Пчелиный яд на службе у человека

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Пчелиный яд на службе у человека

string(5) "50656"

Ревматология

21750

20 декабря 2019

ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, Краснодар, Россия

ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, Краснодар

, Краснодар

ГБУЗ «НИИ — ККБ No 1», Краснодар

В мировой медицинской практике для терапии различных состояний активно используются природные средства. Одним из методов полифункционального влияния на организм человека является применение природных ядов, в частности пчелиного. В статье представлен обзор литературы по этой теме, описаны известные механизмы действия отдельных компонентов пчелиного яда на различные патологические процессы, а также показания и ограничения в отношении использования апитерапии. Проанализированы данные, подтверждающие антисептические эффекты пчелиного яда, его влияние на процессы передачи нервных импульсов, эффекты, связанные с возможным развитием гемолитических и аллергических проявлений. Особое внимание уделено наиболее безопасным методам использования комбинированного препарата для наружного применения Апизартрон^® в лечении заболеваний опорно-двигательного аппарата, неврологической патологии, в спортивной медицине. Представлены описания его дополнительных компонентов (метилсалицилата и аллилизотиоцианата), обладающих местным согревающим, противовоспалительным и анальгетическим эффектом. Показано, что совместное применение пчелиного яда с противовоспалительными веществами позволяет улучшить местный кровоток в тканях, устранить мышечные спастические явления, уменьшить болевые ощущения в крупных суставах. Описаны ограничения и противопоказания к использованию комбинированного препарата для наружного применения на основе пчелиного яда.

Ключевые слова: пчелиный яд, метилсалицилат, аллилизотиоцианат, комбинированный препарат для наружного применения на основе пчелиного яда.

Bee venom on duty

L.N. Eliseeva¹, Z.A. Baste¹, M.I. Bocharnikova¹, N.Yu. Tikhomirova¹, T.M. Budashova²

¹Kuban State Medical University, Krasnodar

²Research Institute — Regional Clinical Hospital № 1 named after S.V. Ochapovsky, Krasnodar

In world medical practice, much attention is paid to the use of natural agents for the treatment of various conditions. One of the multifunctional influence methods on the human body is the use of natural poisons, in particular, bee venom. The article reviews the literature on this topic, describes the known mechanisms of action in individual bee venom components on various pathological processes, indications and limitations in the apitherapy use. The data confirming the antiseptic effects of bee venom, its effect on the nerve impulses transmission, effects associated with the possible development of hemolytic and allergic manifestations were analyzed. Particular attention is paid to the safest methods of using the topical drug Apisarthron^® in the treatment of musculoskeletal system diseases, neurological pathology, and in sports medicine. Descriptions of additional drug components (methyl salicylate and allyl isothiocyanate) wi th topical calefacient, anti-inflammatory and analgesic effects were presented. It has been shown that the combined use of bee venom with anti-inflammatory substances can improve local blood flow in tissues, eliminate muscle cramp phenomena, and reduce pain in major joints. Limitations and contraindications to the use of a combined preparation based on bee venom for topical use were clearly described.

Keywords: bee venom, methyl salicylate, allyl isothiocyanate, combined preparation based on bee venom for topical use.

For citation: Eliseeva L.N., Baste Z.A., Bocharnikova M.I. et al. Bee venom on duty. RMJ. 2019;12:41–43.

Для цитирования: Елисеева Л.Н., Басте З.А., Бочарникова М.И., Тихомирова Н.Ю., Будашова Т.М. Пчелиный яд на службе у человека. РМЖ. 2019;12:41-43.

История развития человечества знает много случаев использования различных ядов как с преступными, так и с лечебными целями. Особый интерес представляет применение яда пчелы при непосредственном укусе (вынуждение пчелы к ужаливанию человека). В описаниях эффекта от такой терапии обычно указывают на ее положительное влияние на все болезни. Единственным ограничением считают аллергические реакции. Однако наряду со страхом аллергии пчелоужаливание вызывает комплекс сложных психологических реакций на болевые воздействия и гибель пчел [1]. Оказывается, на конце пчелиного жала имеются зазубрины, которые застревают в упругой коже человека (и/или животных). Пытаясь улететь, пчела отрывает часть своего тела, погибает, а само жало еще 20 мин может функционировать самостоятельно. Болезненность ужаливания пчелами и трудность точного дозирования яда при естественном ужаливании создают множество проблем для проведения апитерапии. Наиболее значимыми, безусловно, являются серьезные аллергические реакции, связанные со множественными укусами [2]. Средняя частота неблагоприятных реакций, связанных с иммунотерапией пчелиным ядом, достигает 28,87% и по сравнению с обычной инъекцией физиологического раствора на 261% повышает относительный риск развития побочных реакций [3–9]. В настоящее время существует несколько способов получения пчелиного яда, причем воздействие на пчел электрическим током считается наиболее продуктивным способом [10].

Натуральный пчелиный яд представляет собой прозрачную желтоватую густую жидкость с острым горьким вкусом и резким запахом, его плотность — 1,1313 г/см³, pH — 4,5–5,5. На воздухе он быстро твердеет, хорошо растворяется в кислотах и воде, но нерастворим в спирте. Сухой яд гигроскопичен, разрушается при солнечном свете и температуре более 40 °C [11, 12].

Состав и механизмы действия компонентов пчелиного яда

Химический состав пчелиного яда можно условно разделить на три группы компонентов [13–15]:

белки с ферментативными свойствами: фосфолипаза A2 (содержание в яде 10–14%), гиалуронидаза (1–3%), кислая фосфатаза (1,0%), фосфолипаза В (1,0%), альфа-глюкозидаза (0,6%);

токсические пептиды: мелиттин (40–50%), апамин (3%), МСD-пептид (пептид-401) (2%), тертиапин, секапин;

биогенные амины: гистамин, дофамин и норадреналин, а также соляная, муравьиная и ортофосфорная кислоты, ацетилхолин и ряд неактивных балластных веществ.

Терапевтические эффекты пчелиного яда объясняют действием природных компонентов: мелиттина, апамина, МСD-пептида, тертиапина, секапина.

«Все вещества — яды. На свете нет ничего неядовитого. Лекарство от яда отличается лишь дозой»
Парацельс

Мелиттин является основным физиологически нестабильным компонентом пчелиного яда, образован 26 остатками 12 аминокислот, относительно термоустойчив (не разрушается при 20-минутном нагревании на водяной бане), обладает повышенной поверхностной активностью, амфифилен вследствие наличия гидрофильных и гидрофобных остатков, поэтому хорошо взаимодействует с мембранами. Основные биологические эффекты мелиттина связаны с его способностью изменять или нарушать структуру мембран [16]. Мелиттин обладает широким антибактериальным, противовоспалительным, противогрибковым спектром действия [17, 18]. Биологические эффекты мелиттина достаточно хорошо изучены в конце ХХ в. [19], когда было показано, что, связываясь с мембраной, пептид способен реализовывать свои эффекты путем образования специальных каналов, повышать проницаемость клеточных мембран для ионов, ингибировать работу различных АТФаз и даже лизировать клетки и внутриклеточные органеллы, высвобождать ферменты из лизосом или медиаторы (гистамин, брадикинин) из гранул тучных клеток, базофилов и тромбоцитов [20–24]. При условии возможности управлять цитотоксичностью и гемолитической активностью [25] мелиттин может рассматриваться как потенциальное средство борьбы с различными возбудителями [26]. Получены результаты, доказывающие противомикробную и противовоспалительную активность пчелиного яда, что позволяет использовать его в терапии угревой сыпи и других кожных инфекций [27]. В настоящее время продолжаются исследования по оценке антибактериальной активности пчелиного яда в отношении Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa [28–30].

Еще один природный компонент пчелиного яда — апамин состоит из 18 аминокислот, обеспечивает противовоспалительное действие, повышает уровень адреналина.

МСD-пептид представлен 22 аминокислотами, его наименование — «дегранулирующий тучные клетки» (Mast Cell Degranulating) — определено способностью разрушать тучные клетки и влиять на воспалительный процесс и реакции гиперчувствительности при контакте с антигенами. При этом из мастоцитов высвобождаются гистамин, гепарин, серотонин и хемотрипсиноподобный протеолитический энзим, отмечается высокая противовоспалительная активность (в 1000 раз выше, чем у гидрокортизона).

Энзимы пчелиного яда (гиалуронидаза, фосфолипаза А, кислая фосфатаза) ускоряют проникновение апитоксина в организм, обладают аллергенными свойствами и опосредуют сверхчувствительность к действию пчелиного яда. Считают, что фосфолипаза В может выступать и в качестве антигена, и в качестве аллергена [31, 32].

На современном этапе накоплено большое количество научных данных, свидетельствующих о способности пчелиного яда замедлять свертываемость крови и ее вязкость, снижать артериальное давление. В терапевтических дозах он может расширять коронарные и мозговые сосуды, повышать содержание гемоглобина в крови, улучшать сон, повышать общий тонус, физическую работоспособность, стимулировать неспецифическую защиту организма путем воздействия на гипофизарно-надпочечниковую систему [33]. Огромный интерес вызывает потенциальная возможность с помощью пчелиного яда влиять на активность опухолевых процессов, прогрессирование рассеянного склероза, астмы. Современные исследования представляют молекулярное объяснение антипролиферативных свойств пчелиного яда в целом [34] и отдельных его компонентов (в частности, мелиттина) за счет цитотоксических реакций, опосредующих апоптотические эффекты в различных опухолевых клетках in vivo или in vitro с иммуномодулирующим и противоопухолевым действием при различных формах рака [35–37].

Перспективные направления использования пчелиного яда

Экспериментальные данные медицинского научно-исследовательского центра указывают на возможность использования пчелиного яда с целью разработки терапевтического лекарственного средства для лечения витилиго [38]. Показана возможность лечения пчелиным ядом остеопороза, аденомы предстательной железы [39]. Наблюдения и исследования российских и зарубежных ученых продемонстрировали радиопротекторное действие пчелиного яда — его малые дозы способствуют лучшему выживанию облученных животных [40, 41]. Экспериментальные и клинические исследования показали, что терапия пчелиным ядом может быть эффективным вспомогательным средством для лечения болезни Паркинсона. Предполагают несколько механизмов такого действия, включая способность пчелиного яда ослаблять нейровоспаление, ингибировать апоптоз дофаминергических нейронов, защищать от нейротоксичности, вызванной глутаматом, и восстанавливать нормальные уровни дофамина в нигростриатальном пути [42].

Использование комплексного препарата на основе пчелиного яда в клинической практике

Более физиологичным является использование пчелиного яда как дополнительного компонента комплексного препарата для местного воздействия. В нем успешно сочетаются природный компонент (пчелиный яд — апитоксин 3,0 мг / 100 г) и дополнительные компоненты, повышающие его эффекты (метилсалицилат 10,0 мг / 100 г, аллилизотиоцианат — 1,0 мг / 100 г). Метилсалицилат относится к нестероидным противовоспалительным препаратам, блокирующим циклооксигеназу 1 и 2 типа и ноцицептивные медиаторы боли.

Метилсалицилат — метиловый эфир салициловой кислоты — был выделен как основной компонент винтегреневого масла (эфирного масла гаультерии лежачей; англ. wintergreen oil), а также эфирного масла березы вишневой. В настоящее время используется преимущественно синтетический метилсалицилат, в основном наружно. В качестве обезболивающего и противовоспалительного средства он входит в большое количество готовых лекарственных форм [43]. Еще один компонент комплексного средства для наружного применения на основе пчелиного яда — аллилизотиоцианат — представляет собой очищенное масло горчичных семян, способен глубоко прогревать кожу и лежащие под нею ткани, стимулирует местное кровообращение, ослабляет тоническое болезненное сокращение мышц.

Комплексный препарат для местного воздействия на основе пчелиного яда отличают эффективность, безопасность, удобство использования, экономическая доступность. Практический интерес представляет исследование А. Nitecka-Buchta et al., выполненное в 2014 г., в котором проводилась оценка миорелаксирующего эффекта местного использования пчелиного яда при индуцированном мышечном спазме. Показана большая эффективность мазевой формы препарата для коррекции мышечного гипертонуса и снятия мышечного напряжения [44].

Согласно инструкции по применению мазевой формы пчелиного яда показаниями к применению средства являются [45–47]:

заболевания периферической нервной системы, сопровождающиеся ощущением боли: невралгии, невриты, радикулиты, боли в поясничной области (ишиалгии);

боли в мышцах (миалгии) и поражения мягких тканей, в т. ч. вызванные травмой;

разогрев мышц до, во время и после физических нагрузок и занятий спортом;

повреждения/растяжения сухожилий, сопровождающиеся болью и отеком;

заболевания опорно-двигательного аппарата (остеоартроз, ревматическое поражение мягких тканей), дегенеративно-дистрофические поражения и боли в суставах.

Зарегистрированные противопоказания к применению препарата:

повышенная чувствительность к пчелиному яду, салицилатам, изотиоцианату;

тяжелая хроническая почечная недостаточность;

печеночная недостаточность;

заболевания кожи;

новообразования;

повреждения кожи;

острый артрит;

инфекционные заболевания;

угнетение костномозгового кроветворения;

психические заболевания;

детский возраст (до 6 лет);

беременность и период лактации.

Метилсалицилат может усиливать эффект антикоагулянтов и метотрексата (совместное применение нежелательно). Следует избегать попадания мази в глаза, на слизистые оболочки и открытые раны.

Способ применения мази на основе пчелиного яда: полоску мази длиной 3–5 см равномерно распределить на коже (толщина слоя до 1 мм) до появления покраснения и ощущения тепла (2–3 мин). После этого медленно и интенсивно втереть мазь в кожу. Для усиления лечебного действия рекомендуется предотвращать охлаждение обработанных участков, держать их в тепле. Применять 2–3 раза в сутки до исчезновения симптомов (не более 10 дней).

Наш опыт клинического наблюдения за пациентами с дегенеративно-воспалительными заболеваниями опорно-двигательного аппарата, которые используют мазь на основе пчелиного яда, показал, что наиболее ощутимые положительные эффекты местной терапии отмечаются в случаях выраженного дистрофического процесса при III стадии гонартроза: при наличии крепитации, сужении суставной щели при рентгенологическом исследовании, но без признаков стойких (или рецидивирующих) синовитов. В большинстве случаев у пациентов с описанным статусом уменьшается выраженность крепитации, время стартовой скованности, снижается выраженность боли по ВАШ. При наличии активных синовитов, особенно рецидивирующего течения, мы наблюдали прогрессирование воспалительных явлений.

Заключение

Таким образом, литературные данные и клинические наблюдения свидетельствуют о наличии положительного эффекта локальной терапии дегенеративных заболеваний суставов с применением мази Апизартрон®, содержащей в качестве действующего вещества пчелиный яд и дополнительные средства противовоспалительного и согревающего действия. Препарат может с успехом использоваться в качестве альтернативной местной терапии суставной патологии.

Благодарность

Компания «Эспарма ГмбХ» поддерживала техническую редакцию статьи и обеспечивала взаимодействие между авторами настоящей публикации.

1. Малахов В.А., Завгородняя А.Н., Гетманенко А.В., Волох Ф.А. Апипрофилактика и апитерапия в клинике нервных болезней (по данным литературы и собственных исследований). Международный неврологический журнал. 2011;1:107–112. [Malakhov V.A., Zavgorodnaya A.N., Getmanenko A.V., Volokh F.A. Apiprophylaxis and apitherapy in the clinic of nervous diseases (according to the literature and our own research). International Neurological Journal. 2011;1:107–112 (in Russ.)].
2. Silva G.B.D.J., Vasconcelos A.G.J., Rocha A.M.T. et al. Acute kidney injury complicating bee stings — a review. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2017;59: e25. DOI: 10.1590/S1678-9946201759025.
3. Kim D.H., Kim M.Y., Park Y.M., Kim H.O. A case of delayed type skin reaction induced by bee venom acupuncture. Kor J Dermatol. 2005;43:1237–1240.
4. Kim J.O., Shin B.C., Lee H. et al. Minimal change nephrotic syndrome after apitoxin therapy: a case report. Kor J Nephrol. 2007;26:736–739.
5. Huh S.Y., Yoo B.G., Kim M.J. et al. Cerebral infarction after honey bee venom acupuncture. J Kor Geriatrics Soc. 2008;12:50–52.
6. Jung J.W., Jeon E.J., Kim J.W. et al. A fatal case of intravascular coagulation after bee sting acupuncture. Allergy Asthma Immunol Res 2012;4:107–109. DOI: 10.4168/aair.2012.4.2.107.
7. Park J.H., Yim B.K., Lee J.H. et al. Risk associated with bee venom therapy: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10(5): e0126971. DOI: 10.1371/journal.pone.0126971.
8. Шабанов Д.В., Мартынов А.И., Федоскова Т.Г. и др. Оценка частоты выявления случаев гиперчувствительности к яду перепончатокрылых у больных с сенсибилизацией к клещам домашней пыли. Рос. иммунологический журнал. 2015;3(1):245–247. [Shabanov D.V., Martynov A.I., Fedoskova T.G. et al. Assessment of the frequency of detection of cases of hypersensitivity to the venom of Hymenoptera in patients with sensitization to domestic dust mites. Russian j of immunology. 2015;3(1):245–247 (in Russ.)].
9. Blank S., Etzold S., Darsow U. et al. Component-resolved evaluation of the content of major allergens in therapeutic extracts for specific immunotherapy of honeybee venom allergy. Hum Vaccin Immunother. 2017;13(10):2482–2489. DOI: 10.1080/21645515.2017.1323603.
10. Хомутов А.Е., Гиноян Р.В., Петров В.А. Биологические основы получения пчелиного яда. Нижний Новгород: ННГУ; 2014. [Khomutov A.E., Ginoian R.V., Petrov V.A. Biological basis for bee venom. Nizhny Novgorod: UNN; 2014 (in Russ.)].
11. Ивашевская Е.Б., Лебедев В.И., Рязанова О.А., Позняковский В.М. Экспертиза продуктов пчеловодства. Новосибирск: Сиб. унив. изд-во; 2007. [Ivashevskaya E.B., Lebedev V.I., Ryazanova O.A., Poznyakovsky V.M. Examination of bee products. Novosibirsk: Sib. Univ. Izd-vo; 2007 (in Russ.)].
12. Гелашвили Д.Б., Крылов В.Н., Романова Е.Б. Зоотоксинология: биоэкологические и биомедицинские аспекты. Нижний Новгород: ННГУ; 2015. [Gelashvili D.B., Krylov V.N., Romanova E.B. Zootoxinology: bioecological and biomedical aspects. Nizhny Novgorod: Publishing House of Nizhny Novgorod: NNGU; 2015 (in Russ.)].
13. Комиссаренко И.А., Дубцова Е.А., Лазебник Л.Б. Природное лекарство — пчелиный яд. Фарматека. 2016;20:49–52 [Komissarenko I.A., Dubtsova E.A., Lazebnik L.B. Natural remedy — bee venom. Farmateka. 2016;20:49–52 (in Russ.)].
14. Al-Samie M.A. Studies on Bee Venom and Its Medical Uses. Intern J Advanc Res Technol. 2012;1(2):1–15.
15. Суханова Л.В., Канарский А.В. Биологическая ценность пчелиного яда. Вестник Технологического университета. 2016;19(8):145–150. [Sukhanova L.V., Kanarsky A.V. Biological value of bee venom. Bulletin of the Technological University. 2016;19(8):145–150 (in Russ.)].
16. Звонкова М.Б., Пурсанов К.А., Хомутов А.Е. Влияние гепарина на кардиотропные эффекты мелиттина и пчелиного яда. Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. 2011;2(2):249–253. [Zvonkova M.B., Pursanov K.A., Khomutov A.E. The effect of heparin on the cardiotropic effects of melittin and bee venom. Bulletin of the Nizhny Novgorod University N.I. Lobachevskogo. 2011;2(2):249–253 (in Russ.)].
17. Hu X., Leak R.K., Shi Y. et al. Microglial and macrophage polarization — new prospects for brain repair. Nat Rev Neurol. 2015;11(1):56.
18. Iwadate M., Asakura T., Williamson M.P. The structure of the melittin tetramerat different temptratures-an NOE-based calculation with chemical shift refinement. Eur. J. Biochem. 1998;257(2):479–487.
19. Katsu T., Sanchika K., Yamanaka H. et al. Mechanism of cellular membrane damage induced by melittinand mastoparan. Jap J Med Sci and Biol. 1990;43(6):259–263.
20. Ohki S., Marcus E., Sukumaran D.K. Interaction of melittin with lipid membranes. Biochim Biophys Acta. 1994;194(2):223–232.
21. Tosteson M.T., Alvarez O., Tosteson D.C. Peptides as promoters of ion-permeable channels. Regul Pept Suppl. 1985;4:39–45.
22. Voss J., Birmachu W., Hussey D.M., Thomas D.D. Effects of melittin on molecular dynamics and Ca-ATPase activity in sarcoplasmic reticulum membranes: time-resolved optical anisotropy. Biochemistry. 1991;30(3):7498–7506.
23. Rosengurt E., Rozengurt E., Gelehrter T.D. et al. Melittin stimulates Na entry, Na–K pump activity and DNA syntetic in quiescent cultures of mouse cells. E. Rosengurt Cell. 1981;23(3):781–788.
24. Kroegel C. Insektenstiche. Immunpathogenese und Pathphysiologie. Dtsch. med. Wschr. 1986;111:1157–1164.
25. Rosman Y., Confino-Cohen R., Goldberg A. Venom Immunotherapy in High-Risk Patients: The Advantage of the Rush Build-Up Protocol. Int Arch Allergy Immunol. 2017;174(1):45–51. DOI: 10.1159/000479692.
26. Миронов А.Н., Бунятян Н.Д., Васильев А.Н. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К; 2012;51–63. [Mironov A.N., Bunyatyan N.D., Vasiliev A.N. et al. Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. M.: Grief and K; 2012;51–63 (in Russ.)].
27. Sang M.Y., Kwang G.L., Pak S.C. Effects of cosmetaining purified honeybee (Apismellifera L.) venom on acne vulgaris. J Integr Med. 2013;11(5):18–21.
28. Sherif H.H.A., Khalil S.K.H., Hegazi A.G. et al. Factors affecting the antibacterial activity of chitosan-silver nanocomposite. IET Nanobiotechnol. 2017;11(6):731–737.
29. EL Gendy A., Saber M.M., Daoud E.M. et al. Role of bee Venom Acupuncture in improving pain and life quality in Egyptian Chronic Low Back Pain patients. J Appl Pharmaceut Sci. 2017;7(08):168–174.
30. Hegazi A.G., Abd Allah F.M., Saleh A.A. et al. Antibacterial Activity of Italian (Apis mellifera) bees Venom. JCPS. 2017;10(3):1188–1192.
30. Jamasbi E., Mularski A., Separovic F. Model Membrane and Cell Studies of Antimicrobial Activity of Melittin Analogues. Curr Top Med Chem. 2016;16(1):40–45.
31. Хомутов А.Е., Гиноян Р.В., Лушникова О.В., Пурсанов К.А. Апитерапия. Нижний Новгород: ННГУ; 2014. [Khomutov A.E., Ginoyan R.V., Lushnikova O.V., Pursanov K.A. Apitherapy. Nizhny Novgorod: NNGU; 2014 (in Russ.)].
32. Миславский О.В., Федоскова Т.Г., Шабанов Д.В. и др. Исследование гистаминолиберирующих свойств мелиттина, полученного из отечественного пчелиного яда. РМЖ. 2019;1(II):47–50. [Mislavsky OV, Fedoskova T.G., Shabanov D.V. et al. Study of the histamine-laminating properties of melittin obtained from domestic bee venom. RMJ. 2019;1(II):47–50 (in Russ.)].
33. Билаш Г.Д., Бурмистров А.Н., Гребцова В.Г. и др. Пчеловодство. М.: Большая советская энциклопедия; 1999. [Bilash G.D., Burmistrov A.N., Grebtsova V.G. and other beekeeping. M.: Great Soviet Encyclopedia; 1999 (in Russ.)].
34. Rui M., Ravikiran М., Hang F.K. Venom–based peptide therapy: insights into anti–cancer mechanism. Oncotarget. 2017;8:100908–100930.
35. Oršolić N. Bee venom in cancer therapy. Cancer Metastasis Rev. 2012;31(1–2):173–194. DOI: 10.1007/s10555-011-9339-3.
36. Fratellone P.M., Tsimis F., Fratellone G. Apitherapy Products for Medicinal Use. J Altern Complement Med. 2016;22(12):1020–1022.
37. Ma R., Mahadevappa R., Kwok H.F. Venom-based peptide therapy: insights into anti-cancer mechanism. Oncotarget. 2017;11;8 (59):100908–100930. DOI: 10.18632/oncotarget.21740.
38. Jeon S., Kim N.-H., Koo B.-S. et al. Bee venom stimulates human melanocyte proliferation, melanogenesis, dendricity and migration. Experiment Molec Med. 2007;39(5):603–613.
39. Грибков А.А. Пчеловодство. 2014;6:58–59. [Gribkov A.A. Beekeeping. 2014;6:58–59 (in Russ.)].
40. Николаева А.А. Сравнительный анализ радиозащитных свойств пчелиного яда в отношении системы крови крыс. Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. 2011;6(1):149–153 [Nikolaeva A.A. A comparative analysis of the radioprotective properties of bee venom in relation to the blood system of rats. Bulletin of the Nizhny Novgorod University N.I. Lobachevsky. 2011;6(1):149–153 (in Russ.)].
41. Бутенко Л.И., Кулешова С.А., Подгорная Ж.В. и др. Физико-химические исследования пчелиного яда и продуктов на его основе. Pharmacy and Pharmacology. 2018;6(4):351–366. [Butenko L.I., Kuleshova S.A., Podgornaya Zh.V. et al. Physico-chemical studies of bee venom and products based on it. Pharmacy and Pharmacology. 2018;6(4):351–366 (in Russ.)].
42. Awad K., Abushouk A.I., AbdelKarim A.H. et al. Bee venom for the treatment of Parkinson’s disease: How far is it possible? Biomed Pharmacother. 2017;91:295–302. DOI: 10.1016/j.biopha.2017.04.065.
43. Yalkowsky S.H., Yan H. Handbook of aqueous solubility data. CRC Press; 2003.
44. Nitecka-Buchta A., Buchta P., Tabeńska-Bosakowska E. et al. Myorelaxant effect of bee venom topical skin application in patients with RDC/TMD Ia and RDC/TMD Ib: a randomized, double blinded study. Biomed Res Int. 2014;2014:296053. DOI: 10.1155/2014/296053.
45. ГРЛС. Инструкция по медицинскому применению препарата Апизартрон®. (Электронный ресурс). URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=aa3a611a-baf3–4113-b2f0–040197e5719dandt= (дата обращения: 29.11.2019). [State register of medicines. Instructions for medical use of the drug Apizartron®. (Electronic resource). URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=aa3a611a-baf3–4113-b2f0–040197e5719dandt= (access date: 11.29.2019) (in Russ.)].
46. Nipate S.S., Hurali P.B., Ghaisas M.M. Evaluation of anti-inflammatory, anti-nociceptive, and anti-arthritic activities of Indian Apis dorsata beevenom in experimental animals: biochemical, histological and radiological assessment. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2015;37(2):17–84.
47. Амбарцумян Р.Н., Морозов В.Н. Эффективность применения апизартрона при заболеваниях поясничного отдела позвоночника. Врачебное дело. 2003;3:117–112. [Hambartsumyan R.N., Morozov V.N. The effectiveness of apizartron in diseases of the lumbar spine. Medical business. 2003;3:117–112 (in Russ.)].