ОП – многофакторное заболевание, в основе которого лежат процессы нарушения костного ремоделирования с повышением резорбции костной ткани и снижением костеобразования.
Под влиянием различных факторов, таких как наследственность, расовая принадлежность, питание, физическая активность, вредные привычки, менструальный статус у женщин, прочность кости может снижаться. Четко прослежена наследуемость ОП в поколениях мать–дочь, мать–бабушка, бабушка–мать–дочь [1]. На это же указывает высокая степень корреляции (0.80) минераль¬ной плотности костной массы между гомозиготными близ¬нецами, у которых геномы полностью идентичны. У дизиготных близнецов, чьи геномы теоретически могут быть сходны от 50 до 0%, корреляция (0,20–0,40) существенно ниже [2,3]. Это позволяет обоснованно отнести ОП к генетичес¬ки обусловленным заболеваниям.
Однако, с одной стороны, признается факт наследственной предрасположенности к ОП [2–4,6]. Обсуж­дается до 32 генов–кандидатов (с помощью методов обратной генетики происходит поиск полиморфизмов в генах, ответственных за метаболизм костной ткани, и установление достоверности ассоциации данного полиморфизма с фенотипическими признаками остеопороза, и ген, отвечающий этому требованию, включают в группу генов–кандидатов остеопороза), детерминирующих достижение определенного пика костной массы к 20 годам, особенности метаболизма костной ткани [4].
С другой стороны, достоверно доказаны для первичного ОП такие «экзогенные» факторы риска, как дефицит потребления белка, кальция и витамина D, курение, злоупотребление алкоголем, гиподинамия, низкая масса тела, ранняя менопауза у женщин [5].
Известно, что у женщин имеется большая склонность к развитию ОП, так как недостаток женских половых гормонов (эстрогенов) после наступления менопаузы способствует снижению секреции кальцитонина, повышению чувствительности кости к резорбтивному действию паратиреоидного гормона, снижению их прямого действия на подавление остеокластов (клеток, способствующих разрушению костной ткани) [7]. У мужчин распространенность ОП в 3 раза меньше, чем у женщин.
Наиболее распространенными формами ОП являются постменопаузальный и сенильный, состав­ляющие до 85% всех вариантов ОП.
Согласно международной классификации, ПМО относится к первичному ОП I типа и характеризуется высоким костным обменом с интенсивными процессами костной резорбции при нормальном или повышенном костеобразовании. Отличительной особенностью ПМО является преимущественное поражение трабекулярной костной ткани. В связи с этим наиболее подверженной областью является позвоночник, состоящий на 95% из трабекулярной кости, и дистальный отдел лучевой кости.
В патогенезе постменопаузального ОП пусковым моментом развития остеопении прежде всего является дефицит эстрогенов [7]. Точный механизм влияния гипоэстрогенемии на снижение массы кости еще до конца не выяснен, однако доказано наличие эстрогенных рецепторов на остеобластах. Дефицит эстрогенов способствует продукции остеобластами фактора, стимулирующего активность остеокластов и их дифференцировку, что обусловливает повышенную резорбцию кости и снижение выработки фактора, ингибирующего резорбцию костной ткани [7–9]. В настоящее время имеются доказательства, что этими веществами являются члены суперсемейства фактора некроза опухоли RANK (активатор рецептора ядерного фактора капа–бега), его лиганд – RANKL и остеопротегерин со­ответственно [10]. Предполагают, что недостаток эстрогенов способствует снижению секреции кальцитонина и повышенной чувствительности кости к резорбтивному действию паратиреоидного гормона [11]. Остео­про­тегерин обладает сильной ингибиторной активностью остеокластогенеза [10]. Баланс между RANKL и остеопротегерином фактически определяет количество резорбированной кости.
В настоящее время ОП является моделью для изучения молекулярных механизмов межклеточного взаимодействия [10,12–14].
Так, например, отсутствие гена остеопротегерина у мышей приводило к развитию раннего ОП, переломам позвонков у взрослых особей. Мыши умирали от костных аномалий, кальцификации аорты и почечных артерий. По–видимому, остеопротегерин может предотвращать кальцификацию крупных артерий [10,13].
В ходе другого исследования установлена высокая частота нарушений минеральной плотности костной ткани (71%) у больных с кальцинированным аортальным стенозом дегенеративного генеза [14]. Было показано, что кальциноз аортального клапана у пожилых лиц является самостоятельным фактором, оказывающим неблагоприятное воздействие на состояние костной ткани поясничного отдела позвоночника.
Недавно появились результаты экспериментальных и кли¬нических исследований, свидетельствующие о влиянии ста¬тинов на процессы костного ремоделирования, в частности на стимуляцию костеобразования [15]. С другой стороны, опубликованы работы, свидетельствующие о взаимосвязях уровня липидов и минеральной плотности костной ткани [16].
Изучение механизмов и факторов риска развития вторичного ОП остается в центре внимания многочисленных исследований.
Недавно опубликованный обзор, включающий более 2000 источников за последние 15 лет, показал, что на вторичный ОП приходится более 2/3 случаев у мужчин, более половины у женщин в пре– или перименопаузе и приблизительно одна пятая часть у женщин в постменопаузе [17]. Причины вторичного ОП многочисленны, а потенциальный риск переломов сопоставим с риском при первичном ОП.
Особый интерес представляет проблема развития ОП при ревматоидном артрите. Несмотря на большое число работ по изучению факторов риска ОП при ревматоидном артрите, как общих, так и ассоциированных с самим заболеванием, вклад каждого из них в процесс снижения костной плотности оценить сложно ввиду тесного их взаимодействия и вызывает повышенный интерес ученых [18,19].
В настоящее время принято выделять следующие группы риска развития остеопороза.
• Женщины хрупкого телосложения со светлой кожей, бездетные либо имеющие одного–двух детей, с семейным анамнезом переломов позвоночника или шейки бедра.
• Женщины с ранней или искусственной менопаузой.
• Женщины и мужчины с различными заболеваниями, способными вызвать вторичный остеопороз (болезнь и синдром Иценко–Кушинга, тиреотоксикоз, сахарный диабет I типа, ревматоидный артрит, состояния после резекции желудка, хронические заболевания печени, хроническая почечная недостаточность и др.).
• Лица, принимающие лекарственные препараты, побочным эффектом которых является снижение массы тела (кортикостероиды, антиконвульсанты, иммуносупрессоры, алюминий–содержащие антациды, антагонисты гонадотропинрилизинг–гормона).
Следует отметить, что женщины белой и желтой расы по сравнению с представительницами черной расы в среднем имеют более низкую прочность кости. Также показано, что риск остеопоротических переломов у женщин повышается при наличии переломов у членов их семей. Недостаточное потребление кальция в период зрелости и в пожилом возрасте может приводить к снижению минеральной плотности костной ткани. Все эти данные международных многоцентровых исследований позволили выделить факторы риска развития остеопороза (табл. 1).
Метаболизм кости характеризуется двумя разнонаправленными процессами: образованием новой костной ткани остеобластами и разрушением (резорбцией) старой кости остеокластами, которые связаны между собой и определяют количество массы кости. Для остеопороза характерен дисбаланс между этими процессами, поэтому современные ученые большое внимание уделяют изучению костного обмена. Оценка скорости образования или резорбции осуществляется путем измерения активности специфических ферментов костеобразующих или костеразрушающих клеток или путем определения компонентов, поступающих в кровоток и мочу во время синтеза или резорбции кости, что дает достаточно полную информацию об изменениях в уровне обмена кальция за короткий период времени.
Биохимические маркеры формирования кости представлены костным изоферментом щелочной фосфатазы, остеокальцином, карбокси– и аминотерминальными фрагментами проколлагена I типа.
Щелочная фосфатаза (ЩФ) – мембранные ферменты, присутствующие во всех органах и тканях. В кости ЩФ секретируется остеобластами, и предполагают, что она участвует в созревании матрикса и его минерализации и осуществляет свое действие при участии 1,25–диоксихолекальциферола. Синтез ЩФ возрастает в процессе дифференциации остеобластов при ускоренном формировании кости.
Остеокальцин – неколлагеновый кальций, связывающий белок, синтезируемый остеобластами. Остео­кальцин в норме обнаруживается в остеобластах, матриксе кости и в сыворотке крови. Данный маркер имеет высокое сродство к гидроксиаппатитам и за счет этого формирует в кости комплексы с микрокристаллами гидроксиаппатита. Также предполагают, что он необходим для реализации действия 1,25 (ОН)2 Д3 витамина на кость.
Коллаген – наиболее распространенный белок в организме человека: его содержание составляет примерно 30%, а в кости около 50% от всего количества белка. В настоящее время выявлено 18 типов коллагена; в костной ткани в основном содержится коллаген I типа, который составляет 90% органического матрикса кости. Он синтезируется остеобластами в виде предшественников проколлагена I типа, представляющего собой большую молекулу, содержащую глобулярные фрагменты (карбокси– и аминотерминальные пептиды проколлагена I типа), которые отделяются от основной молекулы с помощью специфических пептидаз после выброса проколлагена из клетки. Очищенная молекула коллагена I типа включается в построение фибрилл костного матрикса, а карбокси– и аминотерминальные пептиды проколлагена I типа поступают в экстрацеллюлярную жидкость.
К маркерам костной резорбции относят тар­трат–ре­зистентную кислую фосфатазу, продукты деградации коллагена I типа – N– и C–телопептиды, определяемые в сыворотке крови, а также пиридинолин и дезоксипиридинолин, гидроксипролин и гликозиды гидроксилизина, определяемые в моче.
Таким образом, по соотношению изменения маркеров резорбции и синтеза представляется возможным судить о скорости костных потерь, предсказать риск переломов кости, а также выбрать адекватную терапию: при высокой скорости костного оборота предпочтительны препараты, подавляющие резорбцию, а при низкой – стимулирующие формирование кости (рис. 2).
Особого внимания заслуживает проблема остеопороза, вызванного приемом глюкокортикостероидов (ГК). По данным литературы, частота развития стероидного остеопороза составляет около 95%. Наиболее выраженные изменения наблюдаются в костях с трабекулярным типом строения, в большей степени поражается позвоночник.
Патогенез стероидного остеопороза сложен, но, несомненно, ключевым моментом в развитии стероидного остеопороза является прямое подавляющее действие ГК на остеобласты, ведущее к уменьшению костеобразования. При этом ГК снижают абсорбцию кальция в кишечнике и реабсорбцию кальция в почечных канальцах. Это приводит к отрицательному балансу кальция в организме и транзиторной гипокальциемии, что в свою очередь стимулирует секрецию паратиреоидного гормона и усиливает резорбцию костной ткани.
В настоящее время существует достаточное количество препаратов, применение которых уменьшает риск возникновения переломов за счет увеличения массы кости и улучшения ее качества. Лекарственные средства, применяемые для лечения остеопороза, могут быть условно разделены на три большие группы [20].
I группа – препараты, тормозящие резорбцию кости (эстрогены – дерместрил, фемостон, эстрожель, эстрофем, эстрофеминал; кальцитонины, бисфосфонаты и др.).
II группа – препараты, стимулирующие костеобразование (фториды, анаболические гормоны, паратиреоидный гормон и др.).
III группа – препараты многопланового действия (витамин D и его активные производные, комплексные соединения с кальцием, оссеин–гидроксиаппатитный комплекс).
Препараты группы кальцитонина (Миакальцик) не только существенно уменьшают выведение кальция из костной ткани, но и эффективно снижают болевой синдром, связанный с остеолитическими и остеопеническими состояниями, что выгодно отличает их от других лекарственных средств. Терапия кальцитонином показана как для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе, особенно при невозможности назначения бисфосфонатов и купирования острых болей, связанных с остеопоротическими переломами позвоночника, так и в ходе терапии остеопороза у небеременных женщин в пременопаузе вследствие высокой безопасности. Кальцитонин назначается по 200 МЕ/сут. интраназаль­но, лечение продолжается не более 2 мес., затем делается перерыв на 1–2 мес. Такие курсы лечения могут неоднократно повторяться (до 3 раз в год). Пациенты, имеющие высокий риск развития нестабильности эндопротеза, должны, начиная с 3–5–го дня после операции, использовать кальцитонин по 200 МЕ/сут. интраназально в течение 1 мес. Второй курс с двухнедельным перерывом; третий – после месячного перерыва, а четвертый курс – спустя 6 мес. после операции. В дальнейшем 30–дневные курсы следует повторять 3 раза в год. Причем терапия кальцитонинами должна сочетаться с назначением кальция в суточной дозе 1–1,5 г и активных метаболитов витамина Д в дозе 400 МЕ/сут или 0,5–1 мкг/сут., а также в составе комплексных препаратов. Комплексные препараты назначаются в дозировке 2 табл./капс. в сутки.
Бисфосфонаты являются синтетическими аналогами пирофосфата, который связывается с гидроксиаппатитом костей. Нужно отметить, что эти препараты принимают по крайней мере за полчаса до первого приема пищи, какой–либо жидкости или лекарств, запивать их следует только водой. Продолжительность лечения бисфосфонатами может составлять более 10 лет без перерывов при отсутствии тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина должен превышать 30 мл/мин.).
В настоящее время интенсивно изучаются и имеют хорошие клинические перспективы препараты, стимулирующие костеобразование. Одним из наиболее эффективных в этом отношении веществ является фторид натрия, поскольку он может увеличивать популяцию остеобластических клеток. Пока­зано, что фториды быстро откладываются в костях, где замещают гидро­ксильные ионы в гидроксиапатите с образованием менее растворимых кристаллов фтораппатита. На­ибольший положительный опыт накоплен в использовании фторида натрия при стероидном остеопорозе.
Комплексные препараты кальция и витамина Д следует назначать всем пациентам, в отношении которых планируется длительное лечение ГК, желательно в сочетании с другими антиостеопоретическими лекарственными средствами с целью профилактики и лечения остеопороза.
При назначении антиостеопоретической терапии, помимо определенных показаний, не менее важно учитывать возможный спектр побочных эффектов (табл. 3). С целью обеспечения безопасности терапии необходимо регулярное (1 раз в 3–6 месяцев) мониторирование биохимических показателей (мочевина, креатинин, билирубин, аминотрансферазы, щелочная фосфатаза, общий белок, альбумин, общий и ионизированный кальций), коагулограммы (при назначении ЗГТ, СМЭР). Для уменьшения возможных нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно–кишечного тракта следует рекомендовать пациентам принимать пероральные бисфосфонаты только в вертикальном положении и не ложиться в ближайшие часы. Для лучшего усвоения таблетки следует запивать водой (не менее 100 мл), не принимать молочных продуктов, препаратов кальция и железа в течение 1 часа.
Критерии эффективности антиостеопоретической терапии:
• отсутствие новых переломов костей при минимальной травме;
• стабилизация или прирост МПК через 12 месяцев;
• снижение показателей костной резорбции через 3–6 месяцев терапии.
Таким образом, тщательный анализ факторов риска у каждого пациента с предполагаемым ОП является крайне важным для диагноза, прогноза риска переломов. Еще предстоит установить гены, которые с высокой степенью до¬казательности можно будет отнести к кандидатам остеопороза, а углубленное понимание механизмов развития ОП поможет оптимизировать медицинскую помощь данной категории больных.

Литература
1. McKay H.A., Bailey D.A., Wilkinson A.A., et al. Familial comparison of bone mineral density at the proximal femur and lumbar spine. Bone miner 1994;24(2):95–107.
2. Slemenda C.W., Christian J.C., Williams C.J. Genetic determinants of bone mass in adult women: a reevaluation of the twin model and the potential importance of gene interaction on heritability estimates. J Bone Miner Res 1991;6(6):561–7.
3. Smith D.M., Nance W.E., Kang K.W. et al. Genetics factors in determining bone mass. J Clin Invest 1973;52(11):2800–8.
4. Niu T., Xu X. Candidate genes for osteoporosis. Therapeutic implications. Am J Pharmacogenomics 2001;1(1):11–9.
5. Bouxsein M.L., Courtney A.C., Hayes W.C. Ultrasonic and densitometric properties of the calcaneus correlate with the failure loads of cadaveric femur. Calcif Tiss Int 1995;56(2):99–103.
6. Пучкова Л.В., Дорохова И.И. Новые генетические факторы риска при остеопорозе. Остеопороз и остеопатии 2005;1:16–9.
7. Riggs B.L., Hartmann L.C.. Selective estrogen–receptor modulators – mechanisms of action and application to clinical practice. N Engl J Med 2003;348(7):618–29.
8. Windahl S.H., Galien R., Chiusaroli R., et al. Bone protection by estrens occurs through non–tissue–selective activation of the androgen receptor J. Clin Invest 2006;116(9):2500–9.
9. McDonnell D.P. The Molecular Pharmacology of SERMs. Trends Endocrinol Metab 1999;10(8):301–311.
10. Aoki K., Saito H., Itzstein C., et al. A TNF receptor loop peptide mimic blocks RANK ligand–induced signaling, bone resorption, and bone loss. J Clin Invest 2006;116(6):1525–34.
11. Weitzmann M.N., Pacifici R. Estrogen deficiency and bone loss: an inflammatory tale. J Clin Invest 2006;116:1186–1194.
12. Назаренко Г.И., Андропова О.В., Анохин В.Н. Дегенеративный (кальцинированный) аортальный стеноз, атеросклероз и остеопороз: клинико–морфологические параллели. Клиницист 2006;1:11–17.
13. Dellegrottaglie S., Sanz J., Rajagopalan S. Molecular determinants of vascular calcification: a bench to bedside view. Curr Mol Med 2006;6(5):515–24.
14. Карпова Н.Ю., Шостак Н.А., Рашид М.А. и соавт. Состояние костного метаболизма у больных кальцинированным аортальным стенозом дегенеративного генеза. Клиницист 2006; 1:18–22.
15. Скрипникова И.А. Взаимосвязь генерализованного остеопороза и сердечно–сосудистых заболеваний, обуслов¬ленных атеросклерозом у женщин постменопаузального периода. Остеопороз и остеопатии 2001;3:27–33.
16. Berthold H.K.,Unverdorben S., Zittermann A., et al. Age–dependent effects of atorvastatin on biochemical bone turnover markers: a randomized controlled trial in postmenopausal women. Osteoporos Int 2004;15(6):459–67.
17. Painter S.E., Kleerekoper M., Camacho P.M. Secondary osteoporosis: a review of the recent evidence. Endocr Pract 2006;12(4):436–45.
18. Мурадянц А.А., Шостак Н.А. Вторичный остеопороз при ревматоидном артрите: современное состояние проблемы, подходы к диагностике и лечению. Клиницист 2006;3:.
19. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. NIH Consensus Statement 2000;17:1–45. Available from: http://odp.od.nih.gov/consensus/cons/111/111_statement.htm.
20. National Osteoporosis Foundation. Physician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Washington DC: National Osteoporosis Foundation, 2003. Available from: http://www.nof.org/physguide/
21. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ: Руководство для практикующих врачей. Под общ. ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: Литтерра, 2006.