Костная ткань – разновидность соединительной ткани, формируется из мезодермы и состоит из клеток (остеокластов, остеобластов, остеоцитов), межклеточного неминерализованного органического матрикса (остеоида) и основного минерализованного межклеточного вещества. Органический матрикс (или остеоид) на 90% состоит из коллагена. Коллагеновые волокна в основном расположены параллельно направлению наиболее вероятных механических нагрузок на кость и обеспечивают ее упругость и эластичность. Фибриллы коллагена формируют пластины, которые расположены либо параллельно друг другу вдоль трабекул, либо концентрически вокруг кровеносных сосудов, образуя при этом гаверсовы каналы, соединенные между собой поперечными (фолькманновскими) каналами. При ускоренном метаболизме, на фоне хронических воспалительных или эндокринных заболеваний геометрия костной ткани нарушается.
Неколлагеновая часть матрикса представлена витамин К-зависимыми глютамилпротеинами (остеокальцином), матричными протеинами, остеопонтином, остеонектином, фибронектином, а также фосфопротеидами, сиалопротеидами и белками сывороточного происхождения. Минеральные вещества в составе основного вещества органического матрикса кости представлены кристаллами, главным образом гидроксиапатитом Ca10(PO4)6(OH)2. Соотношение кальций/фосфор в норме составляет 1,3:2,0. В кости обнаружены ионы Mg2+, Na+, K+, SO42-, HCO3-, гидроксильные и другие ионы, которые могут принимать участие в образовании кристаллов. Для нормальной минерализации кости необходимы активность остеобластов, поддержание определенных концентраций Са2+ и РО43- и микроэлементов (магния, марганца, цинка, селена, бора) во внеклеточной и периостальной жидкости [1]. Исследования последних лет показали, что для поддержания структуры костной ткани также необходимы витамины A, C, E, K. Дефицит этих веществ замедляет формирование костной массы в детстве и подростковом возрасте, способствует ее ускоренной потере в пожилом возрасте [2, 3].
Кость постоянно обновляется и каждые 30 лет изменяется почти полностью. При этом в ней происходят 2 противоположно направленных процесса – резорбция и восстановление. Соотношение этих процессов называется ремоделированием костной ткани. В первые 20 лет жизни преобладает формирование кости, и достигается пик костной массы, до 30–35-летнего возраста отмечается период более или менее устойчивого состояния, а затем начинается естественное постепенное снижение плотности костной массы. Скорость потери зависит от возраста, наступления андро- и менопаузы, сопутствующих заболеваний, приема лекарственных препаратов и влияния негативных факторов, таких как хроническое воспаление, ожирение, малоподвижный образ жизни, злоупотребление алкоголем, курение и многое другое.
Резорбцию активируют паратиреоидный гормон, инсулиноподобный фактор роста, интерлейкины-1 и -6, простагландины, кальцитриол, фактор некроза опухоли–α, тормозят этот процесс эстрогены. Установлено, что остеобласты и Т-лимфоциты секретируют лиганды рецепторов активатора нуклеарного фактора κВ (RANKL), и до определенного момента молекулы RANKL могут оставаться связанными с поверхностью остеобластов или стромальных клеток. В свою очередь из стволовой клетки костного мозга образуются предшественники остеокластов. Они имеют мембранные рецепторы, называемые рецепторами активатора нуклеарного фактора κВ (RANK). На следующем этапе RANKL связывается с RANK-рецептором, это приводит к слиянию нескольких предшественников остеокластов в одну крупную структуру и формированию зрелых многоядерных остеокластов. В образовавшихся зрелых активных остеокластах имеются лизосомы, содержащие большое количество гидролитических ферментов (катепсины К, D, B, кислая фосфатаза, эстераза, гликозидаза и др.), которые резорбируют костную ткань. Кроме того, катепсин К активирует матриксную металлопротеиназу-9, которая участвует в деградации коллагена и протеогликанов межклеточного матрикса. В этот период в остеокластах растет активность карбоангидразы и Н+/К+-АТФ-азы. Развивающийся ацидоз способствует дальнейшей активации лизосомных ферментов и разрушению минерального компонента кости.
На стадии образования остеокластов из предшественников процесс может блокироваться белком остеопротегерином, который, свободно перемещаясь, способен связывать RANKL и таким образом предотвращать взаимодействие RANKL с RANK-рецепторами. Остеопротегерин – гликопротеин с молекулярной массой 60–120 кДа, относится к семейству рецепторов фактора некроза опухоли. Ингибируя связывание RANK с RANKL, остеопротегерин подавляет мобилизацию, пролиферацию и активацию остеокластов.
Принципиальным отличием современных лекарственных средств для лечения остеопороза (ОП), таких как деносумаб (ингибитор RANKL), ромосозумаб (антитела к склеростину) и аденокатиб (ингибитор катепсина К), является таргетное воздействие на определенные мишени и механизмы патогенеза ремоделирования костной ткани.
ОП – системное заболевание скелета из группы метаболических остеопатий, которое характеризуется уменьшением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к снижению прочности кости и, следовательно, к повышению риска возникновения переломов [4]. Заболевание встречается во всех возрастных группах, диагностируется как у женщин, так и у мужчин. Остеопоротические переломы представляют огромную социальную и экономическую проблему, являются причиной низкого качества жизни больных, инвалидизации и преждевременной смерти. Специалисты отмечают, что ОП можно предупредить и излечить. Определены факторы риска и механизмы патогенеза заболевания, разработаны методы диагностики, первичной и вторичной профилактики болезни, совершенствуются способы лечения [5, 6].
При изучении остеогенеза и формирования качественной структуры кости установлено, что ведущая роль принадлежит обеспечению организма не только витаминами и белком, но и макро- и микроэлементами [5, 7–9]. Субклинический дефицит, обусловленный недостаточным потреблением с пищей или пониженной абсорбцией этих веществ, может стать причиной (фактором) снижения минеральной плотности кости.
Особое значение имеют такие эссенциальные микроэлементы, как медь, цинк, марганец и условно эссенциальный – бор. Медь, марганец, цинк, являясь кофакторами ферментов, ответственных за синтез коллагена и гликозаминогликанов, непосредственно участвуют в синтезе костного матрикса [10].
Цинк входит в состав более 300 ферментов, участвует в процессах синтеза и распада углеводов, белков, жиров, нуклеиновых кислот; его недостаточное потребление приводит к анемии, вторичному иммунодефициту, циррозу печени, половой дисфункции, наличию пороков развития плода. Цинк в комплексе с аминокислотой цистеином принципиально важен для экспрессии генов, поскольку так называемые «цинковые пальцы» являются центральной структурой ДНК – связывающих доменов рецепторов гормональной формы витамина D, эстрогенов, прогестерона. Инсулин, кортикотропин, соматотропин и гонадотропин являются цинк-зависимыми гормонами [9]. Костная ткань содержит около 30% цинка всего организма [11, 12]. Концентрация цинка в костной ткани быстро снижается при дефиците поступления или нарушении усвоения цинка [13]. Поэтому неудивителен тот факт, что дефекты развития костной системы человека обусловлены дефицитом цинка [14], а также энтеропатическим акродерматитом – наследственным врожденным нарушением абсорбции цинка [15]. Среднее потребление (поступление в организм) цинка составляет от 7,5 до 17,0 мг/сут, при этом физиологическая потребность для взрослых – 12 мг/сут, для детей – от 3 до 12 мг/сут. Пищевыми источниками цинка являются говядина, печень, морские продукты (устрицы, сельдь, моллюски), зерновая завязь, морковь, горох, отруби, овсяная мука, орехи [16].
Значение меди для организма состоит в том, что она является компонентом ферментов, обладающих окислительно-восстановительной активностью и участвующих в метаболизме железа, стимулировании усвоения белков и углеводов, процессах обеспечения тканей организма человека кислородом. Медь – кофактор для лизилоксидазы, необходима для межмолекулярной связи коллагена и эластина, основной компонент миелиновой оболочки, участвует в образовании коллагена, минерализации скелета, синтезе эритроцитов, образовании пигментов кожи. Клинические проявления недостаточного потребления меди – нарушения формирования и функции сердечно-сосудистой системы, скелета, развитие дисплазии соединительной ткани. Дефицит меди влечет за собой угнетение роста кости и ОП, что наблюдается при болезни Менкина, заключающейся во врожденной неспособности поглощать медь [17]. Суточная потребность колеблется от 0,9 до 3,0 мг. Физиологическая потребность для взрослых составляет 1,0 мг/сут, для детей – от 0,5 до 1,0 мг/сут. Пищевыми источниками меди являются шоколад, какао, печень, орехи, семечки, грибы, моллюски, лосось, шпинат [16].
Недостаточное потребление марганца (поступление в организм) вызывает замедление роста, нарушения в репродуктивной системе, повышенную хрупкость кости, нарушения углеводного и липидного обмена. Связано это с тем, что марганец принимает непосредственное участие в образовании костной и соединительной ткани, входит в состав ферментов, включающихся в метаболизм аминокислот, углеводов, катехоламинов. Микроэлемент необходим для синтеза холестерина и нуклеотидов. Пищевыми источниками являются зеленые листовые овощи, продукты из неочищенного зерна (пшеница, рис), орехи, чай. Среднее потребление микроэлемента с продуктами питания колеблется от 1 до 10 мг/сут. Установленный уровень потребности составляет 2–5 мг/сут. Физиологическая потребность для взрослых – 2 мг/сут [16].
Бор оказывает непосредственное влияние на метаболизм витамина D, а также снижает избыточную активность паратиреоидного гормона, который, как известно, ответственен за обмен кальция, фосфора, магния. Улучшает абсорбцию кальция, уменьшает риск развития дефицита холекальциферола, способствует предотвращению ОП. Это позволяет полагать, что влияние бора на метаболизм костной ткани аналогично действию витамина D. Бор содержится в корневых овощах, винограде, грушах, яблоках, орехах, пиве [16, 18]. Суточная потребность составляет 2–3 мг.
Сведения об исследовании микроэлементов при остеопении и ОП ограничены и противоречивы [19–22]. Особый интерес представляет работа коллектива соавторов из центров Франции, Италии и Северной Ирландии по изучению взаимосвязи между показателями нутритивного статуса цинка и биохимических маркеров ремоделирования кости у европейцев в возрасте 55–87 лет. Рандомизированное двойное слепое многоцентровое проспективное исследование (ZENITH) продолжительностью 6 мес. включало 387 здоровых мужчин и женщин. У всех определялись концентрация цинка в крови и моче, костно-специфическая щелочная фосфатаза и остеокальцин в сыворотке крови, пиридинолин и дезоксипиридинолин в моче. Установлено, что у большинства пациентов ремоделирование было нормальным, без преобладания процессов формирования или резорбции кости. Усвоение цинка отрицательно коррелировало с концентрацией пиридинолина и дезоксипиридинолина в моче, не установлено корреляции с маркерами формирования кости. Прослеживалась тенденция отрицательной корреляции цинка в сыворотке с дезоксипиридинолином в моче (r=-0,211; р=0,080). Цинк в эритроцитах имел отрицательную корреляцию с остеокальцином в сыворотке (r=-0,090; р=0,0001). После учета вмешивающихся факторов (возраст, пол, исследовательский центр) осталась единственная статистически значимая корреляция между остеокальцином в сыворотке и цинком в эритроцитах (b=-0,124; р=0,011). Таким образом, были получены некоторые данные о взаимосвязи между нутритивным статусом цинка и ремоделированием кости у здоровых взрослых [23]. Турецкие ученые установили, что концентрация магния и цинка у женщин с ОП была значимо ниже, чем у женщин с остеопенией и здоровых женщин; в свою очередь концентрация магния и цинка у женщин с остеопенией была статистически значимо ниже, чем у здоровых женщин. Статистически значимого различия между группами по концентрации меди не получено. Высказано мнение о том, что поступление микроэлементов, в особенности магния, цинка и, вероятно, меди, может оказать благоприятное воздействие на плотность костной ткани [24].
Связь между статусом остеотропных микроэлементов, характеристикой костной ткани и возможностью коррекции дефицита потребления с помощью лекарственных средств, в состав которых входят соли кальция и микроэлементы, изучена отечественными педиатрами у 100 подростков [25]. При обследовании выявлены сдвиги в содержании бора, меди, марганца и цинка, а у 46 подростков обнаружена остеопения. Авторам удалось установить взаимосвязь между содержанием микроэлементов в волосах и минеральной плотностью кости, проанализировать возможность воспроизведения состояния минеральной плотности через комплекс исследуемых микроэлементов.
В открытом проспективном наблюдении сделана попытка оценить эффективность комбинированного препарата Кальцемин для коррекции микроэлементоза и кальциевого обмена. Для этого подросткам 1-й группы назначался Кальцемин Адванс по 1 таблетке 2 р./сут (что составляло 1000 мг кальция, 400 МЕ холекальциферола, 80 мг магния, 15 мг цинка, 2 мг меди, 3,6 мг марганца и 500 мкг бората натрия), а 2-й группы – одна из лекарственных форм Кальцемина в индивидуальной дозе в зависимости от суточного потребления кальция с продуктами питания и возрастной суточной потребности, а также от наличия факторов риска остеопении и выраженности микроэлементоза, подтвержденного лабораторно. Продолжительность приема препарата составляла не менее 8–12 мес. Исследование содержания микроэлементов проводилось до назначения препарата и после окончания приема. Авторы сделали вывод, что для коррекции остеопении и профилактики ее развития целесообразно назначение комбинированных препаратов, содержащих не только кальций и витамин D3, но и микроэлементы. Применение Кальцемина позволяет корректировать содержание микроэлементов, улучшить качество костной ткани.
Эффективность Кальцемин Адванса изучена в открытом контролируемом исследовании, в которое было включено 100 женщин в возрасте от 45 до 65 лет с остеопенией. Пациентки были случайно разделены на 2 сопоставимые по основным показателям группы: 1-я группа – 50 человек, получавшие Кальцемин Адванс (по 1 таблетке 2 р./сут, что составляло 1000 мг кальция, 400 МЕ холекальциферола, 80 мг магния, 15 мг цинка, 2 мг меди, 3,6 мг марганца и 500 мкг бората натрия); 2–я группа (контрольная) – 50 женщин, не получавшие медикаментозного лечения, которым были даны рекомендации по питанию. Продолжительность исследования составила 1 год. Анализ минеральной плотности через 12 мес. наблюдения показал, что в группе, получавшей терапию Кальцемином Адванс, отмечалось стабильное состояние минеральной плотности кости, в то время как в контрольной группе она уменьшилась во всех исследуемых зонах, особенно в поясничном отделе позвоночника. Подводя итоги исследования по применению комбинированного препарата Кальцемин Адванс в течение 1 года у женщин с остеопенией, авторы сделали вывод о том, что препарат оказывает стабилизирующее влияние на минеральную плотность кости, его длительное использование не вызывает гиперкальциемии и повышения экскреции кальция с мочой, хорошо переносится. Это позволяет рекомендовать Кальцемин Адванс для профилактики постменопаузального ОП и восполнения дефицита микроэлементов [26].
Минздрав России в декабре 2014 г. внес дополнения в инструкцию по применению лекарственного препарата для медицинского применения Кальцемин в раздел описания фармакологических свойств, а именно указал, что «фармакологическое действие препарата определяется свойствами входящих в его состав ингредиентов … марганец участвует в образовании протеогликанов, что улучшает качество костной ткани и формирует протеиновый матрикс костной ткани. Медь участвует в синтезе коллагена и эластина, входящего в состав костной и соединительной ткани, что оказывает влияние на процессы образования костной массы». Таким образом, при выборе лекарственных средств для профилактики и лечения потери костной ткани, восстановления ее структуры и качества необходимо использовать препараты, которые оказывают непосредственное влияние на снижение резорбции костной ткани, способствуют ее формированию, минерализации костного матрикса, синтезу коллагена, увеличению плотности кости, а также восполняют дефицит потребления остеотропных микроэлементов, участвующих в жизненно важных метаболических процессах организма.
