Применение антиконвульсанта прегабалина в практике ревматолога: терапия остеоартроза коленных суставов

Импакт фактор - 0,750*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №25 от 30.11.2017 стр. 1893-1897
Рубрика: Ревматология
Основным проявлением остеоартроза (ОА) коленных суставов является хронический болевой синдром. Именно он снижает качество жизни пациентов, заставляет обращаться за медицинской помощью.
Цель исследования: оценить эффективность прегабалина у пациентов с остеоартрозом коленных суставов.
Материал и методы: в исследование было включено 60 пациенток с ОА коленных суставов с наличием нейропатического компонента боли (DN4>4). Методом случайных чисел пациентки разделены на две группы: 1-я группа ‒ получающие терапию ацеклофенаком; 2-я группа ‒ принимающие ацеклофенак + прегабалин в течение 5 нед. Всем вошедшим в исследование пациенткам было проведено клинико-неврологическое обследование с оценкой функционального индекса WOMAC, интенсивности боли при движении, диагностикой нейропатической боли (НБ) (по опроснику DN4 и Pain DETECT), оценкой интенсивности боли по ВАШ в покое.
Результаты: в группе I оказались пациентки с более тяжелым и длительным течением заболевания, более выраженным нейропатическим компонентом болевого синдрома (НКБ), однако рентгенологические изменения в суставах, интенсивность боли по ВАШ (как в покое, так и при движении), качество жизни, выраженность тревоги и депрессии по госпитальной шкале были одинаковыми в обеих группах. Проведенное исследование показало положительную динамику в обеих группах в отношении НКБ, однако комплексная терапия с применением препарата из группы антиконвульсантов (прегабалина) продемонстрировала более значимый положительный эффект не только в отношении НКБ, но и в отношении функциональной активности (по WOMAC) и выраженности боли (по ВАШ).
Заключение: пациентов с ОА коленных суставов необходимо до начала терапии обследовать на предмет наличия выраженной центральной сенситизации с помощью опросников нейропатической боли (DN4). Комплексная терапия с применением антиконвульсанта у пациентов с ОА коленных суставов, имеющих признаки НБ, позволяет не только эффективно уменьшить выраженность болевого синдрома, но и улучшить функциональную активность пациентов, а следовательно,  качество жизни.

Ключевые слова: остеоартроз коленных суставов, хроническая суставная боль, нейропатический компонент боли, прегабалин, ацеклофенак.

Для цитирования: Филатова Е.С., Туровская Е.Ф., Алексеева Л.И. Применение антиконвульсанта прегабалина в практике ревматолога: терапия остеоартроза коленных суставов // РМЖ. 2017. №25. С. 1893-1897
The use of anticonvulsant pregabalin in rheumatologist practice: therapy of knee osteoarthritis
Filatova E.S., Turovskaya E.F., Alekseeva L.I.

Scientific Research Institute of Rheumatology named after V.A. Nasonova, Moscow
The main manifestation of osteoarthritis (OA) of the knee joints is chronic pain syndrome. It reduces the quality of life of patients, forcing them to seek treatment.
Aim: To evaluate the efficacy of pregabalin in patients with knee osteoarthritis.
Patients and Methods: 60 patients with OA of knee joints with a neuropathic pain component (DN4> 4) were included in the study. The patients are divided by the random numbers method into two groups: 1-st group – received therapy with aceclofenac; 2nd group - received aceclofenac + pregabalin for 5 weeks. All the patients included in the study had clinical and neurological examination with assessment of WOMAC functional index, pain intensity at movement, the diagnosis of neuropathic pain (NP) (by questionnaire DN4 and Pain DETECT), pain intensity according to the VAS at rest.
Results: the patients of group 1 had a more severe and prolonged course of the disease, a more pronounced neuropathic component of the pain syndrome (NCPS), however, radiologic changes in the joints, pain intensity according to the VAS (both at rest and at movement), quality of life, the severity of anxiety and depression on the hospital scale were the same in both groups. The study showed a positive dynamics in both groups regarding the NCPS, but complex therapy with the use of a drug from the group of anticonvulsants (pregabalin) showed a more significant positive effect not only in relation to NCPS, but also with respect to functional activity (according to WOMAC) and the severity of pain according to the VAS.
Conclusion: patients with OA of knee joints should be examined before beginning the therapy for central sensitization using questionnaires of neuropathic pain (DN4). Complex therapy with anticonvulsants in patients with OA of knee joints with signs of NP allows not only to effectively reduce the severity of the pain syndrome, but also to improve the functional activity of patients, and therefore, the quality of life.

Key words: osteoarthritis of knee joints, chronic articular pain, neuropathic pain component, pregabalin, aceclofenac.
For citation: Filatova E.S., Turovskaya E.F., Alekseeva L.I. The use of anticonvulsant pregabalin in rheumatologist practice: therapy of knee osteoarthritis // RMJ. 2017. № 25. P. 1893–1897.

Представлены результаты исследования эффективности прегабалина у пациентов с остеоартрозом коленных суставов. Показано, что комплексная терапия с применением антиконвульсанта позволяет не только эффективно уменьшить выраженность болевого синдрома, но и улучшить функциональную активность пациентов.

    Основным проявлением остеоартроза коленных суставов является хронический болевой синдром. Именно он снижает качество жизни пациентов, заставляет обращаться за медицинской помощью. Согласно исследованию, проведенному ВОЗ, скелетно-мышечные боли, которые наблюдаются и при ОА, входят в первую десятку более чем 300 заболеваний с наибольшим количеством лет жизни, потерянных вследствие заболевания [1].
    Давно отмечено, что большинство средств, которые хорошо действуют при лечении острой боли, неэффективны или недостаточно эффективны при хронической. Хроническая боль отличается от острой не только своей длительностью, но и патогенезом, клиническими проявлениями, лечением и прогнозом [2]. Если острая боль имеет сигнальное значение, то хроническая боль утрачивает это значение и переходит в иную категорию. Она как бы отрывается от конкретных местных патологических процессов и начинает существовать по своим закономерностям. В генезе хронической боли большую роль играют психосоциальные и когнитивно-поведенческие аспекты. Если острая боль рассматривается как симптом, то хроническая боль приобретает черты самостоятельной болезни, которая проявляется не только болью, но и вегетативными, эмоциональными и другими психическими нарушениями, формированием неадаптивного болевого поведения.
    Согласно современным представлениям патогенез хронической боли ‒ это сложная многоуровневая система, в которой участвуют механизмы периферической сенситизации, обусловленные активацией болевых рецепторов на периферии за счет воспаления. При продолжающейся периферической сенситизации включаются центральные механизмы: центральные болевые нейроны становятся гипервозбудимыми, снижается порог их активации, они начинают воспринимать неболевые стимулы как боль (аллодиния), сами генерировать болевые импульсы (вторичная гипералгезия) ‒ это явление называют центральной сенситизацией (ЦС). Также снижается активность антиноцицептивных систем, чему способствует как ЦС, так и многочисленные психосоциальные факторы (тревога, страх, неверные копинг-стратегии и др.).
    Источники боли при ОА коленных суставов хорошо изучены ревматологами: ими являются структурные и биохимические изменения, возникающие в кости, синовии, периартикулярных тканях, мышцах. Сам хрящ ‒ это аваскулярная и неиннервируемая ткань, не являющаяся источником боли. При ОА источники боли представлены нехрящевыми структурами сустава, включающими синовиальную оболочку, кость и периартикулярные ткани [3]. 
    Воспалительные стимулы инициируют каскад биохимических событий: выделение SP, брадикинина, фактора некроза опухоли α, интерлейкинов, хемокинов, фактора роста нервов, симпатических аминов, лейкотриенов простагландинов и др. Этот воспалительный процесс индуцирует гипералгезию периферических ноцицепторов. Сопровождающий воспалительные изменения ангиогенез стимулирует прорастание новых сенсорных волокон в ткани поврежденного сустава и может способствовать хронизации боли даже после стихания воспаления [4]. Итак, механизмы периферической сенситизации при ОА хорошо изучены и известны.
    Однако хроническая боль – это прежде всего заболевание ЦНС: в ее патогенезе участвуют такие центральные механизмы, как ЦС и снижение активности нисходящих антиноцицептивных систем или дезингибиция. 
    Процессы, происходящие в ЦНС при ОА, в настоящий момент менее известны. Однако имеющиеся данные проясняют роль центральных механизмов. Прежде всего, изучение хронического болевого синдрома при ОА выявило ряд противоречий: отсутствуют корреляции между степенью структурных изменений в области пораженного сустава и интенсивностью боли; у 40% пациентов, имеющих изменения в суставах и окружающих тканях, боль вовсе отсутствует [5], а до 44% пациентов после адекватно выполненного эндопротезирования коленного сустава продолжают испытывать боль [6]. 
    На сегодняшний момент проведены исследования, которые показали, что около трети пациентов с ОА коленного сустава имеют качественные характеристики нейропатической боли: онемение, жжение, аллодинию, прострелы, сравнимые с ударом тока, и др. [7‒9].
    Особенности хронического болевого синдрома при ОА коленных суставов, возможно объяснить наличием выраженной ЦС у ряда пациентов. При прогрессировании заболевания происходит изменение процессов контроля и модуляции боли, которое приводит к возникновению ряда сенсорных проявлений, ассоциирующихся с типичной нейропатией: локальной и отраженной гипералгезии, аллодинии, дизестезии и гипестезии. Каскад механизмов воспаления усиливает активность периферических ноцицепторов, это явление носит название периферической сенситизации. Длительно существуя, она приводит к спонтанной активности центральных ноцицпетивных нейронов и дезингибиции, т. е. ЦС и хронизации процесса [10]. Функциональная МРТ головного мозга показала, что множество областей в головном мозге участвуют в патогенезе хронической боли при ОА: ствол мозга, передняя поясная зона, правая дорзолатеральная префронтальная кора, левая средняя фронтальная извилина и левая латеральная затылочная область [11]. Следовательно, сенситизация центральных ноцицептивных нейронов может быть причиной разницы между степенью повреждения сустава и клинической интенсивностью боли.
    Для терапии хронической боли при ОА наиболее часто используют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), однако от 27% до 61% пациентов продолжают испытывать хроническую боль и не удовлетворены лечением [12].
    Согласно современным рекомендациям лечения хронической боли, при наличии нейропатической боли или в тех случаях, когда имеются качественные характеристики нейропатической боли, рекомендовано применение препаратов центрального действия, а именно прегабалина из группы антиконвульсантов. 
    Цель исследования: оценить эффективность прегабалина в терапии хронического болевого синдрома у больных ОА коленных суставов. 

    Материал и методы

    В исследовании приняли участие 60 пациенток с ОА коленных суставов, жительницы Москвы и Московской области, они были разделены на две группы. Средний возраст их составил 59,82±4,46 года (от 49 лет до 65 лет). Клиническое неврологическое исследование не выявило поражения периферической соматосенсорной нервной системы и центральных ее отделов, способного объяснить появление нейропатических болевых феноменов. Клинические особенности пациенток и исходные данные в обеих группах представлены в таблице 1.
Таблица 1. Характеристика пациенток группы I и группы II
    Критерии включения  в исследование: 
    •  первичный ОА коленных суставов согласно критериям АРА;
    •  женщины возраста 45‒65 лет; 
    •  жительницы Москвы и Московской области; 
    •  боль нейропатического характера по опроснику DN4; 
    •  подписанное информированное согласие.
    Критерии исключения: 
    •  наличие сопутствующих заболеваний, сопровождающихся хроническим болевым синдромом, не связанным с ОА (корешковый синдром, диабетическая или алкогольная полинейропатия и др.);
    •  наличие психических заболеваний, затрудняющих адекватную оценку болевого синдрома, эмоционального состояния и заполнение опросников;
    •  пациенты, имеющие противопоказания к назначению прегабалина;
    •  хондропротективная терапия, принимаемая пациентом не менее чем за 3 мес. до начала исследования;
    •  неподписание информированного согласия.
    После обследования и подписания информированного согласия все пациентки были разделены на две группы по 30 человек. Группы были сформированы на основании порядкового номера: нечетные номера образовали группу I, четные – группу II.  Группа I получала терапию НПВП ацеклофенак (100 мг 2 р./сут – 42 дня) + прегабалин (75 мг 2 р./сут ‒ 14 дней, 150 мг 2 р./сут  – 28 день), группа II получала только монотерапию НПВП ацеклофенаком (100 мг 2 р/сут ‒ 42 дня).
    Дизайн исследования включал три визита: визит 1 (включение в исследование, клинико-неврологическое обследование, функциональный индекс WOMAC, оценка интенсивности боли при движении, диагностика нейропатической боли (опросник DN4 и Pain DETECT), оценка эмоционально-аффективной сферы (опросник HADS), оценка интенсивности боли по ВАШ в покое, оценка качества жизни (опросник EQ-5D), визит 2 на 14-й день (функциональный индекс WOMAC, оценка интенсивности боли в движении), визит 3 на 42-й день (аналогичный визиту 1). 

    Результаты

    Основные характеристики пациенток при включении в исследование свидетельствовали о достоверно более выраженном нейропатическом компоненте болевого синдрома (НКБ) по данным опросников DN4 и Pain DETECT (5,97±1,24 vs 5,35±0,93, p<0,04) и (17,93±3,87 vs 15,03±5,26, p<0,02), соответственно, большей длительности заболевания (12,97±4,86 vs 9,74±6,26, p<0,02) в  группе I. Также для них была характерна более выраженная функциональная недостаточность по индексу WOMAC (1295,67±370,41 vs 874,90±261,56, p<0,05). Следовательно, путем случайной рандомизации в группе I оказались пациентки с более тяжелым и длительным течением заболевания, более выраженным НКБ, однако рентгенологические изменения в суставах, интенсивность боли по ВАШ (как в покое, так и в движении), качество жизни, выраженность тревоги и депрессии по госпитальной шкале были одинаковыми в обеих группах.
    Оценка качественных характеристик боли по опроснику DN4 показала в процентном соотношении большую положительную динамику в группе I с применением комплексной терапии (НПВП + прегабалин) по следующим показателям: жжение, прострелы «как ударом тока», ползание мурашек, покалывание, онемение, пониженная чувствительность к прикосновению и покалыванию, аллодиния (табл. 2).
Таблица 2. Снижение качественных характеристик боли по опроснику DN4 в группах I и II на фоне лечения
    Полученные данные позволяют говорить о наличии ЦС у ряда пациентов с АО коленного сустава, поскольку комплексная терапия, направленная на центральные механизмы боли, оказала более значимое улучшение качественных характеристик боли ‒ уменьшения выраженности жжения, прострелов, онемения, пониженной чувствительности к холоду и прикосновению, аллодинии (главного маркера ЦС).
    Динамика показателей функциональной активности (индекс WOMAC) в обеих группа на фоне терапии представлена на рисунке 1. Изменение индекса в группе I в ходе трех визитов носило достоверный характер: 1385,30±365,83 vs 1034,70±402,37 vs 886,64±456,31 на трех визитах соответственно (p=0,01). Улучшение показателей составило 35%. В группе II индекс WOMAC изменился: 1206,04±358,72 vs 1016,45±428,52 vs 976,55±408,02, однако статистически достоверное улучшение было между 1-м и 2-м визитами (p=0,002) в отличие от 2-го и 3-го визитов (р=0,49). Улучшение составило 19%. 
Рис. 1. Динамика индекса WOMAC (в баллах) на фоне терапии в группах I и II
    Динамика показателей интенсивности болевых ощущений по ВАШ (шкала от 0–100 мм) при движении в области коленных суставов была идентична показателям индекса WOMAC. Положительные изменения отмечались в обеих группах: в группе I (61,60±14,91 vs 45,34±16,14 vs 36,24±18,09) достоверно между визитами (p=0,01); в группе II (56,07±22,58 vs 44,86±18,68 vs 41,96±24,04) достоверного улучшения между 2-м и 3-м визитами не произошло (р=0,41) (рис. 2).
Рис. 2. Динамика интенсивности боли при движении по ВАШ (в баллах) на фоне терапии в группах I и II
    Достоверные изменения показателей WOMAC и ВАШ на протяжении всей терапии (визиты 1–3) свидетельствуют о более длительном действии комплексного лечения, включающего прегабалин, в отличии от относительно более кратковременного эффекта монотерапии НПВП.
    Показатели НКБ оценивались до начала терапии (визит 1) и через 42 дня (визит 3). Терапия в обеих группах имела положительное влияние согласно опросникам DN4 и Pain DETECT. Однако следует обратить внимание на то, что комплексная терапия с применением прегабалина показала статистические более значимый положительный эффект на выраженность нейропатической боли (табл. 3).
Таблица 3. Динамика показателей НКБ в группах I и II на фоне терапии
    За время исследования у 20% (6 человек) группы I отмечались головокружения или ощущение «пьяной головы» в первые 3‒5 сут от начала лечения с последующим самостоятельным купированием; дискомфорт и боли в эпигастральной области были отмечены в обеих группах: в группе I ‒ у 20% (6 человек), в группе II ‒ 24% (7 человек), однако добавление омепразола к основной терапии купировали нежелательные явления. Одна пациентка из группы II была исключена из исследования после 2-го визита из-за подозрения на инфаркт миокарда (в специализированном отделении диагноз не подтвердился). 

    Обсуждение

    При назначении терапии хронического болевого синдрома следует учитывать его механизмы. Так, при ОА коленных суставов ноцицептивный механизм является очевидным и обусловлен воспалительным и дегенеративным процессом в области пораженного сустава. В недавно проведенном исследовании Е.Ф. Туровской было показано, что нейропатические черты при отсутствии каких-либо признаков поражения нервной системы были обнаружены у 37% пациентов [13]. Эти данные подтверждаются также рядом зарубежных исследований. 
    Показана эффективность дулоксетина у 30% пациентов с ОА коленных суставов по сравнению с плацебо [14], подтверждена роль супраспинальных механизмов в патогенезе хронической боли при ОА коленных суставов с помощью функциональной МРТ [11]. Суммируя эти данные, можно полагать, что в ряде случаев боль при ОА коленных суставов носит смешанный характер: ноцицептивный и дисфункциональный и основным механизмом, поддерживающим в этих случаях боль в хроническом состоянии, является ЦС. Нейропатические черты и недостаточную эффективность НПВП можно объяснить именно ЦС как ведущим механизмом. 
    Направленная терапия является залогом успеха подавления хронической боли. В связи с этим нами было проведено исследование эффективности комбинированной терапии (ацеклофенак + прегабалин) и монотерапии (ацеклофенак), направленных на оба механизма ‒ ноцицептивный и дисфункциональный. Отбор пациенток осуществляли с помощью опросника нейропатическй боли DN4. Этот опросник выявляет клинические характеристики нейропатической боли у пациентов с ОА коленных суставов, однако неврологический осмотр не выявлил признаков поражения нервной системы, поэтому эти характеристики были расценены в качестве признаков ЦС как ведущего механизма. Проведенное исследование показало, что комбинированная терапия, в состав которой входил НПВП (ацеклофенак) и антиконвульсант (прегабалин), была более эффективной при наличии признаков ЦС у пациентов с ОА коленных суставов и действовала более длительно – на протяжении всего курса (42 дня) терапии.
    Таким образом, проведенное исследование позволяет сформулировать следующие практически рекомендации для более эффективного лечения ОА коленных суставов:
    •  пациентов с ОА коленных суставов необходимо до начала терапии обследовать на наличие выраженной ЦС с помощью опросников нейропатической боли (DN4);
    •  при оценке >4 баллов по опроснику DN4 целесообразно назначение комбинированной терапии, включающей НПВП и прегабалин в дозе 150–300 мг/сут для более эффективного контроля боли.
Литература
1. Давыдов О.С. Распространенность болевых синдромов и их влияние на качество жизни в мире и России по данным исследования глобального бремени болезней за период с 1990 по 2013 гг. // Российский журнал боли. 2015. Т. 40(3–4). С.11–18 [Davydov O.S. The prevalence of pain syndromes and their impact on quality of life in the world and Russia according to the data of the Global Burden of Disease Study in the period 1990 to 2013 //Rossiyskiy zhurnal boli. 2015. Т.40(3–4). S.11–18 (in Russian)].
2. Болевые синдромы в неврологической практике, 3-е изд. / под ред. проф. В.Л. Голубева. 2010. С.7–12, 44–68 [Bolevie cindromi v nevrologicheskoi praktike, izd.3. pod red. prof. V.L. Golubeva. 2010. S.7–12, 44–68 (in Russian)].
3. Туровская Е.Ф., Алексеева Л.И., Филатова Е.Г. Современные представления о патогенетических механизмах боли при остеоартрозе // Научно-практическая ревматология. 2014. Т.52(4) С.438–444. doi:10.14412/1995-4484-2014-438-444 [Turovskaya E.F., Alekseeva L.I., Filatova E.G. Current ideas about the pathogenetic mechanisms of pain in osteoarthrosis // Rheumatology Science and Practice. 2014. T52(4) S.438–444. doi:10.14412/1995-4484-2014-438-444 (in Russian)].
4. Hee-Jeong Im, Jaesung Kim et all. Alteration of Sensory Neurons and Spinal Response to an Experimental Osteoarthritis pain Model //Arthritis Rheum. 2010 October. Vol. 62(10). P.2995–3005. doi: 10.1002/art.27608
5. Nidhi Sofat, Vivian Ejindu, Patrick Kiely. What makes osteoarthritis painful? The evidence for Local and Central pain processing // Rheumatology. 2011. Vol. 50(12). P.2157–2165 https://doi.org/10.1093/rheumatology/ker283
6. Wylde V., Hewlett S., Learmonth I.D. et all. Persistant pain after joint replacement: Prevalence, sensory qualities, and postoperative determinants // Pain. 2011. Vol. 152. P.566–72. https://doi.org/ 10.1016/j.pain.2010.11.023.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?