ОА возникает в результате взаимодействия различных генетических и средовых факторов (возраст, пол, наследственная предрасположенность, избыточный вес, механические и гормональные факторы) и представляет собой группу заболеваний суставов различной этиологии, которые имеют сходные морфологические, биологические и клинические проявления. В настоящее время ОА характеризуется 3 основными признаками (BASICC): увеличенным катаболизмом матрикса суставного хряща (Cartilage Catabolism); увеличенным ремоделированием костной ткани, приводящим на ранних стадиях заболевания к разрежению, а затем к утолщению кости, ухудшению ее качества (Bone Atrophy), и синовиальным воспалением (Synovial Inflammation), при котором выявляется увеличение экспрессии провоспалительных медиаторов. Синовит активирует сенсорные нервные волокна, вызывая боль и нейрогенное воспаление.
Основная цель лечения ОА заключается в уменьшении боли, улучшении функциональной способности суставов, ограничении прогрессирования заболевания и, в конечном счете, улучшении качества жизни больных. Вместе с тем лечение ОА до сих пор остается сложной проблемой, поскольку рассчитано на длительный срок, и, кроме фармакологических средств, включает целый комплекс немедикаментозных мероприятий, выполнение которых возможно только при грамотном обучении больных. Пациенты с ОА – в основном люди пожилого возраста, практически у всех имеется сопутствующая патология, тоже требующая проведения терапии с учетом взаимодействия лекарственных препаратов и повышенной частоты и выраженности побочных эффектов лечения. Во многих исследованиях показано, что при ОА риск развития коморбидности значительно выше по сравнению с больными без ОА. Около половины больных ОА имеют дополнительно 5 и более сопутствующих заболеваний, 28% – 3–4 болезни, и только у четверти больных дополнительно диагностируется 1–2 патологии [1].
Различные рекомендации по управлению ОА включают разнообразные фармакологические, нефармакологические и хирургические методы. Выбор метода лечения зависит не только от правильной оценки пораженного сустава, когда нужно определить источник боли: суставная или периартикулярная; степень структурных изменений; наличие воспаления; степень нарушения функции сустава. Важно оценить и самого больного: сопутствующие медицинские проблемы; знания больного о болезни и ее лечении; качество жизни; переносимость боли; уровень дистресса, поскольку боль при ОА многогранна и для успешного лечения необходимо воздействие на все ее компоненты.
Определяющими факторами в выборе метода лечения при ОА являются доказательная клиническая практика, подтверждение эффективности того или иного метода с точки зрения доказательной медицины и фармакоэкономические преимущества данного метода лечения. Первые рекомендации по лечению ОА крупных суставов были опубликованы в 1995 г. и по мере накопления новых данных дополнялись и изменялись (табл. 1). Длительное время список медикаментозных препаратов ограничивался лекарственными средствами, влияющими на боль и воспаление в суставах (симптом–модифицирующие средства). Предлагалось начинать лечение с простых анальгетиков (ацетоминофена (парацетамола)), и далее, при их недостаточной эффективности, назначать НПВП из группы ЦОГ–2 селективных ингибиторов и, при необходимости, неселективные НПВП в сочетании с гастропротективными средствами при наличии факторов риска развития нежелательных явлений со стороны желудочно–кишечного тракта.
Вместе с тем проведенные фармакоэпидемиологические исследования показали не только широкое использование НПВП в клинической практике, но и значительный процент различных побочных нежелательных явлений, особенно у больных в старших возрастных группах и с сопутствующими заболеваниями. Поэтому в последних рекомендациях, созданных европейскими и американскими учеными, опубликованных в феврале 2008 г., говорится о необходимости применения и селективных, и неселективных НПВП при ОА в минимальных эффективных дозах и, по возможности, короткими курсами [2].
Группа лекарственных средств, называемых препаратами замедленного действия (SYSADOA – symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis), обладающих симптоматическим и возможным структурно–модифицирующим действием, появилась в рекомендациях EULAR (Европейская антиревматическая лига) в 2003 г. Эта группа препаратов весьма привлекательна и в смысле высокой безопасности лечения. В настоящее время ведутся дальнейшие исследования и накапливаются отдельные доказательства структурно–модифицирующего действия указанных препаратов. Наиболее изученными на данном этапе являются хондроитин сульфат (ХС) и глюкозамин (Г).
Действие Г и ХС изучалось во многих клинических исследованиях. В 2000 г. McAlindon с соавт. [3] провели мета–анализ 15 двойных слепых плацебо–контролируемых клинических исследований (6 – Г и 9 – ХС), результаты которого свидетельствовали об эффективности препаратов: размер эффекта (стандартизованное среднее различие) для Г составил 0,44 (95% CI 0,24–0,64) и для ХС – 0,78 (95% CI 0,60–0,95) с уточнением, что если рассматривались только масштабные или проведенные с высоким качеством исследования, то размер эффекта был меньше (значение 0,2 рассматривается как незначительный эффект, 0,5 – как умеренный и 0,8 – как значительный).
Практически в это же время Towheed c соавт. [4] опубликовали данные систематического обзора 16 рандомизированных контролированных исследований, сравнивавших Г с плацебо (13 исследований) и с НПВП (3 работы). Они подчеркнули значительную гетерогенность исследований в плане способа приема Г, классификации ОА, оцениваемых групп суставов и измерения «конечных точек». В 15 исследованиях изучался Г сульфат (ГС) и в одном – Г гидрохлорид (ГГ). Авторы показали, что лечение Г вызывает уменьшение боли и улучшение функции суставов, сходное с другими «симптоматическими» препаратами («простые» анальгетики, НПВП), а безопасность препарата не отличалась от таковой при приеме плацебо. В большинстве клинических исследований использовался ГС, данных по клинической эффективности ГГ значительно меньше. В Европе традиционно применяется ГС, эффективность которого подтверждена в последнем исследовании GUIDE [5].
Мета–анализ ХС, проведенный Leeb с соавт. [6], который включал 7 двойных слепых плацебо–контролируемых клинических исследований (703 больных) длительностью от 56 до 1095 дней (большинство исследований продолжалось от 90 до 180 дней), определил эффективность ХС для боли, равную 0,9 (95% CI 0,8–1,0), и для функции суставов – 0,74 (95% CI 0,65–0,85). На основании этих результатов авторы заключили, что ХС может применяться при ОА. Однако авторы отметили некоторые трудности в интерпретации данных, например, небольшое количество больных, включенных в исследование.
Данные двух последних мета–анализов РКИ, проведенных за период с 1992 по 2005 гг., подтверждают симптом–модифицирующие свойства ХС. G. Bana с соавт. проанализировали результаты 7 РКИ применения ХС при ОА тазобедренных и коленных суставов. Отмечено достоверное уменьшение интенсивности боли в суставах и индекса Лекена [7].
Структурно–модифицирующее действие ХС и ГС изучалось в нескольких длительных двойных слепых плацебо–контролируемых исследованиях у больных ОА. В исследовании, проведенном B.A. Michel с соавт. [8], в качестве главного критерия оценки действия ХС использовалась структурная «конечная точка» (рентгенологическая динамика изменения ширины суставной щели). Было показано, что терапия ХС в дозе 800 мг/сут. в течение 2–х лет оказывала статистически достоверное стабилизирующее влияние на ширину суставной щели у больных гонартрозом. А. Kahan c соавт. доложили результаты исследования STOPP, согласующиеся с результатами предыдущей работы. На основании анализа результатов лечения ХС в течение 2–х лет 622 больных гонартрозом было показано замедление прогрессирования заболевания у пациентов, леченных ХС, по сравнению с группой получавших плацебо. В последних мета–анализах, проведенных М.С. Hochberg с соавт. [9], пришли к аналогичным выводам (табл. 2).
В 2008 г. О. Bruyere с соавт. [10] опубликовали систему оценки структурно–модифицирующих препаратов при ОА, которая основывалась на последовательной оценке качества доказательства после определения риска (нежелательные явления) и пользы от применения лекарственного средства (уменьшение боли и улучшение функции сустава) и вычисления силы рекомендаций. Сила клинических рекомендаций и значение качества доказательств представлены в таблицах 3 и 4. На основании приведенных данных авторы установили преимущества применения структурно–модифицирующих препаратов (табл. 5).
Несколько клинических исследований по сочетанному применению ХС и Г, проведенных в конце 1990–х гг. in vitro и in vivo, показали их синергичное действие в отношении стимуляции синтеза матрикса и ингибиции катаболических процессов в хряще.
В экспериментальных исследованиях было выявлено, что комбинированная терапия ХС и ГГ увеличивала продукцию глюкозаминогликанов хондроцитами на 96,6% по сравнению с 32% на монотерапии, а поражение хряща было менее тяжелым [11]. Кроме того, комбинация ХС и ГГ подавляла синтез некоторых медиаторов дегенерации хряща, в частности, уменьшала желатинолитическую активность ММР–9, способствовала уменьшению концентрации протеина ММ–13 и снижению уровня кератан–сульфата в тканях. Двойное слепое 16–недельное плацебо–контролируемое изучение комбинации ГГ (1500 мг/сут.) и ХС (1200 мг/сут.) у 34 мужчин с гонартрозом и болями в нижнем отделе спины показало значительное уменьшение болей в суставах, но не в спине [12]. Другое аналогичное по дизайну исследование комбинированной терапии у 93 больных с ОА коленных суставов выявило значимое уменьшение симптомов по сравнению с контрольной группой через 4–6 мес. от начала лечения [13].
В США для оценки симптом–модифицирующего действия этих препаратов под эгидой Национального института здоровья США было проведено Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT) – многоцентровое двойное слепое плацебо–контролируемое клиническое исследование в параллельных группах по сравнительному изучению эффективности ХС, ГГ, целекоксиба, комбинации ХС и ГГ против плацебо у больных с гонартрозом [14]. В исследование было включено 1583 пациента (мужчины и женщины старше 40 лет) из 16 медицинских центров с ОА коленных суставов II–III рентгенологических стадий по Kellgren–Lawrence и болевым синдромом длительностью минимум 6 мес. Первичными конечными точками исследования было 20–процентное уменьшение боли в суставах по шкале WOMAC через 6 мес. лечения, структурно–модифицирующий эффект оценивался через 24 мес.
Результаты исследования по оценке влияния препаратов на симптомы болезни свидетельствуют о том, что комбинация ХС и ГГ оказалась более эффективной в отношении уменьшения болевого синдрома в подгруппе больных ОА с умеренными и выраженными болями в коленных суставах по сравнению с плацебо (79,2% к 54,3% соответственно, р=0,002). Однако авторам не удалось показать структурно–модифицирующее действие всех препаратов по сравнению с плацебо. Только у больных с начальными стадиями ОА (II рентгенологическая стадия) через 2 года лечения фиксировалось замедление сужения суставной щели, хотя и не достоверное. Вероятно, эти данные требуют подробной интерпретации, поскольку они не согласуются с полученными ранее результатами по структурно–модифицирующему действию, например, ХС.
Вместе с тем результаты этого исследования повлияли, по–видимому, на мнение американских ученых при создании последней версии рекомендаций по управлению ОА коленных, тазобедренных и суставов кистей, в которых они, тоже опираясь на систему GRADE, не рекомендуют использовать ХС и Г при ОА [15].
В нашей стране в НИИ ревматологии РАМН подтверждены эффективность и безопасность применения комбинированной терапии ХС и Г гидрохлорида (препарат Терафлекс) у 50 амбулаторных больных с ОА коленных суставов. Учитывая наличие эффекта последействия у этих препаратов, мы провели сравнительную оценку эффективности постоянного приема с интермиттирующим назначением препарата Терафлекс (3 мес. – лечение, 3 мес. – перерыв).
В исследование было включено 100 амбулаторных больных (по 50 человек в каждой группе) обоих полов (99 женщин и 1 мужчина) с ОА коленных суставов II–III стадии по Kellgren–Lawrence, удовлетворяющих критериям (ACR), в возрасте 45–73 лет (средний возраст – 57,8±7,39 года), с болью при ходьбе 40 мм и более по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), с регулярным приемом НПВП в течение 30 дней за последние 3 мес. Длительность наблюдения составила 12 мес. (1–я группа – постоянный прием препарата в течение 9 мес., 2–я группа: 3 мес. – прием препарата, 3 мес. – перерыв, 3 мес. – прием, последующие 3 мес. – оценка последействия препарата в обеих группах). В качестве сопутствующей терапии всем больным назначался ибупрофен (по 400 мг 3 раза/сут. с возможностью последующего снижения дозы) после периода отмывки.
К 3–му месяцу лечения отмечено достоверное уменьшение показателей не только боли, но и скованности, функционального состояния суставов, суммарного индекса WOMAC и скорости ходьбы в обеих группах. Эффект сохранялся до конца лечения по всем оцениваемым показателям у всех больных. Кроме того, 34% больных обеих групп к концу лечения полностью отказались от приема ибупрофена, что тоже свидетельствует об одинаковой эффективности двух схем лечения (табл. 6).
Таким образом, результаты исследования показали, что интермиттирующая терапия препаратом Терафлекс (3 мес. – лечение, 3 мес. – перерыв) обладает равной эффективностью с постоянным приемом препарата по влиянию на боль, функцию суставов, снижение дозы применяемых НПВП и длительность последействия. Позитивные результаты по применению препарата Терафлекс получены и в Санкт–Петербурге.
Следует подчеркнуть высокую безопасность применения ХС и Г, отмеченную во всех исследованиях. По оценке EULAR ХС является самым безопасным лекарственным средством для лечения ОА – он имеет значение токсичности, равное 6, по 100–балльной шкале. Клинические исследования не выявили каких–либо значимых побочных эффектов или возможности передозировки препарата при длительном его приеме. Немаловажным аспектом безопасности является отсутствие значимого лекарственного взаимодействия ХС с известными лекарственными средствами, что очень важно для пациентов с ОА, часто использующих довольно широкий спектр препаратов для лечения сопутствующих заболеваний.
Таким образом, исследования последних лет свидетельствуют о том, что многие средства с хорошо изученным действием на симптомы болезни обладают потенциальными структурно–модифицирующими свойствами. Вместе с тем для подтверждения этого необходимы хорошо спланированные рандомизированные контролируемые исследования.
Литература
1. Kadam U.N., Jordan K., Croft P.R. Clinical comorbidity in patients with osteoarthritis: a case–control study of general practice consulters in England and Wales // Ann. Rheum. Dis. 2004. Vol. 63. Р. 408–414.
2. Zhang W., Moscovitz R.W., Nuki G. et al. OARSI recommendations for the menegement of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence–based, expert consensus guidelines // Osteoarthritis Cartilage. 2008 Feb. Vol. 16(2). Р. 137–162.
3. McAlindon T.E., LaValley M.P., Gulin J.P., Felson D.T. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta–analysis // JAMA 2000. Vol. 283. Р. 1469–1475.
4. Towheed T.E., Maxwell L., Anastassiades T.P., Shea B., Houpt J. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2005. Vol. (2). CD002946.
5. Herrero–Beaumont G., Ivorra J.A., Del Carmen Trabado M. et al. Glucosamine sulfate in the treatment of knee osteoarthritis symptoms: a randomized, double–blind, placebo–controlled study using acetaminophen as a side comparator // Arthritis Rheum. 2007. Vol. 56. Р. 555–567.
6. Leeb B.F., Schweitzer H., Montag K., Smolen J.S. A meta–analysis of chondroitinsulfate in the treatment of osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. 1999. Vol. 7. Suppl A. Abstr 130.
7. Bana G., Jamard B., Verrouil E., Mazieres B. Chondroitin sulfate in the management of hip and knee OA: an overview // Adv. Pharmacol. 2006. Vol. 53. Р. 507–522.
8. Michel B.A., Stucki G., Frey D., et al. Chondroitin 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: A randomized, controlled trial // Arthritis Rheum. 2005. Vol. 52 (3). Р. 779–786.
9. Hochberg M.C. Structure–modifying effects of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis: an updated meta–analysis of randomized placebo– controlled trials of 2–year duration. Osteoarthritis Cartilage. 2010 Jun. Vol. 18. Suppl 1. Р. 28–31.
10. Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) (Bruyere O, Burlet N, Delmas P, et al Evaluation of Symptomatic Slow–Acting Drugs in Osteoarthritis Using the GRADE System. BMC Musculoskelet Disord. 2008.
11. Lippielo L., Woodword J., Karpman D. et al. Beneficial effect of cartilage structure modyifing agents tested in chondrocyte and rabbit instability model osteoartrosis // Arthr. Rheum. 1999. Vol. 42 (Supp l.). Р. 256.
12. Leffler C.N., Phillipi A.F., Leffter S.G. et al. Glucosamine, chondroitin and magnaese ascorbate for degenerative joint disease of the knee or low back pain: a randomized, double–blind, placebo–controlled pilot study // Mil.Med 1999. Vol. 164. Р. 85–91.
13. Das A.K., Hendsonville J., Eitel J., Hammad T. Efficacy of a new class of agents (Glucosamine Hydrochloride and Chondroitin Sulfate) in the treatment of osteoarthritis of the knee. 66th Ann Meeting of American Association of Hip and Knee Surgeons, Dallas. 1998. November 6–8. P.180.
14. Clegg D.O., Reda D.J., Harris C.L et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis // N Engl J Med. 2006. Vol. 354 (8). Р. 795–808.
15. Hосhberg M.C., Altman R.D., April K.T. et al. American College of Rheumatology 2012 Recommendations for the Use of Nonpharmacologic and Pharmacologic Therapies in Osteoarthritis of the Hand, Hip and Knee // Arthritis Care & Research. 2012 April. Vol. 64. No. 4. Р. 465–474.
