 Чл.-корр. РАМН, профессор Е.Л. Насонов |
Специальность «ревматология», охватывающая более 120 видов заболеваний, одни из которых характеризуются преимущественным поражением опорно–двигательного аппарата, а другие – генерализованным воспалением многих органов и систем организма человека, относится к числу наиболее важных медицинских дисциплин. Среди ревматических болезней особое теоретическое и медико–социальное значение имеют остеоартроз, ревматоидный артрит (РА), серонегативные спондилоартропатии, системные заболевания соединительной ткани (СЗСТ), микрокристаллические артриты, а также мультидисциплинарные формы патологии (ревматизм, остеопороз, системные васкулиты), находящиеся на стыке различных медицинских специальностей. Значение ревматических заболеваний для теории и практики медицины определяется их высокой распространенностью в популяции, быстрым развитием инвалидности и неблагоприятным жизненным прогнозом, трудностью их ранней диагностики. Теоретическим основанием для объединения различных с точки зрения этиологии, патогенеза, спектра клинических проявлений и лабораторных нарушений заболеваний служит несколько обстоятельств. Во–первых, поражением костно–мышечной системы, превалирующим в клинической картине многих болезней, во–вторых, что более важно, наличием общих патогенетических механизмов, связанных с такими нарушениями в системе иммунитета, которые приводят к развитию хронического («иммунного») воспаления и аутоиммунного патологического процесса.
За последние годы в изучении ревматических заболеваний достигнуты большие успехи, которые определяются в первую очередь расшифровкой механизмов их иммунопатогенеза, разработкой стандартизованных критериев диагностики, оценки активности воспалительного процесса и эффективности проводимой терапии, новых подходов к фармакотерапии. Однако причины развития и факторы риска многих воспалительных ревматических заболеваний по–прежнему изучены явно недостаточно, что ограничивает возможности эффективной профилактики и лечения.
Классическим примером хронических воспалительных заболеваний человека является РА. Это заболевание имеет четкую (иммуно)генетическую основу (тесно связано с носительством специфического HLA–аллеля – DRB1), патогенетически связано с локальной (в полости сустава) и системной активацией активацией CD4+T лимфоцитов и гиперпродукцией «провоспалительных» цитокинов (интерлейкин–1 (ИЛ–1), фактор некроза опухоли–a (ФНО–a), ИЛ–8 и др.) моноцитами/макрофагами. По профилю активации лимфоцитов и синтеза цитокинов РА относится к заболеваниям с Th1 типом иммунного ответа, для которых характерно преобладание клеточных иммунологических реакций над гуморальными, хотя последние (например, синтез ревматоидных факторов и некоторых других аутоантител) также имеют немаловажное значение в иммунопатогенезе болезни.
В последние годы стало очевидным, что прогноз при РА как в отношении трудоспособности, так и продолжительности жизни, во многом зависит от ранней диагностики и назначения активной терапии «базисными» противоревматическими препаратами уже в дебюте болезни. Наиболее эффективным лекарственным средством в течение многих лет остается метотрексат, который рассматривается, как «золотой стандарт» лечения РА. Сохраняют свое значение сульфасалазин, соли золота, аминохинолиновые производные, циклоспорин А. Недавно был разработан новый противоревматический препарат лефлюномид, который по эффективности и переносимости во всяком случае не уступает метотрексату. Однако особенно большие надежды связывают с использованием так называемых «биологических» агентов (biologics), селективно блокирующих синтез и эффекты наиболее важных медиаторов воспаления при РА – ФНО–a и ИЛ–1, которые по праву рассматриваются, как препараты XXI века. Например, лечение химерными моноклональными антителами к ФНО–a в ряде случаев оказывается эффективным даже у пациентов, «не отвечающих» на «стандартные» противоревматические препараты, замедляя прогрессирование костной деструкции.
В течение следующего десятилетия основные усилия будут направлены на усовершенствование и внедрение в широкую клиническую практику новых лабораторных (например, выявление антител к циклическим цитрулинированным пептидам) и инструментальных (магнитно–резонансная томография, УЗИ суставов) методов, позволяющих проводить диагностику РА на самой ранней (возможно, на доклинической) стадии заболевания. Не исключено, что на основе новых молекулярно–биологических технологий будут разработаны принципиально новые подходы, основанные на анализе генома, факторов внешней среды и маркеров «субклинического» воспаления с помощью современных средств, что позволит активно выявлять лиц с высоким риском развития болезни. Лечение РА будет максимально индивидуализированным и базироваться на применении комбинации специфических ингибиторов (или антагонистов) «провоспалительных» цитокинов (моноклональные антитела, рекомбинантные белки, ингибиторы р38 MAPK–киназы и др.), индукторов толерантности (в идеале – в виде пероральных лекарственных форм), ингибиторов костной резорбции (остеопротегерин), раннее применение которых позволит достигнуть длительной ремиссии, а возможно в отдельных случаях и полного излечения пациентов.
Системная красная волчанка (СКВ) – прототип аутоиммунных заболеваний – остается наиболее тяжелым и загадочным страданием для человека, у которого характерно преобладание иммунного ответа по Th2 типу, то есть гуморальных иммунных реакций. Как и при РА, в развитии СКВ существенную роль играет генетическая предрасположенность, реализующаяся на многих уровнях: дефекты механизмов, отвечающих за клиренс «апоптозных» клеток (компонентов комплемента, рецепторов для IgG и С–реактивного белка), генерализованная иммунная гиперреактивность. Основу иммунопатологии СКВ составляет гиперпродукция чрезвычайно широкого спектра аутоантител и иммунных комплексов, вызывающих характерное для СКВ системное воспаление сосудов. По некоторым оценкам, вскоре будут более четко идентифицированы причинные (инфекция?) и предрасполагающие (нарушение гормональной регуляции и др.) к развитию СКВ факторы, расшифрованы механизмы, лежащие в основе гиперпродукции и своеобразной специфичности циркулирующих аутоантител. Это позволит создать и внедрить новые препараты, способные модулировать иммунный ответ за счет индукции антиген–специфической толерантности, селективной делеции активированных иммунных клеток, ингибиции «воспалительного» каскада. Это приведет к постепенному вытеснению из клинической практики высокоэффективных, но токсичных глюкокортикоидных препаратов и алкилирующих агентов.
Важным направлением фармакотерапии ревматических заболеваний является предотвращение развития или лечение сопутствующей (часто лекарственно индуцированной) патологии, в первую очередь «раннего» атеросклеротического поражения сосудов, остеопороза, инфекционных осложнений, которые оказывают не менее негативное влияние на жизненный прогноз, чем само ревматическое заболевание. Это определяет необходимость более широкого внедрения современных гипотензивных, гиполипидемических (статины), антиостеопоретических (бисфосфонаты) и антимикробных препаратов. Примечательно, что поскольку некоторые из них (например, статины, антибиотики, а возможно, и бисфосфонаты) обладают противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью, их применение потенциально может повысить эффективность лечения самих воспалительных ревматических болезней.
Сохраняет актуальность разработка новых методов фармакотерапии суставных болей – ведущего проявления многих ревматических заболеваний, в первую очередь остеоартроза. Важным этапом на пути решения этой проблемы явилось создание нового класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), так называемых ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ)–2 (мелоксикам и целекоксиб), подавляющих синтез простагландинов в зоне воспаления. Эти препараты, обладая хорошей анальгетической активностью, существенно менее токсичны (по сравнению со «стандартными» НПВП) в отношении желудочно–кишечного тракта и других органов. Это свойство ингибиторов ЦОГ–2 представляется особенно важным, поскольку риск этих побочных эффектов особенно велик у лиц пожилого возраста, являющихся основными «потребителями» НПВП. Очевидно, что тенденция к увеличению продолжительности жизни населения нашей планеты приведет к существенному нарастанию числа больных, нуждающихся в длительном приеме эффективных и безопасных НПВП. Можно полагать, что ингибиторы ЦОГ–2 постепенно заменят в клинической практике «стандартные» НПВП для лечения болей различной природы, в первую очередь ревматических. Расшифровка патофизиологических механизмов, лежащих в основе «воспалительных» болей, приведет к созданию новых противовоспалительных «анальгетиков», обладающих еще более высоким соотношением эффективность/токсичность. Речь может идти о комбинированных препаратах, содержащих в своей структуре НПВП (или ингибитор ЦОГ–2) и молекулу (или «предшественник») оксида азота, двойных ингибиторах ЦОГ–2 и липооксигеназы, лекарственных средств, ингибирующих синтез простагландинов, но и других медиаторов боли. Наряду с ингибиторами ЦОГ–2, перспективы фармакотерапии остеоартроза связаны с разработкой препаратов, модифицирующих структуру хряща, прототипами которых, вероятно, являются хондроитин сульфат и глюкозамин сульфат, а также специфические ингибиторы синтеза «провоспалительных» цитокинов (в первую очередь ИЛ–1) и ингибиторов матриксных металлопротеиназ.
Таким образом, даже далеко не полный перечень достижений и перспектив научных исследований в области ревматологии конца XX – начала XXI века свидетельствует о чрезвычайно бурном прогрессе этой медицинской специальности. Основной задачей является скорейшее внедрение этих достижений в клиническую практику, создание условий, при которых новые медицинские технологии будут доступны населению нашей страны.
