Вместе с тем многочисленные наблюдения за пациентами, находящимися на терапии ГК, показывают, что их использование, особенно в больших дозах и/или в течение длительного периода, в большинстве случаев сопровождается существенным риском серьезных побочных эффектов, в частности вторичного (глюкокортикоидного) остеопороза (ОП) и ассоциированных с ним патологических переломов [1–3].
ГК оказывают прямое действие на клетки костной ткани. Причем преобладание процессов остеокластогенеза над остеобластогенезом, уменьшение образования органического матрикса кости наблюдаются уже в начале курса терапии ГК [4]. Потеря костной массы наиболее выражена в первые 3–6 мес. от начала приема ГК, в дальнейшем она снижается медленнее, но продолжается в течение всего периода гормональной терапии [5]. Снижение МПК неминуемо ведет к повышенному риску остеопоротических переломов. Так, в ряде исследований было показано, что остеопоротические переломы развиваются у каждого пятого пациента, принимающего пероральные ГК на протяжении года, а через 5–10 лет
непрерывной терапии ГК доля пациентов с патологическими переломами возрастает до 50% [6]. Увеличение риска переломов на фоне длительного перорального приема ГК наблюдается во всех возрастных группах и не имеет гендерных различий [7]. Примечателен тот факт, что переломы, ассоциированные с глюкокортикоидным ОП, случаются при более высоких значениях МПК, нежели переломы при постменопаузальном ОП.
Переломы костей скелета могут иметь различную локализацию — позвонки, проксимальный отдел бедренной кости, кости предплечья, ребра, диафизы длинных трубчатых костей, однако наиболее высок риск остеопоротических переломов позвонков, которые чаще всего протекают бессимптомно и выявляются при целенаправленном рентгенографическом исследовании [8, 9].
Нет абсолютно безопасной дозы ГК, тем не менее определенная зависимость между риском переломов и дозой ГК существует. К примеру, относительный риск компрессионных переломов тел позвонков повышается в 1,5 раза при приеме ГК в суточной дозе менее 2,5 мг/сут, в 2,59 раза — при дозе от 2,5 до 7,5 мг/сут, в 5,18 раза — при дозе 7,5 мг/сут и более [8, 10].
Быстрая потеря костной массы, увеличение риска переломов костей уже на ранних сроках лечения диктуют необходимость выявления среди пациентов, получающих ГК, лиц высокого риска развития глюкокортикоидного ОП с целью своевременного и адекватного проведения первичной профилактики остеопоротических переломов. При планировании длительной (3 мес. и более) терапии ГК хорошим подспорьем в определении групп высокого риска переломов служит обследование пациентов в соответствии с рекомендациями, представленными в таблице 1.
У пациентов, принимающих пероральные ГК, основанием для подозрения на глюкокортикоидный ОП является наличие в анамнезе низкоэнергетического перелома, а также снижение Т-критерия более чем на 1,5 стандартного отклонения (у мужчин 50 лет и старше и у женщин в постменопаузе) при измерении МПК.
При отсутствии указаний в анамнезе на перенесенный низкоэнергетический перелом, а также при недоступности остеоденситометрии у женщин в постменопаузе и мужчин в возрасте 50 лет и старше проводится расчет 10-летней вероятности переломов по FRAX с учетом поправочного коэффициента. Так, при приеме пациентами ГК в дозе 7,5 мг/сут и более в преднизолоновом эквиваленте поправочный коэффициент для 10-летнего абсолютного риска (АР) основных остеопоротических переломов составляет 1,15, для АР переломов проксимального отдела бедра — 1,2. В случае приема суточной дозы ГК 2,5–7,5 мг риск соответствует рассчитанному по FRAX [11].
Если пересечение параметров возраста и 10-летнего АР основных остеопоротических переломов приходится на «красную зону» (т. е. выше порога вмешательства), диагностируют вероятный ОП [12].
Дозу пероральных ГК в процессе лечения следует регулярно пересматривать. Необходимо стремиться к минимальным эффективным дозам и по возможности снижать их вплоть до полной отмены.
В целях снижения последствий отрицательного влияния ГК на кость рекомендуются увеличение потребления продуктов, богатых кальцием и витамином D, поддержание нормальной массы тела, регулярное выполнение физических упражнений, отказ от вредных привычек. Важно оптимизировать потребление кальция (1200–1500 мг/сут) и витамина D (800–1000 МЕ/сут). Желаемый уровень
25 (ОН) D в сыворотке крови должен быть не ниже 20 нг/мл (50 нмоль/л), оптимальный уровень — не ниже 30 нг/мл (75 нмоль/л) [12].
При высоком риске падений требуется принятие мер, направленных на его снижение. Они могут включать коррекцию зрения, оптимизацию домашней обстановки с целью уменьшения вероятности получения травм. Важно обучить пациента правильному стереотипу движений, пользованию тростью, рекомендовать ношение устойчивой обуви на низком каблуке, регулярное выполнение физических упражнений, направленных на улучшение координации движений и тренировку равновесия.
Показанием для назначения противоостеопоротической терапии женщинам детородного возраста и мужчинам моложе 50 лет, которым планируется или проводится длительная (≥3 мес.) терапия ГК, является наличие низкоэнергетических переломов в анамнезе. В остальных случаях у этой категории пациентов решение вопроса о назначении патогенетической терапии носит индивидуальный характер на основании данных МПК (Z-критерий ≤2,0 стандартных отклонений) с учетом всех факторов риска.
Женщинам в постменопаузе и мужчинам в возрасте
50 лет и старше, которым планируется или проводится длительная (≥3 мес.) терапия ГК, обязательное назначение противоостеопоротической терапии показано в случае выявления хотя бы одного из нижеперечисленных критериев:
возраст 70 лет и старше (уровень доказательности А);
низкоэнергетические переломы в анамнезе или на фоне приема ГК (уровень доказательности А);
прием высоких доз ГК (≥7,5 мг/сут в преднизолоновом эквиваленте) (уровень доказательности D);
при измерении МПК Т-критерий ≤1,5 стандартного отклонения (уровень доказательности В);
высокий 10-летний АР переломов по FRAX, превышающий порог вмешательства (уровень доказательности D) [3].
В лечении пациентов с глюкокортикоидным ОП препаратами первой линии являются бисфосфонаты и терипаратид. Противоостеопоротические препараты назначаются как с целью профилактики развития, так и с целью лечения уже имеющегося ОП.
Для лечения глюкокортикоидного ОП используются те же режимы дозирования препаратов, что и при постменопаузальном ОП. Рекомендуется еженедельный пероральный прием алендроната в дозе 70 мг/нед или ризедроновой кислоты 35 мг/нед, или однократное в год внутривенное инфузионное введение золедроновой кислоты (5 мг/год). Для пероральных бисфосфонатов продолжительность терапии составляет 5 лет, для парентеральных — 3 года (в случае если непрерывное лечение системными ГК сохраняется все эти годы).
При ежедневном подкожном введении терипаратида в дозе 20 мкг/сут максимальная непрерывная длительность лечения составляет 24 мес.
Наряду с прямым влиянием ГК на клетки костной ткани препараты также снижают абсорбцию кальция в кишечнике и его реабсорбцию в канальцах почек, повышают экскрецию кальция с мочой. Совокупность описанных механизмов приводит к развитию вторичного гиперпаратиреоза, что еще в большей степени усиливает костную резорбцию. Кроме того, было показано, что ГК снижают продукцию остеопротегерина и увеличивают образование RANK-лиганда [13]. Подавление ГК секреции половых гормонов (эстрогена у женщин и тестостерона у мужчин) также способствует усилению костной резорбции. В супрафизиологических концентрациях ГК подавляют экспрессию рецепторов к витамину D (VDR — vitamin D-receptor) в органах и тканях, тем самым ухудшая нервно-мышечную проводимость и приводя к повышенному риску падений [14]. Все перечисленное служит основанием для включения в комплекс лечебных мероприятий при глюкокортикоидном ОП препаратов кальция и витамина D.
Что касается витамина D, то он может приниматься как в нативной, так и в активированных формах. Дополнительным аргументом в пользу использования последних служит то, что ГК через снижение процессов гидроксилирования кальциферола способны снизить образование активных метаболитов витамина D.
Из активных метаболитов витамина D при лечении глюкокортикоидного ОП, судя по литературным данным [15–19], более предпочтительным является альфакальцидол — 1α(ОН)D3.
При попадании в организм альфакальцидол проходит этап гидроксилирования в печени под воздействием 25-гидроксилазы и превращается в другой активный метаболит — D-гормон или кальцитриол (1α,25(ОН)2D3). Связывание кальцитриола с VDR в органах-мишенях, прежде всего в кишечнике, почках, костях, паращитовидных железах, приводит к повышению абсорбции кальция и фосфора в кишечнике, увеличению реабсорбции кальция в почках, подавлению костной резорбции и стимулированию костеобразования, что сопровождается повышением МПК.
Одним из преимуществ использования альфакальцидола по сравнению с кальцитриолом является то, что при его применении наблюдается меньший риск развития гиперкальциемии, обусловленный тем, что, попадая в кишечник и всасываясь в кровь в неактивной форме, альфакальцидол не приводит к резкому повышению содержания кальция в крови, в отличие от кальцитриола [17, 18].
Альфакальцидол используется в лечении первичного и вторичного ОП, а также у больных с хроническими заболеваниями почек, у которых нарушено 1α-гидроксилирование витамина D3.
Альфакальцидол продемонстрировал свою эффективность в качестве монотерапии при глюкокортикоидном ОП. Так, в 3-летнем исследовании J.D. Ringe et al. было показано, что прием 1 мкг альфакальцидола и 500 мг кальция в сутки был более эффективен, чем прием 1000 МЕ витамина D3 и 500 мг кальция пациентами, длительно принимавшими системные ГК. Достоверно больший прирост МПК как в поясничном отделе позвоночника, так и в шейке бедренной кости наблюдался в группе больных, принимавших альфакальцидол, по сравнению с пациентами, в лечении которых использовался нативный витамин D (+2,4% против -0,8% (р<0,0001) и +1,2% против +0,8% (р<0,006) соответственно). Снижение риска переломов позвонков и вневертебральных переломов оказалось существенно выше в группе пациентов, принимавших альфакальцидол [15], схожие результаты были показаны и в ряде других исследований [16, 20].
Как известно, одной из причин возникновения переломов при ОП являются падения. Показано, что на фоне применения альфакальцидола у пожилых пациентов с возрастным снижением клиренса креатинина (менее 65 мл/мин) число больных, подверженных падениям, сокращалось на 74% (р=0,019). Кроме того, альфакальцидол по сравнению с нативным витамином D в большей степени оказывает позитивное влияние на увеличение мышечной массы и мышечной силы, что, в свою очередь, способствует улучшению нервно-мышечной проводимости [21–23].
Начинать лечение альфакальцидолом рекомендуется с минимальной дозы (0,25–0,5 мкг/сут), контролируя 1 раз в неделю содержание кальция и фосфора в плазме крови. Дозу препарата можно повышать на 0,5 мкг/сут до стабилизации биохимических показателей.
Лечение ОП должно продолжаться столько, сколько длится терапия ГК. При отмене пероральных ГК возможно прекращение лечения противоостеопоротическими препаратами [12]. После отмены ГК возможны спонтанное повышение МПК, снижение риска переломов, однако не достигающее популяционного уровня [1, 7], что необходимо учитывать при ведении больных, имеющих в анамнезе глюкокортикоидную терапию.