 2007 г. выявлены анти–Zo–антитела [18]; в 2008 г. – антитела ubiquitin–like modifier–activating enzyme, ассоциированные с ДМ и ИБЛ [19].
Так, при обследовании больного с описанным выше симптомокомплексом, но серонегативного по анти–Jo–1–антителам, следует помнить о существовании и других антисинтетазных антител, лабораторная идентификация которых, к сожалению, не всегда доступна. Многие авторы в публикациях последних лет описывают минимальное мышечное поражение у больных с антисинтетазным синдромом.
Таким образом, антисинтетазный синдром, являясь наиболее тяжелым подтипом ПМ/ДМ, представляет наибольший интерес для врачей. Это связано, с одной стороны, с трудностями ранней диагностики болезни, когда при манифестации с нарастающей одышки, лихорадки, кашля и отсутствия миопатии, пациенты обращаются к пульмонологам, наблюдаясь обычно с пневмонией, получают неэффективную в данном случае антибактериальную терапию. При дебюте поражения суставов, опережающего миопатический синдром, пациентам диагностируется ревматоидный или реактивный артрит, что также откладывает своевременное начало адекватного лечения. С другой стороны, известная резистентность (или недостаточная эффективность) терапии ГК с иммуномодуляторами, в первую очередь с ЦФ (препарат «выбора» при наличии СФА), не всегда позволяет купировать патологический процесс в легких или замедлить его прогрессирование.
Необходимо продолжение изучения как роли анти–Jo–1–антител, так и других антисинтетазных антител, например анти–PL–12. Действительно ли и каким образом различные антисинтетезные антитела определяют клинический профиль внутри антисинтетазного синдрома? Для ответа на этот вопрос целесообразно дальнейшее исследование особенностей проявления данного синдрома, его дебюта, диагностики и течения в совокупности с поиском пути преодоления трудностей курации таких больных, часто резистентностных к общепринятой терапии ПМ/ДМ.






Литература
1. Dalakas, MC, Hohlfeld, R. Polymyositis and dermatomyositis. Lancet 2003, 362, 971.
2. Plotz, PH, Dalakas, M, Leff, RL, et al. Current concepts in the idiopathic inflammatory myopathies: Polymyositis, dermatomyositis and related disorders. Ann Intern Med, 1989; 111–143.
3. Идиопатические воспалительные миопатии. Клинические рекомендации. Ревматология. Гл.ред. чл.–корр. РАМН Е.Л.Насонов. Москва 2005, 192–201.
4. Насонов Е.Л., Штутман В.З., Саложин К.В, Гусева Н.Г., Насонова В.А, Плотц П. Клинико – иммунологическая гетерогенность идиопатических воспалительных миопатий. Клиническая Медицина 1995, 2, 3–8.
5. Антелава О.А., Бондаренко И.Б., Хитров А.Н., Насонов Е.Л. Поражение дыхательной системы при полимиозите/дерматомиозите. Русский медицинский журнал, 2008,16,24,334, 1633–1637.
6. Бондаренко И.Б., Мухин Н.А., Насонов Е.Л. Поражение легких при полимиозите и дерматомиозите. Интерстициальные заболевания легких. Руководство для врачей. Под редакцией Ильковича М.М. Кокосова А.Н., Санкт–Петерург. Нордмедиздат 2005, 274–287.
7. Hashish L, Trieu EP, Sadanandan P, Targoff IN. Identification of autoantibodies to tyrosyl–tRNA synthetase in dermatomyositis with features consistent with antisynthetase syndrome (absract). Arthritis Rheum. 2005, 52, Suppl.9, 312.
8. Santy A., Rochat Th., Schoch 0.D., Hamacher J. Pulmonary fibrosis with predominant CDg lymphocytic alveolitis and anti–Jo–1 antibodies. Eur Respir J – 1997 ; 10 : 2907–12.
9. Targoff J.N., Amett F.С. Clinical manifestation in patients with antibody to PL–12 antigen. Am J Med 1990; 88: 241–51
10. Bohan A., Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (first of two parts). N. EngI. J. Med., 1975, 292, 344–347.
11. Bohan, A, Peter, JB. Polymyositis and dermatomyositis (second of two parts). N Engl J Med 1975, 292, 403.
12. Антелава О.А., Насонов Е.Л. Современные методы оценки активности и повреждения при идиопатических воспалительных миопатиях. Научно–практическая ревматология 2007,1, 59–62.
13. Yoshifuji H, Fujii T, Kobayashi S et al. Anti–aminoacyl–tRNA synthetase antibodies in clinical course prediction of interstitial lung disease complicated with idiopathic inflammatory myopathies. Autoimmunity 2006, 39, 233–41.
14. Fathi М, Vikgren J, Boijsen M, Tylen U, Jorfeldt L. et al Interstitial lung disease in Polymyositis and Dermatomyositis: longitudinal evaluation by pulmonary function and radiology. Arthritis and Rheumatusm (Arthritis Care and Research) 2008, 59, 5, 15, 677–685.
15. Yang CJ, Sheu CC, Ou TT, Hwang JJ, Huang MS. Combined lung fibrosis and ‘mechanic’s hand’: a clinical diagnostic clue to amyopathic antisynthetase syndrome. Respirology. 2008?13,4,611–614.
16. Chen IJ, Jan Wu YJ, et all. Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis. Clin Rheumatol. 2009, 27.
17. Fujisawa T., I SUDA Т, NAKAMURA Y., ENOMOTO N, IDE K., TOYOSHIMA M., UCHIYAMA H., et al. Differences in Clinical Features and Prognosis of Interstitial Lung Diseases Between Polymyositis and Dermatomyositis. The Journal of Rheumatology 2005,32,1, 58–64.12
18. Betteridge Z., Gunawardena H., North J., Slinn J., McHugh N. Anti–synthetase syndrome: a new autoantibody to phenylalanyl transfer RNA synthetase (anti–Zo) assotiated with polymyositis and interstitial pneumonia. Rheumatol. 2007, 46, 1005–1008.
19. Targoff IN. Autoantibodies and their significance in myositis. Curr.Rheumatol.Rep. 2008, 10, 4, 333–340.
20. Kalluri M, Sahn SA, Oddis CV, еt all. Clinical Profile of Anti–PL–12 Autoantibody: Cohort Study and Review of the Literature. Chest., 2009, 18.