В основе заболевания лежит нарушение адаптации суставного хряща к механической нагрузке, прежде всего, смещение баланса обмена хрящевой ткани в сторону катаболических процессов. В норме синтез и деградация элементов хряща находятся в сбалансированном состоянии. Изменения суставного хряща при ОА могут быть обусловлены как генетическими, так и разнообразными средовыми факторами, то есть характеризуются мультифакториальностью [3].
Одним из самых важных компонентов матрикса хряща являются протеогликаны (макромолекулы, в которых стержневой белок связан с одной или несколькими цепями гликозамингликанов (ГАГ)). ГАГ разделяют на две группы: несульфатированные (гиалуроновая кислота, хондроитин) и сульфатированные (хондроитин–сульфат, кератансульфат). Совместно с коллагеновыми волокнами ГАГ обеспечивают устойчивость хряща к внешним воздействиям. При ОА синтез хондроцитами ГАГ снижается. Уменьшается также и синтез коллагена II типа с повышением синтеза коллагена I, III, X типов. На ранних стадиях ОА происходит активация хондроцитов, которые вырабатывают ряд цитокинов (интерлейкин–1β, фактор некроза опухоли–α) и ферментов (металлопротеиназ, индуцируемой синтетазы оксида азота, циклооксигеназы–2), способствующих разрушению хряща, развитию воспалительных изменений в пораженном суставе. Прогрес­си­рующие изменения хряща и реактивные костные изменения приводят к изменению биомеханики с соответствующей патологией связок, сухожилий и мышц. Это обусловливает хронизацию болевого синдрома, а также значительные изменения функции суставов [4–7].
Из вышеизложенного следует, что современное лечение ОА должно быть направлено на основные звенья патогенеза заболевания, не только способствовать снижению выраженности болевого синдрома, но и сдерживать прогрессирование структурных изменений в пораженном суставе, то есть обладать болезнь–модифицирующим эффектом.
Согласно современной классификации препаратов, используемых в лечении ОА, их подразделяют на следующие группы:
•  сиптоматические средства быстрого действия (нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетоминофен, опиоидные анальгетики, глюкокортикоиды и др.);
•  средства замедленного действия (глюкозамин, хондроитин, гиалуроновая кислота, диацереин, неомыляемые соединения авокадо и сои), эффект которых проявляется медленно, длится после окончания их применения. Данные фармакологические агенты обладают не только симптоматическим эффектом, но и, возможно, сдерживают темпы прогрессирования ОА, так как влияют на патогенетические звенья заболевания.
Ко второй группе антиартрозных препаратов относятся широко используемые в нашей стране Терафлекс и Алфлутоп. Вышеназванные лекарственные средства безопасны и потенциально способны модифицировать обменные процессы в хряще. Терафлекс – комбинированный препарат, в состав которого входят хондроитин–сульфат и глюкозамина гидрохлорид. В проведенных ранее исследованиях было показано положительное влияние Терафлекса на симптомы ОА, однако влияние препарата на прогрессирование заболевания при длительном применении требует изучения [8–10].
Алфлутоп – антиартрозный препарат, состоящий из гиалуроновой кислоты, хондроитин–4, хондро­итин–6–суль­фата, дерматансульфата, кератансульфата, свободных аминокислот и комплекса микроэлементов, предназначенный для парентерального введения. Сущест­вует две схемы лечения Алфлутопом: только внутримышечное введение препарата и комбинированная, предполагающая внутрисуставное введение Алфлутопа в сочетании с внутримышечными инъекциями. Вторая схема представляется гораздо более эффективной, но, тем не менее, связанной с возможными осложнениями (реактивный синовит, инфекционный артрит и др.). Симпто­мати­ческий эффект Алфлутопа также был продемонстрирован многими исследователями [11–16]. Длительные исследования по изучению влияния Алфлутопа на прогрессирование ОА не проводились.
В связи с вышеизложенным целью проведенной работы было изучить влияние длительной терапии Терафлексом (3–летнее наблюдение) или Алфлутопом (5–летнее наблюдение) на симптомы и рентгенологическое прогрессирование ОА коленных суставов, начатой на ранних стадиях заболевания.
Материалы и методы исследования
В исследование было включено 308 амбулаторных больных с достоверным диагнозом гонартроза (ГА), давших письменное согласие на участие в исследовании. Диагностика заболевания осуществлялась на основе критериев ГА Aмериканской коллегии ревматологов [17]. В случае отсутствия рентгенологических критериев диагноз устанавливался при сочетании клинических симптомов (боль механического характера, скованность в суставах <30 мин., ограничение функции) и выявленной при артросонографии неровности контура суставных поверхностей костей, образующих сустав. Рентгеноло­ги­ческая стадия ГА оценивалась по классификации Келлгрена – Лоуренса [18].
Критериями включения в исследование были: длительность симптомов ГА не менее 2, но не более 36 мес.; 0, I, II рентгенологические стадии ГА; первичный ГА; отсутствие других заболеваний суставов. Критерии исключения: наличие тяжелой сопутствующей патологии; терапия препаратами с возможным болезнь–модифицирующим эффектом в анамнезе.
Таким образом, под ГА ранних стадий в проведенном исследовании подразумевалось сочетание у больного клинических симптомов ГА (длительность симптомов на протяжении не менее 2, но не более 36 мес.) и 0, I или II рентгенологической стадии процесса.
Среди исследованных пациентов преобладали женщины – 241 (78,2%), мужчин было 67 (21,8%). Средний возраст больных на момент включения в исследование составил 46,2±11,5 года, а длительность заболевания – 12,5±8,1 мес. Рентгенологические стадии ГА (по Келлгрену – Лоуренсу) в исследуемой группе на момент включения в исследование были представлены следующим образом: 0 стадия имела место у 64 (20,9%), I – у 150 (48,8%), II – у 94 (30,3%) пациентов. У 204 (66,3%) больных поражение коленных суставов было двусторонним, у 104 (33,7%) – односторонним.
С целью изучения влияния длительной терапии Терафлексом или Алфлутопом, назначенной на ранних стадиях процесса, на симптомы и течение ГА пациенты были разделены на основную и контрольную группы. В основную группу вошли 168 пациентов c ГА ранних стадий (РГА) из числа исследованных больных: 134 (79,7%) женщины и 34 (20,3%) мужчины. Средний возраст пациентов составил 47,4±11,6 года, средняя длительность ГА – 11,5±6,7 мес. В соответствии с классификацией Келлгрена – Лоуренса 0 стадия ГА имела место у 35 (20,8 %) больных, I – у 83 (49,4%), II – у 50 (29,8%) исследованных. В контрольной группе было 140 пациентов – 107 (76,4%) женщин и 33 (23,6%) мужчины, их средний возраст составил 46,7±10,4 года, средняя длительность ГА – 11,7±5,9 мес. В соответствии с классификацией Келлгрена – Лоуренса 0 стадия ГА имела место у 29 (20,7%) больных, I – у 67 (47,9%), II – у 44 (31,4%) исследованных. Основная и контрольная группы были сопоставимы по параметрам суставного синдрома на момент включения в исследование.
Терафлекс назначался по 1 капсуле 3 раза/сут. на протяжении 1 мес., далее – по 1 капсуле 2 раза/сут. в течение последующих 5 мес. Повторные курсы лечения Терафлексом в дозе 2 капсулы препарата в сутки в течение 2 мес. повторяли с интервалом 1 мес. Общая длительность приема Терафлекса на момент окончания исследования составила 3 года.
Алфлутоп вводился в суммарной дозе 20 мл на курс лечения. Использовалась комбинированная схема его введения: на фоне внутримышечных инъекций препарата по 1 мл через день Алфлутоп вводился внутрисуставно, по 2 мл на одно введение с интервалом 2–3 дня, по 5 инъекций в сустав, пораженный ГА. Подобные курсы Алфлутопа повторяли с интервалом 6 мес. в течение 5 лет. При усилении болей в коленных суставах больным разрешался прием диклофенака в суточной дозе 100 мг.
Оценка выраженности болевого синдрома, функциональной активности суставов проводилась определением суммарного альго–функционального индекса Лекена (ФИЛ) [19] для ГА в баллах, выраженности боли в суставах по визуально–аналоговой шкале (ВАШ) в мм, индексов WOMAC (Western Ontario and McMAster Universities Osteorthritis Index) боли, скованности, функции и суммарного глобального в мм по ВАШ [20].
Для оценки влияния проводимой терапии на рентгенологические показатели (степень сужения рентгенсуставной щели (РСЩ) и остеофитоз) всем больным на момент включения в исследование и в контрольные сроки наблюдения проводилась рентгенография коленных суставов в прямой, боковой и аксиальной проекциях в положении максимального разгибания колена с целью наилучшей визуализации передних отделов РСЩ, изучения латерального и медиального отделов тибио–феморальной области (ТФО).
1. РСЩ измерялась в наиболее суженном участке медиального отдела ТФО с использованием лупы с ценой деления 0,1 мм. Степень сужения РСЩ определялась полуколичественным методом в баллах: 0 – отсутствие сужения РСЩ; 1 балл – РСЩ 4,5–5 мм; 2 балла – РСЩ 4–4,5 мм; 3 балла – РСЩ <4 мм.
2. Выраженность остеофитоза оценивалась полуколичественным методом в баллах: 0 – остеофиты (ОФ) отсутствуют; 1 балл – заострение суставных поверхностей; 2 балла – не более 2 мелких ОФ; 3 балла – 3 и более мелких ОФ.
Рентгенограммы оценивались одним врачом–рентгенологом.
Все вышеназванные клинические и рентгенологические показатели оценивались на момент включения в исследование и в контрольные сроки наблюдения: через 6 мес., 1, 2, 3 года и для Алфлутопа – через 5 лет лечения.
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью статистического пакета Statistica. Для описания характера распределения количественных признаков определялись средние величины (М), стандартное отклонение (SD). Характер распределения количественных признаков оценивали по Колмого­рову – Смир­нову. Достоверность различий оценивалась с использованием t–критерия Стьюдента при нормальном распределении признака и с помощью U–критерия Манна – Уитни при ненормальном распределении. Раз­личия считались достоверными при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Через 6 мес. постоянного приема Терафлекса была отмечена положительная динамика всех клинических показателей. Так, выраженность боли по ВАШ в покое и при ходьбе снизилась по сравнению с исходными значениями с 31,44±7,12 мм и 52,82±12,48 мм до 20,89±7,44 мм и 30,65±12,42 мм соответственно (p<0,01). Достоверно отличались от исходных и значения ФИЛ (исходно 10,12±2,98 балла), всех шкал индекса WOMAC (боли, скованности, функции, глобальный: исходно 172,48±47,54 мм, 48,91±12,75 мм, 554,75±158,97 мм, 785,65±160,51 мм), составив 5,20±2,42 балла, 98,65±40,32 мм, 25,26±12,69 мм, 376,86±131,34 мм, 528,91± 145,21 мм соответственно (р<0,01) через 6 мес. непрерывного приема Терафлекса. Положительная динамика клинических показателей сохранялась в течение всего срока наблюдения за больными основной группы. Достоверность различий выраженности боли по ВАШ (в покое и при ходьбе), ФИЛ, индекса WOMAC (всех его шкал) с исходными значениями сохранялась через 1, 2 и 3 года наблюдения. Так, ФИЛ составил 5,72±2,16 балла, 6,08±2,75 балла, 6,27±2,81 балла, а индекс WOMAC глобальный – 513,18±156,71 мм, 544,20±151,78 мм, 558,61±153,12 мм через 1, 2 и 3 года лечения Терафлек­сом соответственно (р<0,05) (динамика ФИЛ в основной и контрольной группах представлена на рисунке 1).
Положительное влияние на симптомы ГА было отмечено через 6 мес. после первого курса Алфлутопа. Выра­жен­ность боли по ВАШ в покое и при ходьбе снизилась от исходных значений 36,12±13,23 мм и 55,41±13,25 мм до 20,55±8,45 мм и 34,67±12,89 мм соответственно (p<0,01). Достоверно отличались от исходных и значения ФИЛ (исходно 9,62 ± 3,82 балла), всех шкал индекса WOMAC (боли, скованности, функции, глобальный: исходно 168,65±54,13 мм, 45,74±12,44 мм, 564,72±148,75 мм, 728,64±170,55 мм), составив через 6 мес. после первого курса 5,12±3,44 балла, 118,98±43,87 мм, 25,76±12,65 мм, 387,99±129,65 мм, 533,98±154,43 мм соответственно (р<0,01). Достовер­ность различий выраженности боли по ВАШ, ФИЛ, индекса WOMAC (всех его шкал) с исходными значениями сохранялась через 1, 2, 3 года наблюдения. Через 5 лет лечения Алфлутопом положительный эффект терапии по–прежнему сохранялся, однако такие клинические показатели, как выраженность боли по ВАШ в покое и при ходьбе, ФИЛ, WOMAC скованности, функции утратили достоверность различий с исходными значениями. Значения WOMAC боли и WOMAC глобального по–прежнему достоверно отличались от исходных через 5 лет наблюдения (145,67±36,12 мм и 609,32±167,22 мм соответственно, р<0,05) (динамика ФИЛ на фоне терапии Алфлутопом представлена на рисунке 2).
В контрольной группе также наблюдалась положительная динамика всех клинических показателей через 6 мес., 1, 2 и 3 года наблюдения. Однако уже через 2 года достоверность различий с исходным значением сохранялась лишь для выраженности боли по ВАШ. Через 3 года наблюдения значения всех клинических показателей приблизились к исходным.
В ходе исследования были оценены рентгенологические признаки ГА (сужение РСЩ в медиальном отделе ТФО и выраженность остеофитоза) у больных основной группы на фоне длительной терапии Терафлексом или Алфлутопом и в контрольной группе на момент включения в исследование и в динамике через 1, 2, 3 года и 5 лет (у больных, лечившихся Алфлутопом) наблюдения.
Следует отметить, что через 1 год лечения Тера­флек­сом отрицательная динамика высоты РСЩ практически отсутствовала. Через 2 и 3 года наблюдения различия в высоте РСЩ с исходными значениями не достигли статистической достоверности (рис. 3).
Одним из важных показателей прогрессирования структурных изменений в коленном суставе при ГА являются ОФ (увеличение их числа и размеров). По мнению ряда авторов, именно ОФ в большей степени, чем высота РСЩ, отражают отрицательную рентгенологическую динамику при ОА, и именно ОФ в большей степени ответственны за усугубление симптомов ГА [21,22].
На фоне терапии Терафлексом было выявлено незначительное прогрессирование остеофитоза через 1 год наблюдения. Через 2 и 3 года статистически зна­чи­мые различия с исходными значениями этого показателя отсутствовали в группе больных, длительно лечившихся Терафлексом (рис. 4).
Рентгенологическое прогрессирование по Келлгре­ну – Лоуренсу на ≥1 рентгенологическую стадию на фоне длительной терапии Терафлексом было констатировано у 9 (8,6%) пациентов через 1 год, у 15 (15,4%) – через 2 года, у 25 (24,1%) – через 3 года наблюдения (рис. 5).
Длительное лечение повторными курсами Алфлуто­па также оказало сдерживающее влияние на прогрессирование рентгенологических признаков ГА. Через 1 год лечения отрицательная динамика высоты РСЩ отсутствовала. Через 2 и 3 года различия в значениях высоты РСЩ с исходными не достигли статистической достоверности. Лишь через 5 лет высота РСЩ статистически значимо отличалась от исходного значения (р<0,05) (рис. 6).
Динамика остеофитоза на фоне длительной терапии Алфлутопом у больных основной группы отражена на рисунке 7. Выявлено минимальное прогрессирование остеофитоза через 1 и 2 года наблюдения. Ста­тистически значимые различия с исходными значениями этого показателя были констатированы лишь через 5 лет наблюдения за больными основной группы (р<0,05).
Таким образом, рентгенологическое прогрессирование по Келлгрену – Лоуренсу на ≥1 рентгенологическую стадию на фоне терапии Алфлутопом было констатировано у 5 (7,8%) пациентов через 1 год терапии, у 11 (17,2 %) – через 2 года, у 18 (28,1%) – через 3 года, у 25 (39,1%) – через 5 лет наблюдения (рис. 8).
В контрольной группе через 1 год лечения отрицательная динамика высоты РСЩ в медиальном отделе ТФО также отсутствовала. Через 2 года наблюдения значения высоты РСЩ не достигли статистической достоверности различий с исходными значениями. Однако уже через 3 года имела место статистически достоверная отрицательная динамика высоты РСЩ (р<0,05), усугубившаяся к 5 году наблюдения за больными контрольной группы. Отрицательная динамика остеофитоза имела место через 1 и 2 года наблюдения. Через 3 года и 5 лет лечения были выявлены статистически значимые различия этого показателя с исходными значениями (р<0,05). В контрольной группе утяжеление рентгенологической стадии ГА было выявлено после 1 года наблюдения у 13 (9,2%) пациентов, у 26 (18,3%) – через 2 года наблюдения, у 46 (32,7%) – через 3 года и у 92 (65,4%) – через 5 лет терапии (р<0,05).
Выводы
Таким образом, по результатам проведенного исследования можно сделать следующие выводы:
1) длительное лечение как Терафлексом, так и Алфлутопом оказало положительное влияние на симптомы ГА, был продемонстрирован сдерживающий эффект терапии обоими препаратами, начатой на ранних стадиях процесса, на прогрессирование заболевания;
2) полученные результаты демонстрируют более высокую активность Терафлекса в плане влияния на патогенетические механизмы прогрессирования ОА, о чем свидетельствуют полученные достоверные различия в проценте больных с рентгенологическим прогрессированием ГА в основной и контрольной группах уже через 3 года лечения Терафлексом (лишь через 5 лет – при лечении Алфлутопом).
Кроме того, хотелось бы отметить, что применение Терафлекса в лечении заболевания, на наш взгляд, представляется более безопасным для больного, так как не требует повторных внутрисуставных введений лекарственного средства, могущих привести к осложнениям.

Литература
1. Базоркина Д.И., Эрдес Ш. Социальная значимость ревматических заболеваний // Научно–практич. ревматология. – 2005. – № 6. – C. 79–85.
2. Насонова В.А. Фармакотерапия остеоартроза // Леч. врач. – 2004. – № 7. – C. 22–24.
3. Чичасова Н.В. Лечение остеоартроза. Влияние на хрящевую ткань различных противовоспалительных препаратов // РМЖ. – 2005. – Том 13. – № 8. – C. 539–543.
4. Шишкин В.И., Кудрявцева Г.В., Солдатов Г.Д. Биохимические аспекты хондромодулирующей терапии остеоартроза.– СПб.: ВВМ, 2006.
5. Barksby H.E. Interleukin–1 in combination with oncostatin MUp regulates multiple genes in chondrocytes: implications for cartilage destruction and repair //Arthritis and Rheumotism. – 2006. – Vol. 54. – № 2. – P. 540–550.
6. Benito M.J. Sinovial tissue inflammation in early and late osteoarthritis // Ann Rheum Dis. – 2005. – Vol. 64. – № 9. – P. 1263–1267.
7. Fraser A., Fearon U. Turnover of type II collagen and aggrecan in cartilage matrix at the onset of inflammatory arthritis in humans // Arthritis and Rheumotism. – 2003. – Vol. 48. – № 11. – P. 3085–3095.
8. Беневоленская Л.И., Алексеева Л.И., Зайцева Е.М. Эффективность препарата Терафлекс у больных с остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов (открытое рандомизированное исследование) // Здоровье Украины. – 2004. – № 7. – C. 40–45.
9. Елисеева Л.Н., Давыдова А.Ф., Кисьян Ж.А. Эффективность Терафлекса в лечении остеоартроза крупных суставов // Научно–практич. ревматология. – 2006. – № 2. – C. 84.
10. Поворзнюк В.В., Дзерович Н.И. Эффективность препарата Терафлекс–Адванс в лечении болевого синдрома при остеоартрозе коленных суставов // Здоровье Украины. – 2007. – Том 21. – № 1. – C. 74–75.
11. Коршунов Н.И., Баранова Э.Я., Парусова и др. Алфлутоп в лечении больных остеоартрозом // Росс. ревматология. – 1998. – № 2. – C. 26–31.
12. Коршунов Н.И., Марасаев В.В., Баранова Э.Я. и др. Роль воспаления и оценка хондропротективного действия Алфлутопа у больных остеоартрозом по данным магнитно–резонансной томографии коленного сустава // РМЖ. – 2003. – Том 11. – № 2. – C. 13–20.
13. Лукина Г.В., Сигидин Я.А. Опыт применения препарата алфлутоп в лечении остеоартроза // Клинич. ревматология. – 1996. – № 4. – C. 40–43.
14. Лукина Г.В., Сигидин Я.А. Хондропротективный препарат алфлутоп в лечении остеоартроза // Клинич. ревматология. – 2001. – № 2. – C. 51–53.
15. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Чичасова Н.В. Алфлутоп в терапии остеоартроза // Научно–практич. ревматология. – 2004. – № 3. – C. 52–54.
16. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Денисов Л.Н. Многолетний опыт применения алфлутопа в клинической практике // Научно–практич. ревматология. – 2005. – № 5. – C. 64–66.
17. Altman R., Asch E., Bloch D. et al. Development of criteria for the classification and reporting of osteoarthritis. Classification of the arthritis of the knee//Arthritis Rheum. – 1986. – № 29. – P. 1039–1049.
18. Kellgren J.H., Lawrence J.S. Radiographic assessment of osteoarthritis//Ann. Rheum. Dis. – 1957. – № 16. – P. 494–501.
19. Lequesne M., Samson M., Gerard P., Mery C. Pain–function indices for the follow–up of osteoarthritis of the hip and the knee//Rev. Rheum. Mal. Osteoartic. – 1990. – № 57 (9pt2). – P. 32–36.
20. Bellamy N., Buchanan W.W., Goldsmith C.H. et al. Validation study of WOMAC: a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee // J. Rheumatol. – 1998. – № 15. – P. 1833–1840.
21. Felson D.T., Gale D.R., Niu J. et al. Osteophytes and progression of knee osteoarthritis // J. Rheumatology. – 2005. – № 44. – P. 100–104.
22. Raynauld J.P., Martel–Pelettier J., Berthiaume M.J. Long term evaluation of disease progression through the quantitative magnetic resonance imaging of symptomatic knee osteoarthritis patients: correlation with clinical symptoms and radiologic changes // Arthritis Research & Therapy. – 2006. – № 8. – P. 21.