Применение устекинумаба в терапии энтезитов у пациентов с псориатическим артритом (анализ литературных данных)

       Введение

     Псориатический артрит (ПсА) относится к группе серонегативных спондилоартритов. Практически у 40% пациентов с псориазом (ПС) отмечается поражение опорно-двигательного аппарата [1]. Заболевание характеризуется широким спектром проявлений, включающих дактилиты, энтезиты, периферические артриты и спондилит. Целями терапии ПсА являются достижение ремиссии или по крайней мере низкой активности заболевания, предотвращение структурных повреждений и улучшение качества жизни пациентов. 
    В последнее время взгляд на патогенез ПсА претерпел значительные изменения. На сегодняшний день стало ясно, что иммунопатогенетические взаимоотношения между синовитом и энтезитом гораздо более сложные, чем это кажется на первый взгляд, что дает возможность по-другому взглянуть на механизмы развития ПсА в целом [2]. 
    Первичным и основным плацдармом патологического процесса при ПсА являются энтезисы и кость с развитием энтезита и остита, а синовиты рассматриваются как следствие распространения патологического процесса на синовиальную оболочку, т. е. являются вторичными по отношению к пораженным энтезисам [3, 4]. Энтезис включает в себя не только сухожилие, но и мягкие ткани и структуры, такие как ногтевая пластина. Тесная функциональная взаимосвязь сустава и ногтевой пластины, вероятно, подчеркивает склонность к заболеваниям ногтей и остеолизу, которые связаны с ПС и ПсА. В развитии энтезитов важную роль играет интерлейкин (ИЛ)-23. 
    Накопление данных о патогенезе ПС и ПсА привело к внедрению в клиническую практику новых высокоэффективных таргетных препаратов, способных повлиять на течение этих заболеваний – генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). Исторически первыми ГИБП для лечения ПсА были разработаны ингибиторы ФНО-альфа (иФНО-α) [5]. Они положительно влияют на симптомы ПсА, замедляют рентгенологическое прогрессирование заболевания [6]. Тем не менее у части больных они оказываются неэффективными, или эффективность их снижается со временем [7, 8].
    Устекинумаб (УСТ) – это человеческое моноклональное антитело класса IgG1к, которое связывается с совместимым p40 фрагментом интерлейкина (ИЛ)-12 и ИЛ-23, нейтрализуя ИЛ-12- и ИЛ-23-опосредованные реакции [9].
    С учетом значения энтезитов в патогенезе ПсА важно оценить эффективность проводимой терапии именно на этот домен ПсА [4].
    Настоящая статья посвящена анализу литературных данных об эффективности УСТ в терапии энтезитов при ПсА.

    Эффективность терапии энтезитов  при псориатическом артрите по данным  клинических исследований

    Эффективность и безопасность УСТ изучались в крупных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) 3 фазы – PSUMMIT 1 и PSUMMIT 2 (Phase 3 Multicenter, RandomiSed, Double-blind, Placebo-controlled trials of Ustekinumab, a Fuly Human anti-IL-12/23p40 Monoclonal Antibody, AdMinistered Subcutaneously, In Subjects with Active Psoriatic ArTritis). В этих исследованиях проводилась оценка эффективности УСТ при периферическом артрите (по критерию ACR, индексу DAS-28-СРБ), тяжести ПС (индекс PASI), функционального статуса пациентов (индекс HAQ), оценивалось наличие энтезитов (индекс MASES) и дактилитов. 
    Исследование PSUMMIT 1 – многоцентровое РКИ 3 фазы, проведенное в 104 клинических центрах в 14 странах. В него включены 615 человек с активным ПсА и неэффективностью терапии синтетическими базисными препаратами или их комбинациями в течение 3-х нед. и более. Пациенты были рандомизированы на 3 группы: терапия УСТ 45 мг, терапия УСТ 90 мг и плацебо. Инъекции УСТ проводились на исходном визите, через 4 нед. и затем 1 раз в 12 нед. Через 16 нед. пациентам с улучшением менее 5% назначали УСТ 45 мг, если ранее они находились в группе плацебо, и УСТ 90 мг, если пациенты находились в группе УСТ 45 мг. Терапия продолжалась до 52-й нед. На момент включения в исследование у 425 пациентов имелись энтезиты [9, 10]. 
    В исcледование PSUMMIT 2 – многоцентровое РКИ 3 фазы – включены 312 пациентов с активным ПсА, в т. ч. ранее получавшие иФНО-α. Больные были рандомизированы в группы, получавшие УСТ по 45 и 90 мг или плацебо подкожно. Препарат вводился исходно, затем через 4 нед., затем 1 раз в 12 нед. Последняя доза препарата вводилась на 40-й нед. В группе плацебо на 24-й нед. проводилась замена на УСТ, который также вводился на 24-й, 28-й нед., а затем 1 раз в 12 нед. Эффективность терапии оценивалась на 24-й и 52-й нед. 
    Наличие энтезитов оценивалось с использованием модифицированного для ПсА Маастрихтского индекса анкилозирующего спондилита и энтезита (MASES).
    В исследовании PSUMMIT 1 среди пациентов с наличием энтезитов на исходном визите индекс MASES на 24-й нед. статистически значимо уменьшился в группах УСТ по сравнению с плацебо ( р=0,0019 для 45 мг и р<0,0001 для 90 мг). Подобные результаты наблюдались и в исследовании PSUMMIT 2 – улучшение в группе УСТ 90 мг по сравнению с плацебо, разница оказалась статистически достоверной (р<0,01). Также на фоне проводимой терапии на 24-й нед. энтезиты встречались статистически меньше в группах терапии УСТ 45 мг или 90 мг (76 и 70 против 88%; р<0,05 и р<0,01 соответственно) (рис. 1). На 52-й нед. медиана улучшения индекса MASES в группах  УСТ была примерно 80% в PSUMMIT 1 и 50% – в PSUMMIT 2 [9, 10]

    А. Kavanaugh еt al. опубликовали данные, касающиеся окончательной оценки эффективности 2-летней терапии УСТ пациентов в исследовании PSUMMIT 1. Значимое улучшение индекса энтезитов сохранялось вплоть до 100–й нед. наблюдения как в группе УСТ 45 мг, так и в группе УСТ 90 мг [11]. Данные, касающиеся динамики энтезитов за 2 года терапии УСТ, приведены в таблице 1. 

    М. Napolitano еt al. представили данные наблюдательного исследования по оценке эффективности и безопасности УСТ в реальной клинической практике [12]. В исследование были включены 34 пациента с ПсА с недостаточным эффектом или неэффективностью предшествующей системной болезнь-модифицирующей терапии или иФНО-α. Неэффективность / недостаточный эффект были определены как наличие не менее 3 болезненных и 3 припухших суставов. Критериями исключения явились противопоказания к УСТ или предшествующая терапия УСТ. На 24-й нед. 70,5% пациентов достигли критериев минимальной активности заболевания. При оценке динамики энтезитов выявлено статистически значимое улучшение индекса MASES (при включении в исследование число болезненных энтезисов составляло 2,1±3,5, на 24-й нед. – 0,5±1,2, p<0,01) (рис. 2). Результаты этого исследования демонстрируют возможность переключения на ингибиторы ИЛ-12/23 у пациентов с ПсА при неудаче или неадекватном ответе на синтетические базисные противовоспалительные препараты или иФНО-α.

    В открытое сравнительное исследование ECLIPSA был включен 51 пациент с ПсА, из них у 47 имелись активные энтезиты [13]. Энтезиты оценивались по методу SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada scoring system). Средняя продолжительность ПсА составила 6,4 года. Пациенты были рандомизированы 1:1 в группы УСТ (25 пациентов) и иФНО-α (26 пациентов). Степень тяжести заболевания и количество вовлеченных энтезисов были сопоставимы в обеих группах. Средний индекс SPARCC перед включением в исследование составил 4,87±2,69 в группе УСТ и 3,88±2,52 в группе иФНО-α. Была определена первичная конечная точка – оценка числа энтезитов через 24 нед. После 6 мес. терапии 17 из 25 пациентов группы УСТ (70,8%) и 10 из 26 пациентов группы иФНО-α (38,4%) достигли первичной конечной точки (SPARCC=0) (рис. 3). Разница оказалась статистически значимой (p=0,005). Был проведен дополнительный анализ возможного влияния различных факторов на купирование проявлений энтезитов. Анализ показал, что достижение первичной конечной точки зависело только от метода лечения пациентов. 

    Исследование ECLIPSA демонстрирует предпочтительное применение УСТ у пациентов с ПСА и активными энтезитами.

    Заключение

     В рекомендациях EULAR 2015 г. по терапии пациентов с ПсА отмечено, что у пациентов с периферическим артритом и неэффективностью хотя бы одного синтетического базисного противовоспалительного препарата должна обсуждаться терапия ГИБП, обычно иФНО-α; при невозможности использовать иФНО-α следует пробовать терапию ингибиторами ИЛ-12/23 или ИЛ-17. Для терапии пациентов с активными энтезитами и/или дактилитами и неадекватным ответом на нестероидные противовоспалительные препараты и локальную инъекционную терапию глюкокортикостероидами необходимо применять иФНО–α или ингибиторы ИЛ-12/23 и ИЛ-17. Таким образом, по мнению группы экспертов EULAR, в отличие от терапии периферических артритов, при лечении энтезитов, связанных с ПсА, УСТ может назначаться в качестве препарата первой линии [14].
     Группой экспертов GRAPPA опубликованы обновленные рекомендации 2015 г. Они касаются терапии всех доменов ПсА, а именно периферического артрита, аксиального псориатического спондилита, энтезитов, дактилитов, кожных проявлений и псориаза ногтей. В рекомендациях отмечено, что для лечения энтезитов, ассоциированных с ПсА, рекомендуются ГИБП, причем в качестве препаратов первой линии – иФНО-α и ингибиторы ИЛ-12/23 [15].
    Результаты исследований (как РКИ, так и наблюдательных) демонстрируют эффективность УСТ при лечении энтезитов у пациентов с ПсА. В исследовании ECLIPSA было показано, что УСТ превосходит иФНО-α по влиянию на энтезиты у пациентов с ПсА. Опубликованные данные исследований по эффективности УСТ в терапии активных энтезитов при ПсА позволяют сделать вывод о возможности применения УСТ как ГИБП первой линии в терапии пациентов с ПсА, у которых преобладают проявления энтезитов.