Rheumatoid artritis (RA) is a chronic inflammatory systemic disease. The mechanisms responsible for this chronic inflammatory processes are outlined. RA mainly involves the synovial membrane of the joint. Its progressive inflammatory process leads to cartilaginous loss, osseous erosion and, in many cases, irreversible articular lesion.
The new paradigm of treatment offers early antirheumatic therapy. The drugs used in the treatment of RA are given.

Dr Michael E. Wenblatt and Dr Ellen M. Gravallese. Division of Rheumatology and Immunology, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, United States.

Ревматоидный артрит (РА) представляет серьезную проблему из-за связанных с ним боли, уродства суставов и потери трудоспособности. У большинства людей, страдающих РА, в течение 4 лет с начала болезни функциональный статус в той или иной степени ухудшается.
  Через 10 лет 50% больных не способны продолжать работу. В большинстве экстремальных случаев болезнь может привести к полному разрушению суставов и к преждевременной смерти. Каковы механизмы, лежащие в основе этого хронического воспалительного процесса, и как их можно преодолеть?
   РА представляет собой воспалительное хроническое системное заболевание, поражающее от 0,5 до 1% населения. Заболевание может прогрессировать, приводя к деформации суставов и к потере трудоспособности. Подсчитано, что во всем мире РА страдают 58 млн человек. Только в Соединенных Штатах РА больны 1,75 млн человек, а ежегодная заболеваемость составляет 175 000 случаев. Чаще всего болезнь начинается в возрасте от 20 до 60 лет, пик заболеваемости приходится на возраст от 35 до 45 лет. Заболеваемость увеличивается с возрастом и у мужчин, и у женщин; РА - совсем не редкость у пожилых и престарелых. Женщин это заболевание поражает в 2-3 раза чаще, чем мужчин.
  Прежде всего РА поражает синовиальную оболочку сустава, хотя может затрагивать и другие органы, включая легкие, сердце, глаза, почки, кожу и сосудистую систему. В результате продолжающегося воспаления синовиальной оболочки суставов синовиальный слой заметно разрастается, синовиальная оболочка утолщается и образуются ворсинки. Синовиальная ткань, контактирующая с хрящом, может разрастаться, срастаться с его поверхностью и в конце концов разрушить поверхность сустава.

Гиперплазия выстилающего слоя синовиальной оболочки - признак РА

  Воспалительный процесс ведет к потере хряща, эрозии кости и во многих случаях к необратимому разрушению сустава, что наносит ущерб функции сустава и приводит к значительной потере трудоспособности.
  Определены генетические факторы, связанные с предрасположенностью к РА. Считается, что определенные стимулы (пока что не идентифицированные) приводят в действие пусковой механизм начала болезни у генетически восприимчивых людей. Хотя РА иногда классифицируют как аутоиммунное заболевание, недостаточно свидетельств наличия в организме иммунных реакций, направленных против себя, не считая выработки ревматоидного фактора и антиколлагеновых антител.

Патология

Синовиальная оболочка является основной мишенью воспалительного процесса при РА. Эта влажная, гладкая оболочка защищает волокнистую оболочку суставов и образуется из клеток в эмбриональном мезенхимном слое. В нормальном суставе синовиальная оболочка и волокнистая капсула сустава прикрепляются к тканям скелета в области соединения хряща и кости. Синовиальная оболочка в нормальном состоянии не выходит на поверхность сустава. Синовиальную оболочку, или синовиальную интиму, выстилает слой клеток, наиболее близко расположенных к полости сустава, в нормальном состоянии его толщина составляет от одной до трех клеток. Клетки, выстилающие синовиальную оболочку, свободно соединены с более глубокими тканями синовиальной оболочки, или субинтимой, и образуют прерывистый слой без тесных соединений.
  Хотя при РА в синовиальных тканях происходят характерные гистопатологические изменения, важно отметить, что ни один гистологический признак или группа признаков не является специфичными для диагностики этого заболевания, так как многие изменения, наблюдаемые при РА, можно встретить при других воспалительных и даже невоспалительных артритах. Однако характерными особенностями являются повышенная насыщенность клетками (гиперплазия) слоя, выстилающего синовиальную оболочку, отложение фибрина на поверхности синовиальной оболочки, пролиферация кровеносных сосудов, а также инфильтрация синовиальной оболочки воспалительными клетками, включая лимфоциты, плазмоциты, макрофаги и дендритные клетки.
  Гиперплазия слоя, выстилающего синовиальную оболочку, является признаком РА. Поскольку клетки, выстилающие синовиальную оболочку, относятся к эффекторным клеткам и вырабатывают продукты, опосредующие разрушение сустава, механизмы, ведущие к их гиперплазии, представляют значительный интерес.
   При подтвержденном РА большая часть клеток, выстилающих синовиальную оболочку, относится к типу А, или к макрофагоподобным клеткам. Имеются свидетельства о пролиферации in situ клеток типа В, выстилающих синовиальную оболочку, или фибробластоподобных синовиальных клеток. Однако большинство исследователей согласны с тем, что роль этого фактора при РА незначительна. Главным механизмом гиперплазии слоя, выстилающего синовиальную оболочку, очевидно, является привлечение моноцитов-макрофагов из костного мозга.
  Глубоко в гиперпластическом выстилающем слое лимфоциты скапливаются в районе расположения сосудов, в "переходных зонах" и в лимфоидных массах. При подтвержденном РА скопления лимфоцитов могут быть значительными, в самых тяжелых случаях заболевания образуются фолликулы. В синовиальных тканях при РА преобладают Т-лимфоциты CD4+, CD45 RO+; именно этот фенотип соответствует клеткам, ранее подвергшимся воздействию антигена. Лимфоциты CD8+ присутствуют в меньших количествах, соотношение лимфоцитов CD4: CD8 составляет от 4: 1 до 14: 1.
   Клетки СД4+ имеют тенденцию к образованию скоплений, обнаруживаемых главным образом в периваскулярной области, в то время как клетки СД8+ выявляются между скоплениями. В-лимфоциты обычно присутствуют в небольших количествах, в то время как клетки плазмы, продуцирующие иммуноглобулин, встречаются часто. Многие из них вырабатывают ревматоидный фактор.
  При РА в синовиальной ткани в изобилии присутствуют макрофаги, которые наряду с клетками, выстилающими синовиальную оболочку, оказалиь главным источником "провоспалительных" цитокинов. Кроме того, эти клетки могут играть роль в представлении местного антигена Т-лимфоцитам в синовиальной оболочке.
  Дендритные клетки - мощные антигенпредставляющие клетки, способные активировать Т-лимфоциты, находящиеся в состоянии покоя.
  Наличие в синовиальной оболочке дендритных клеток, активирующих стимуляторные молекулы, необходимо для эффективной презентации антигена, и их присутствие в районах, богатых Т-лимфоцитами, означает, что они являются важными клетками, представляющими антиген при РА. Естественные клетки-киллеры (ЕК-клетки) также присутствуют в небольших количествах и могут играть какую-то роль в разрушении ткани.

Диагностические критерии

  Американская ассоциация ревматизма разработала следующие критерии классификации РА. Диагноз РА ставится при наличии по меньшей мере четырех из семи критериев, при этом признаки 1-4 должны наблюдаться в течение не менее 6 нед. Подобная модель классификации используется и в Европе.

• 1.Утренняя ригидность в течение более 1 ч
• 2.Артрит трех суставов или более
• 3.Артрит суставов рук
• 4.Симметрический артрит
• 5.Ревматические узелки
• 6.Ревматоидный фактор в сыворотке
• 7.Рентгенографические изменения

Патогенез и механизмы разрушения суставов

  Триггерный фактор РА у генетически чувствительного индивидуума неизвестен. Свидетельства инфекционной этиологии были обнаружены при ряде других хронических воспалительных заболеваний суставов, включая болезнь Lyme, вызываемую спирохетой Borrelia burgdorferi, реактивный артрит, вызываемый кишечными микроорганизмами, Chlamydia и другими бактериями, а также артрит, ассоциированный с вирусом Т-клеточной лейкемии человека I типа (HTLV-I).
  Наличие цитокинов является критическим при текущем процессе воспаления и разрушения сустава.
   Хотя делались попытки доказать инфекционную этиологию РА, отсутствуют явные свидетельства того, что в патогенез этого заболевания вовлечена инфекция. Однако существует множество доказательств роли генетических факторов в восприимчивости к этому заболеванию.

ИССЛЕДУЕМЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

  У монозиготных близнецов частота РА повышена по сравнению с дизиготными. Кроме того, гены, чувствительные к этому заболеванию, были обнаружены у больных РА. Гены, связанные с чувствительностью к РА, включающие HLA-DR4 и HLA-DR1, находятся в системе гистосовместимости - части главного комплекса тканевой совместимости (major histocompatibility complex - MHC), расположенного на коротком плече хромосомы 6.
  Гены МНС класса II далее локализуются в области HLA-D, которая заключает в себе три сублокуса: HLA-DR, HLA-DP и HLA-DQ. Эти гены кодируют гетеродимерные молекулы клеточной поверхности.
   Последние выражены главным образом на клетках иммунной системы, включающих В-лимфоциты, активированные Т-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки, и имеют важное значение для иммунного ответа как участки, с которыми связываются обработанные пептиды, и затем стимулируют Т-лимфоциты СД4+ в процессе, известном как представление антигена. Представление антигена соответствующим Т-лимфоцитам СД4+ стимулирует эти клетки на обеспечение помощи В-клеткам в выработке антител и индуцирует другие иммунные функции этих клеток, включая пролиферацию и выработку цитокина.
  Гены области HLA-D характеризуются высокой степенью полиморфизма. Связь разных подтипов HLA-DR4 c PA хорошо подтверждена документально; действительно, наличие HLA-DR4 связано с увеличением относительного риска развития РА в 5,8 раза. Чувствительность к заболеванию в дальнейшем стали связывать с полиморфизмом региона HLA-D, который делят некоторые аллельные варианты генов HLA-DR4 и HLA-DR1. Эта область кодирует сохраненную последовательность аминокислот третьей гипервариабельной области DRВ1, названной "разделенным эпитопом" ("shared epitope"), поскольку она является общей для трех чувствительных подтипов. Разделенный эпитоп локализуется на участке позиций аминокислот от 70 до 74 (QKRAA или QRRAA).

  Роль разделенного эпитопа в патогенезе РА точно не установлена, однако существует предположение, что эта область позволяет представлять критические антигены Т-лимфоцитам СD4+ в синовиальных тканях и/или в отдалении от самого сустава. Согласно этой гипотезе, Т-лимфоциты играют центральную роль как при начале заболевания, так и при хронических фазах РА. Однако если исследовать особенности цитокинов, синтезированных в ревматоидной синовиальной оболочке, трудно идентифицировать цитокины, синтезированные Т-клетками.

Рис. 1. Первичной мишенью воспалительного процесса при РА является синовиальная оболочка: процесс ведет к гиперплазии (клеточной пролиферации) и образованию ворсинок. Схематически изображена одна ворсинка; видно, сколько различных типов клеток вовлечено в многоступенчатый воспалительный процесс, ведущий к утолщению синовиальной оболочки (показано синим). Клетки, выстилающие синовиальный слой, в свою очередь образуют вещества, которые опосредуют разрушение сустава.

Рис. 2. Считают, что при подтвержденном РА в разрушении хряща и кости играют роль несколько ферментов, один из них - металлопротеиназа стромелизин-1. Расположенные гроздьями белые пятна на темном поле этой микрофотографии представляют участки проявления стромелизина, которые ограничены клетками внутри слоя, выстилающего синовиальную оболочку.

Рис. 3. В местах, где хрящ встречается с костью, воспаленная синовиальная ткань плотно соединяется с хрящом и растет над его поверхностью в виде слоя ткани, который называется паннусом.

Считают, что остеокласты (гигантские костные клетки) в местах инвазии паннуса являются медиаторами разрушения кости. На этой макрофотографии, полученной у пациента с РА, паннус (внизу) придавливает субхондриальную кость (вверху). На поверхности раздела между паннусом и костью можно наблюдать остеокласты в лакуне, поглощающей кость.

 а)

б)

Рис. 4. Кость, удаленная у пациента с РА во время операции замены сустава, сильно повреждена в результате синовиального воспаления; хрящ, покрывающий головку кости, в основном изъеден, остались лишь пятна гладкой поверхности (а).
Паннус заменил хрящ и кость (верхняя половина снимка). Оставшийся гиалиновый (нижняя половина снимка) хрящ имеет признаки разрушения (б).

Рис. 5. На снимке, полученном с помощью радиографии, видно смещение и разрушение локтевого сустава у пациента с тяжелой формой прогрессирующего РА. Свидетельства о том, что эрозия сустава происходит главным образом в первые 5 лет после начала болезни и особенно в первые 2 года, заставили пересмотреть стратегию клинического лечения. В настоящее время признано, что вмешательство необходимо уже в начале заболевания; это позволяет избежать развития необратимых повреждений, подобных изображенному на этом снимке.

Рис. 6. Воспаление проксимального межфалангового сустава (ПМФС) у пациента с РА (радиография в искаженном цвете). ПМФС чаще всего поражается при РА.

  Преобладают следующие синтезированные цитокины: интерлейкин-1 (IL-1), фактор некроза опухоли a (TNF-a), интерлейкин-6 (IL-6), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GMCSF) и другие цитокины, синтезированные преимущественно активированными макрофагами и фибробластами. Эти "провоспалительные" цитокины образуются клетками, выстилающими синовиальную оболочку, а также макрофагами и фибробластами, расположенными под ней. В связи с этим возникло альтернативное мнение, что центральную роль в воспалительном процессе при РА играют скорее клетки линии моноцитов-макрофагов, а не Т-клетки. Споры между сторонниками этих двух концепций продолжаются, причем в пользу каждой из них приводятся веские аргументы.
  Наличие цитокинов, продуцируемых при РА, является критическим при текущем процессе воспаления и разрушения сустава. В клинических испытаниях нейтрализующих анти-TNF-a-антител продемонстрировано выраженное клиническое улучшение у пациентов с установленным РА, что ясно свидетельствует о центральной роли этого цитокина в воспалительном процессе. Одной из важных функций этого и других "провоспалительных" цитокинов является регулирование адгезивных молекул.
  Была показана экспрессия нескольких классов адгезивных молекул на клетках внутри ревматоидной синовиальной оболочки. Экспрессия этих молекул является критическим фактором в плане сохранения и продолжения привлечения лимфоцитов и клеток линии моноцитов-макрофагов в ревматоидную синовиальную оболочку. Среди молекул адгезии - селектины, интегрины, молекула адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1), молекулы 1 и 2 межклеточной адгезии (ICAM-1 и ICAM-2) и др.
   Другая важная функция цитокинов в ревматоидном суставе - индукция ферментов, которые, по мнению некоторых авторов, участвуют в разрушении хряща и кости, происходящем при подтвержденном РА.
  В процессе разрушения задействованы ферменты нескольких классов, такие как катепсины и серин протеазы. Возможно, наиболее изученными ферментами являются принадлежащие к семейству матриц металлопротеиназ (ММРs), которое может быть разделено на основе спецефичности субстрата на три категории: коллагеназы, стромелизины и желатиназы.
  Продукция коллагеназы и стромелизина-1 клетками, выстилающими синовиальную оболочку, была продемонстрирована гибридизацией in situ в ревматоидной синовиальной оболочке; продукция этих ферментов регулируется IL-1 и ТNF-a. Считают, что действие этих ферментов играет определенную роль в разложении хряща и повреждении ткани, а возможно, и в стимулировании потери кости при РА. В синовиальных тканях при РА также были обнаружены некоторые желатиназы, разрушающие денатурированный коллаген, коллаген оболочки основания и коллаген типа V в кости и, возможно, участвующие в процессе разрушения.
  Другие важные патологические изменения при РА наблюдаются на границе между синовиальной оболочкой и костью. Пролиферативная, воспаленная синовиальная ткань прилипает к хрящу на поверхности раздела между хрящом и костью и в конце концов разрастается над поверхностью хряща. Ткань, находящаяся в этих участках, обычно относится к паннусу. Хотя ведутся споры относительно источника и природы этой ткани, похоже, что клетки, появившиеся из паннуса, обладают способностью вторгаться в хрящ и наносить ему вред, очевидно, посредством воздействия ферментов, индуцированного продукцией цитокина внутри самого паннуса. Потеря кости, видимо, опосредуется гигантскими костными клетками, расположенными в субхондриальной кости в участках инвазии паннуса. Кровяные сосуды и другие типы клеток (включая полиморфно-нуклеарные лейкоциты и тучные клетки) перемещаются в паннус, трансформируя его со временем в ткань, похожую на фиброзную и известную как недействующий паннус. Потеря хряща и кости при РА может быть тяжелой и приводить к неустойчивости сустава и даже фиброзному анкилозу.

Клинические признаки и прогноз

  РА характеризуется болью и опуханием периферических суставов. Характерно поражение симметричных диартроидных суставов. Отмечаются усталость, недомогание, снижение массы тела, субфебрилитет. Пассивность (сон или дилительное сидение) часто приводит к скованности суставов.
  Продолжительность утренней скованности может быть критерием тяжести этого заболевания. Приблизительно у 20% больных РА развиваются внесуставные проявления болезни, такие как ревматические узелки. Эти узелки чаще всего находятся на разгибательных поверхностях рук и ног. Реже внесуставные проявления наблюдаются у пациентов, у которых заболевание носит более тяжелый, прогрессирующий характер - отмечаются эписклерит, васкулит, плеврит, перикардит, нейропатия, миопатия и лимфаденопатия.
  Приблизительно у 20% пациентов происходит спонтанная ремиссия, обычно в течение 2 лет с начала болезни. У большинства пациентов бывают как улучшения, так и ухудшения. Лекарственная терапия позволяет облегчить симптоматику у большинства пациентов, однако примерно 15-20% пациентов страдают прогрессирующим РА. Прогностическими признаками в отношении развития тяжелой формы заболевания является наличие ревматоидного фактора в сыворотке, принадлежность к женскому полу, присутствие ревматоидных узелков и раннее развитие эрозивных поражений сустава, которые могут быть обнаружены при радиографии.
  Больные РА могут умереть в более раннем возрасте, чем этого следовало бы ожидать при отсутствии заболевания.
   Болезнь может сократить среднюю ожидаемую продолжительность жизни на 7 лет у мужчин и на 3-5 лет у женщин. Прогностически неблагоприятными факторами являются большое число пораженных суставов при обращении, плохой исходный функциональный статус и низкий образовательный уровень. Поскольку существующие методы терапии не позволяют остановить процесс, лежащий в основе заболевания, 50% пациентов с прогрессирующим РА утрачивают работоспособность в течение 10 лет; в течение 3,5 лет у большинства пациентов в той или иной степени ухудшается функциональный статус. Способность сохранять нормальную активность в течение 5 лет от момента начала болезни снижается на 10%. РА не только наносит ущерб индивидууму, но и является довольно значительным бременем для общества.
   В Соединенных Штатах, например, общие затраты, связанные с этим заболеванием, оцениваются почти в 9 млрд долларов в год; 4,76 млрд - прямые затраты на лечение и еще 3,98 млрд - косвенные потери, включая потери зарплаты.
  Диагноз РА ставится на основе тщательного физического обследования и изучения анамнеза.
   Данные лабораторных исследований не позволяют достоверно диагностировать заболевание. Ревматоидный фактор, который обнаруживается в сыворотке, может присутствовать у 75% пациентов с РА, но его можно также обнаружить и у 10% здоровых людей.
  Конечный результат воспалительного процесса - повреждение хряща и кости. На радиограмме оно имеет вид вокругсуставной эрозии. Риск эрозии сустава наиболее высок в первые 5 лет заболевания, особенно в первые 2 года. Такое быстрое развитие эрозий вскоре после начала болезни имеет важное значение для определения сроков лекарственной терапии и позволяет предполагать, что повлиять на течение болезни до того, как произойдет структурное повреждение, можно в более ранние сроки, чем думали вначале. В связи с этим была предпринята переоценка подхода к лечению РА: чтобы справиться с этим заболеванием, терапию следует начинать раньше.
   Новая парадигма терапии предусматривает раннее начало лечения

Новая парадигма лечения

   Традиционно при лечении РА придерживались "пирамидного" подхода; основание этой пирамиды состоит из стандартных противовоспалительных средств, включающих аспирин или нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП). Одновременно с назначением лекарств реализуют программу физических упражнений, отдыха и информирования пациента.
  В рамках традиционной модели антиревматические средства, воздействующие на болезнь (АСВБ), которые в США называют DМАRDs (disease modifying antirheumatic drugs), а в Европе - SAARDs (slow acting antirheumatic therapy - антиревматическая терапия медленного действия), назначали только после нескольких лет лечения противовоспалительными средствами.
   Причиной задержки назначения АСВБ была уверенность, что РА - незлокачественное заболевание и что АСВБ более токсичны, чем противовоспалительные средства "первой линии". Кроме того, не учитывалось раннее начало эрозий кости. Теперь мы осознали, что РА не является доброкачественным заболеванием, а АСВБ не настолько токсичны, как думали вначале (во многих случаях они на самом деле не более токсичны, чем противовоспалительные средства); классический же подход не позволяет воздействовать на конечные показатели, в качестве которых приняты клиническая эффективность, функциональный статус или прогрессирование заболевания по данным радиографии.
  Новая парадигма лечения РА предполагает раннее начало антиревматической терапии, влияющей на заболевание. Решение о назначении конкретного препарата принимается индивидуально и зависит от тяжести заболевания и функционального статуса; необходимо учитывать токсичность препарата и особенности образа жизни пациента. В начале по-прежнему используются противовоспалительные средства.
   Они не влияют на естественное течение болезни, но ослабляют болевые симптомы и препятствуют разбуханию суставов. Противомалярийные лекарства, вероятно, являются самыми безопасными из имеющихся в настоящее время АСВБ.
  Наиболее часто применяется гидроксихлорокин, он эффективен у 30-40% пациентов, однако его действие может проявляться лишь через 3-6 мес. Самое опасное побочное действие гидроксихлорокина - дегенерация глазного желтого пятна, но это случается редко. В Европе заметное место в лечении пациентов с РА занимает сульфасалазин. Этот препарат действует быстрее, чем противомалярийные средства, клиническая ответная реакция наблюдается в сроки до 12 нед. Наиболее часто имеет место желудочно-кишечная непереносимость, но может наблюдаться и гематологическая токсичность. В США в настоящее время при РА чаще прописывают метотрексат. Его назначают в дозе от 7,5 до 20 мг в неделю. Его действие может проявиться через 3-6 нед. Обычно он хорошо переносится, но могут иметь место такие опасные побочные явления, как гематологическая токсичность, поражение легких и печени.
  Вызывает интерес использование комбинации нескольких АСВБ, таких как метотрексат с циклоспорином А и метотрексат с сульфасалазином и гидроксихлорокином. В качестве вспомогательного средства для облегчения воспалительных симптомов РА применяют низкие дозы кортикостероидов, однако их постоянное применение, возможно, чревато развитием катаракты и остеопороза.
  В настоящее время изучают много новых способов лечения РА, включая биологические модификаторы ответной реакции. Наиболее обнадеживающие результаты были получены при изучении терапевтических средств, которые снижают активность цитокинов IL-1 и TNF-a.
  Многим пациентам недостаточно только медикаментозной терапии. Могут потребоваться физическая и трудовая терапия, а также ортопедическое вмешательство. Хирургическая операция по поводу полной замены сустава, особенно тазобедренного и коленного, оказывает весьма положительное воздействие на функциональный исход у пациентов с прогрессирующим РА.
  Уточнение представлений о патологии и патобиологии РА и несомненные достижения в области терапии позволяют надеяться, что будет найден лучший путь лечения этого хронического заболевания. Следующее десятилетие должно ознаменоваться дальнейшими успехами в области борьбы с РА.
  

Взято из Odyssey 1997;3:8-15 с разрешения GlaxoWellcome Moscow.