Метаболизм нимесулида происходит в 2 фазы: вначале через цитохром Р450 с образованием ацетилированных метаболитов, превращающихся в активный метаболит 4 гидрокси–2 феноксиметансульфоанилид, далее через N–ацетилтрансферазу и глюкуронилтрансферазу с образованием малоактивных метаболитов [1]. Нимесулид связывается с белками плазмы на 90%. Элиминация препарата происходит за счет метаболической транcформации, при незначительном выведении в неизмененном виде с мочой и калом, в связи с чем фармакокинетика не меняется при клиренсе креатинина от 30 до 80 мл/мин. и снижение дозы не требуется. При более тяжелом поражении почек, особенно у пожилых женщин с ожирением (механизмы нефротоксичности у этой группы риска пока не ясны), нимесулид нужно назначать с осторожностью. Значительное изменение фармакокинетики чаще наблюдается при поражении печени, чем почек.
В работах, посвященных исследованиям эффективности нимесулида, подчеркивается широкий диапазон действия препарата. Активная субстанция нимесулида в терапевтической концентрации снижает активность миелопероксидазы и высвобождение цитокинов, по­давляет синтез стромелизина и коллагеназы, разрушающих протеогликаны и коллаген. Нимесулид обладает антиоксидантной активностью, подавляя синтез супероксидных ионов и других токсических субстанций [2].
Кроме того, отличительной особенностью нимесулида является его способность подавлять продукцию гистамина тучными клетками, что определяет хорошую его переносимость пациентами с астмоидными реакциями.
Спектр применения нимесулида необычайно широк. По данным ряда исследований, препарат в достаточно короткие сроки (до 4–х недель) уменьшает боль при остеоартрозе, раковых заболеваниях, тромбофлебите, в стоматологии, при дисменорее, в общей хирургической практике у взрослых и детей. Было показано, что при проведении хирургических стоматологических вмешательств и дисменореи анальгетический эффект нимесулида наступает в течение 20–30 минут. Это является крайне важным при острых болях, например головной или зубной. Нимесулид обладает анальгетической, антипиретической и противовоспалительной активностью при инфекциях дыхательных путей, оториноларингологических заболеваниях и травмах у взрослых и детей [3].
В проведенном недавно двойном слепом рандомизированном исследовании оценивалась эффективность нимесулида в сравнении с напроксеном и плацебо в отношении уменьшения боли после артроскопии коленного сустава. Анальгетический эффект после приема нимесулида наступил в течение 6 часов после приема первой дозы препарата и превзошел таковой у напроксена и плацебо. Кроме того, ни у одного пациента, принимавшего нимесулид, не было побочных эффектов со стороны желудочно–кишечного тракта [4].
По данным исследования, проведенного в Ин­ституте ревматологии РАМН, нимесулид (в гранулированной форме выпуска), назначаемый в суточной дозе 200 мг, оказывает выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие у больных ревматоидным артритом в сочетании с хорошей переносимостью даже у пациентов, имеющих в анамнезе хроническую патологию желудочно–ки­шечного тракта. Кроме того, препарат в 87% случаев сочетается с базисной терапией, принимаемой пациентами с ревматоидным артритом [5].
В 2005 году проведено совещание по обсуждению химических, фармакокинетических, фармакологических и клинических характеристик нимесулида. Участники встречи резюмировали, что нимесулид обладает анальгетической, противовоспалительной и антипиретической активностью благодаря уникальным химической и фармакокинетической характеристикам, а также мультифакторному механизму действия. Была доказана эффективность, быстрое наступление анальгезии (в течение 20–30 минут) в сочетании с хорошей переносимостью препарата в сравнении с плацебо и другими НПВП [6].
Нимесулид на российском рынке лекарственных препаратов представлен преимущественно в таблетированной форме и назначается в дозе 100–200 мг в зависимости от выраженности болезненных симптомов. Гранулированный нимесулид представлен препаратом Нимесил®, содержащим 100 мг активного вещества. Фармакокинетические исследования были проведены со всеми формами нимесулида. Однако, несмотря на то что скорость абсорбции различных форм нимесулида считается одинаковой, наименьшее время для достижения максимальной концентрации в плазме крови требуется для гранулированной формы и суспензии (менее 2 часов), таблетированная форма занимает промежуточное место – 2–3 часа. При использовании свечей пик плазменной концентрации ниже по сравнению с другими формами и наступает позже, в среднем через 4 часа [7,8]. В синовиальной жидкости терапевтически максимальная концентрация соответствует сывороточной.
Недавно в Институте ревматологии РАМН было проведено открытое рандомизированное исследование по сравнению скорости наступления противовоспалительного и анальгетического эффекта различных форм нимесулида и диклофенака при подагрическом артрите, куда было включено 90 больных подагрой с рандомизированным выделением трех групп (по 30 больных в каждой) [9]. Пациенты 1–й группы получали гранулированный нимесулид в саше по 100 мг дважды в сутки, 2–й – таблетированный нимесулид также по 100 мг 2 раза в сутки, 3–й – диклофенак по 75 мг 2 раза в сутки. Длительность приема препаратов составляла 7 дней.
Оценка скорости наступления анальгетического эффекта в течение первых 3–х часов показала явное преимущество нимесулидов перед диклофенаком в целом (рис. 1). Тем не менее лишь больные, принимавшие гранулированный нимесулид, отметили уменьшение боли уже на 20–й минуте после приема первой дозы препарата.
К 40–й минуте подавляющее большинство больных, а к 1–му и 3–му часу все больные, принимавшие гранулированный нимесулид, отмечали уменьшение боли в той или иной степени. Во 2–й группе треть больных отметила уменьшение боли к концу первого часа и две трети – через 3 часа. В 3–й группе больные указывали на какое–либо уменьшение боли только к 3–му часу. Достоверное снижение боли по ВАШ к концу первого часа отмечалось также только у больных 1–й группы. Таким образом, в течение первых 3–х часов после приема первой дозы наиболее значимая положительная динамика отмечалась только в группе больных, принимавших гранулированную форму нимесулида.
При дальнейшей оценке динамики боли и воспаления на протяжении семи дней терапии была отмечена существенная разница как между нимесулидами и диклофенаком, так и между различными формами нимесулидов. Эта разница отмечалась при сравнении выраженности боли по ВАШ, индекса припухлости и суставного индекса. В итоге, в течение 7 дней терапии приступ подагрического артрита был купирован у 24 больных, принимавших гранулированный нимесулид (80%), у 11 больных, принимавших таблетированный нимесулид (36%), и у 4 больных, принимавших диклофенак (13%).
Переносимость препаратов в целом была хорошей. Одна пациентка из 1–й группы указала на развитие отеков лица, 3 пациента 2–й группы отметили головную боль и головокружение. Пять пациентов 3–й группы указали на боли в эпигастрии (n=1) и головную боль (n=4). Отмены препаратов не потребовалось.
Таким образом, данное исследование показало эффективность нимесулидов в сравнении с диклофенаком в отношении скорости наступления противовоспалительного и анальгетического эффекта при подагрическом артрите. Тем не менее только при применении гранулированной формы нимесулида анальгетический эффект отмечался у большинства больных уже в течение первого часа. Несмотря на равную эффективность таблетированной и гранулированной форм на 2–4–й день терапии, преимущество последней при дальнейшем наблюдении очевидно, о чем также говорит больший процент больных, у которых в течение 7 дней достигнуто полное купирование артрита.
Важным вопросом является безопасность терапии, для чего необходимо учитывать особенности болезни в целом. Хорошо известно, что подагра сопровождается широким спектром метаболических нарушений, среди которых на первом месте находятся артериальная гипертензия, поражение печени и почек различного генеза, сахарный диабет 2 типа. Более того, большинство больных с подагрой – это люди средних и старших возрастных групп, в связи с чем необходимо учитывать возрастные изменения внутренних органов и полипрагмазию, приводящую к увеличению числа побочных реакций. В 2004 г. нами было проведено исследование метаболической безопасности гранулированной формы нимесулида [10].
Нимесулид в гранулированной форме назначался в стандартной дозе по 100 мг в саше дважды в сутки, в течение 14 или 21 дня. Дли­тельность курса лечения зависела от динамики клинических проявлений, определяемых больным и врачом, но обязательно до полного купирования артрита. 21 день терапии потребовался 14 больным с хроническим подагрическим артритом.
Использование нимесулида в гранулированной фор­ме не привело к отрицательной динамике ни со стороны печени, ни со стороны почек. Биохимические показатели, характеризующие состояние гепатоцитов, не изменялись на фоне терапии, за исключением 1 больного, имевшего исходно повышенный уровень АЛТ. Динамический контроль уровня креатинина и мочевины в сыворотке, а также скорости клубочковой фильтрации (СКФ), не выявил значимых изменений данных показателей. Средние уровни СКФ до и после терапии составили 118,2±50,0 мл/мин. и 141,8±98,0 мл/мин. соответственно.
Применение суточного мониторирования АД (СМАД) показало, что у больных без артериальной гипертензии, получающих нимесулид в гранулированной фор­ме, изменения средних значений САД/ДАД были недостоверными и составили 2–5 мм рт.ст., достоверно улучшался суточный профиль АД. Треть больных, страдающих артериальной гипертензией (АГ), получали гипотензивную терапию (ингибиторы АПФ и b–блокаторы). При двухнедельном приеме препарата у таких больных показатели СМАД не изменились, а по некоторым значениям даже уменьшились, в частности, нормализовался суточный ритм. Возможно, это связано со значительным уменьшением болевого синдрома.
Недавно мы завершили работу по исследованию удовлетворенности пациентов гранулированной фор­мой нимесулида препаратом Нимесил®, для чего были отобраны амбулаторные карты и истории болезней 456 больных подагрой, указавших свой номер телефона. Были опрошены 55% больных, с 43% связаться не удалось, 2% отказались участвовать в опросе [11].
Обращает на себя внимание, что до консультации в ГУ Институте ревматологии практически каждый 5–й больной для купирования артрита использовал анальгетики или мази, 59% больных принимали диклофенак, 7% – индометацин. Лишь пятая часть больных принимала нимесулид различных форм, из которых гранулированная форма занимала лишь 5%.
Всем стационарным и амбулаторным больным для купирования артрита назначались и рекомендовались, в том числе и для дальнейшего купирования артрита, нимесулиды, преимущественно гранулированная форма.
При повторном анкетировании пациентов (после консультации или стационарного лечения) 18% больных ответили, что не нуждались в приеме НПВП. Из терапии были полностью исключены анальгетики и мази. Количество больных, принимавших диклофенак, уменьшилось до 9%, а принимавших нимесулиды – суммарно выросло до 73%, при этом доля гранулированной формы составила 64%.
Всем больным было предложено сравнить эффективность препарата Нимесил® с ранее принимаемыми НПВП. Так, 70% больных дали высокую оценку эффективности гранулированной фор­ме нимесулида по сравнению с другими препаратами, 10% не отметили разницы, 2% больных отметили низкую эффективность,
Таким образом, нимесулид, в частности его гранулированная форма, обладает рядом уникальных многофакторных воздействий на боль, воспаление и лихорадку, в сочетании с хорошей переносимостью и безопасностью.

Литература
1. Rainsford K.D. Nimesulide: overview of properties and applications. Drugs today, 2001, 37, suppl B, 3–7.
2. Bennet A., Vila D. Nimesulid – a non–steroidal anti–inflammatory drug, a preferential cyclooxygenase–2 inhibitor. Vutr Boles, 2000; 32(1): 33–6.
3. Davis R., Brogden R.N. Nimesulide. An update of its pharmacodinamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy. Drugs, 1994 Sep; 48(3): 431–54.
4. Binning A. Nimesulide in the treatment of postoperative pain: a double–blind, comparative study in patients undergoing arthroscopic knee surgery. Clin J Pain. 2007 Sep; 23(7): 565–70.
5. Балабанова Р.М. Эффективность и переносимость нимесила – растворимой формы нимесулида – при ревматоидном артрите (предварительные результаты). Научно–практическая Ревматология №1, 2002: 60–61).
6. Rainsford K.D.; Members of the Consensus Report Group on Nimesulide. Nimesulide – a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus. Curr Med Res Opin, 2006 Jun; 22(6): 1161–70.
7. Bernareggi A. Pharmacokinetics of nimesulide. Clin Pharm 1998; 35(4); 247–274 Bernareggi A. Pharmacokinetics of nimesulide. Clin Pharm 1998; 35(4); 247–274.
8. Bernareggi A. The pharmacokinetics profile of nimesulide in healthy volunteers. Drugs 1993; 46 Suppl. 1; 64–72.
9. Кудаева Ф.М., Елисеев М.С., Барскова В.Г., Насонова В.А. Сравнение скорости наступления анальгетического и противовоспалительного эффектов различных форм нимесулида и диклофенака натрия при подагрическом артрите. Тер. Архив 2007, №5, 35–40
10. Якунина И.А., Барскова В.Г., Насонова В.А. Применение нимесила при подагрическом артрите. Тер. Архив 2003, № 5, 60–64.
11. Барскова В.Г., Гильмутдинова Е.В. Применение нимесулида при подагрическом артрите: эффективность, безопасность и приверженность больных к лечению. Справочник поликлинического врача. 2007 год, №7, 40–45