Хроническая ревматическая болезнь сердца (ХРБС) – заболевание, характеризующееся стойким поражением сердечных клапанов в виде поствоспалительного краевого фиброза клапанных створок или сформированного порока сердца (недостаточность и/или стеноз) после перенесенной ОРЛ.
Во второй половине XX столетия заболеваемость ОРЛ и ХРБС и обусловленная ими смертность снизились, а продолжительность жизни больных увеличилась. Снижение заболеваемости было тесно связано с проведением социально–экономических преобразований, повышением уровня жизни, улучшением качества медико–профилактических мероприятий. Тем не менее в последние годы стало очевидным, что упомянутые мероприятия хотя и способствуют сокращению заболеваемости ОРЛ и ХРБС, но полностью проблему борьбы с этими болезнями не решают.
В современной России в силу известных негативных общественно–социальных изменений существует опасность появления истинных вспышек ОРЛ. В частности, в 1994 году по сравнению с предыдущим 1993 годом отмечен подъем первичной заболеваемости (выявляемости) ОРЛ с 0,06 до 0,16‰ среди детей и с 0,08 до 0,17‰ у подростков. Этот рост произошел преимущественно в Северокавказском регионе, особенно в республиках Ингушетия и Дагестан. Однако и в целом по стране должна быть постоянной настороженность врачей в отношении возможных вспышек ОРЛ в связи с неснижающимися показателями первичной заболеваемости (выявляемости) ХРБС. Подавляющее большинство в данной категории составляют пациенты с приобретенными ревматическими пороками сердца (РПС). К концу последнего десятилетия прошлого века в России ежегодно диагностировалось на 2,5 тыс. больных с ХРБС больше, чем в начале регистрации (1994 г.). При этом распространенность ХРБС наиболее значимо (с 1,4 до 2,3 на 1000) увеличилась за счет населения Северного Кавказа, т.е. там, где в 1994 г. была зарегистрирована вспышка ОРЛ. Следовательно, проблемы ОРЛ и ХРБС по–прежнему должны быть в центре внимания ученых–медиков, организаторов здравоохранения и практических врачей.
По данным статистического отчета Минздрав­соц­развития РФ за 2006 г., распространенность ХРБС остается высокой и составляет 2,21 на 1000 населения. При этом около 220 тыс. больных нуждаются в регулярной круглогодичной вторичной профилактике ОРЛ.
Программа предупреждения ОРЛ и повторных атак заболевания включает первичную и вторичную профилактику.
Основные цели первичной профилактики заключаются в следующем.
1. Мероприятия, направленные на повышение уровня естественного иммунитета и адаптационных возможностей организма по отношению к неблагоприятным условиям внешней среды. К ним относятся:
– раннее закаливание;
– полноценное витаминизированное питание;
– максимальное использование свежего воздуха;
– рациональная физкультура и спорт;
– борьба со скученностью в жилищах, детских дошкольных учреждениях, школах, училищах, вузах, общественных учреждениях;
– проведение комплекса санитарно–гигиенических мер, снижающих возможность стрептококкового инфицирования коллективов, особенно детских.
2. Своевременное и эффективное лечение острой и хронической рецидивирующей БГСА–инфекции глотки: тонзиллита (ангины) и фарингита.
БГСА передается воздушно–капельным путем. Вероятность заражения увеличивается при высокой обсемененности и тесном контакте. Источниками инфекции являются больные и (реже) бессимптомные носители. Характерна быстрота распространения инфекции, особенно в организованных коллективах. Поражаются преимущественно дети в возрасте 5–15 лет и лица молодого возраста. Точные данные официальной статистики по БГСА–инфекциям отсутствуют. Однако, как свидетельствуют результаты американских исследователей, практически каждый ребенок, достигший 5–летнего возраста, имеет в анамнезе перенесенную БГСА–инфекцию глотки, а в возрасте 13 лет количество эпизодов заболевания достигает трех [1]. Наибольшая заболеваемость БГСА–тонзиллитом/фа­рин­гитом наблюдается ранней весной. Фарингиты, вызванные вирусом гриппа, коронавирусами, респираторно–синцитиальными вирусами, возникают преимущественно в осенне–зимний период.
Клиническая картина БГСА–тонзиллита хорошо известна и представлена в ряде публикаций, доступных для российских врачей [2–4]. В рамках данной статьи хотелось бы еще раз подчеркнуть, что диагноз БГСА–тон­зиллита должен быть подтвержден микробиологическим исследованием мазка с поверхности миндалин и/или задней стенки глотки. Однако культуральный метод не позволяет дифференцировать активную инфекцию от БГСА–носительства, а современным экспресс–тестам, несмотря на их высокую специфичность, свойственна сравнительно низкая чувствительность, т.е. отрицательный результат быстрой диагностики не исключает стрептококковую этиологию заболевания.
В настоящее время канадскими авторами [5] разработан и апробирован на большой группе пациентов клинический алгоритм, позволяющий при первом осмотре больного предположить наличие БГСА–инфекции глотки и, соответственно, решить вопрос о назначении эмпирической антимикробной терапии при невозможности выполнения микробиологического исследования (табл. 1).
Необходимо иметь в виду, что в 1/3 случаев ОРЛ является следствием БГСА–тонзиллита, протекающего со стертой клинической симптоматикой (удовлетворительное общее состояние, температура тела нормальная или субфебрильная, небольшое чувство першения в глотке, исчезающее через 1–2 дня), когда большинство больных не обращается за медицинской помощью, а проводит лечение самостоятельно без применения со­ответствующих антибиотиков.
Учитывая возможность спонтанного купирования клинической симптоматики БГСА–тонзиллита и выздоровления без каких–либо осложнений, некоторые врачи при курации таких больных совершенно необоснованно отдают предпочтение местному лечению (полоскание, ингаляции и т.д.) в ущерб системной антибиотикотерапии. Подобный подход представляется совершенно неправильным и даже вредным для больного из–за угрозы развития весьма серьезных последствий.
В связи с вышеизложенным следует подчеркнуть, что точный диагноз и обязательная рациональная антибиотикотерапия БГСА–тонзиллита по–прежнему игра­ют важнейшую роль как в контроле за распространением данной инфекции, так и в профилактике ОРЛ.
В 1931 г. A. Coburn и A. Moor впервые применили сульфаниламидные препараты с профилактической целью у больных ХРБС. Далее последовал целый ряд сообщений о положительном профилактическом их действии в небольших дозах (в частности, по 1 г сульфадимезина в сутки). Однако, несмотря на некоторые позитивные результаты, использование этих препаратов оказалось малоэффективным в связи с нарастанием резистентных БГСА–штаммов.
В середине 40–х гг. прошлого века мировая клиническая медицина получила в свое распоряжение первый антибиотик – пенициллин G. В 1948 г. опубликована работа датских авторов, свидетельствовавшая об успешном применении этого препарата при БГСА–ин­фекции. Однако истинная значимость пенициллина была установлена несколькими годами позже в исследованиях, выполненных с привлечением солдат–ново­бранцев одной из баз ВВС США в штате Вайоминг. Применение депо–формы пенициллина G позволило добиться эрадикации БГСА из глотки у 93% пациентов. При этом частота развития ОРЛ среди лиц, пролеченных пенициллином, снизилась на 90% (!!) по сравнению с группой, не получавшей лечения [6,7].
В конце 1950–х годов в клиническую практику была внедрена кислотоустойчивая лекарственная форма препарата (пенициллин V, феноксиметилпенициллин), что позволило проводить успешную терапию БГСА–ин­фек­ций глотки при пероральном приеме антибиотика. В дальнейшем эффективность и безопасность пенициллинов была подтверждена в многочисленных клинических исследованиях с вовлечением большого количества пациентов (детей и взрослых).
Несмотря на то что БГСА по–прежнему сохраняет практически полную чувствительность к b–лактамным антибиотикам, в последние годы отмечаются определенные проблемы в терапии тонзиллитов, вызванных этим микроорганизмом. По данным разных авторов, частота неудач пенициллинотерапии БГСА–тонзиллитов составляет 24–30% и даже достигает 38%. В качестве возможных причин этого явления называются следующие.
1. Низкая комплаентность (исполнительность) больных. Известно, что более чем у половины пациентов на 4–й день болезни исчезает лихорадка и боль в горле, а концу 6–х суток клиническая симптоматика БГСА–тон­зиллита купируется практически полностью. В связи с этим многие больные самостоятельно прекращают прием антибиотика. По имеющимся данным, при назначении стандартной 10–дневной схемы пенициллинотерапии на 9–е сутки продолжали прием препарата всего лишь 8% больных [8]. Более того, анализ причин вспышки ОРЛ в США в середине 1980–х гг. позволил выявить, что в 10–15% случаев имело место несоблюдение сроков лечения пенициллином предшествовавшей заболеванию БГСА–инфекции глотки.
2. Гидролиз пенициллина специфическими ферментами – b–лактамазами, которые продуцируются микроорганизмами – ко–патогенами (S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis и др.), присутствующими в глубоких тканях миндалин при хроническом тонзиллите. Известно, что у здоровых лиц миндалины в норме колонизированы ротоглоточной микрофлорой, представляющей около 100 различных видов микробов–комменсалов. При наличии хронического воспалительного процесса в миндалинах и под влиянием антибиотиков (особенно пенициллина) состав оральной флоры претерпевает изменения, выражающиеся в нарастании числа штаммов бактерий, способных продуцировать b–лактамазы (феномен селективного прессинга). Показано, что к концу XX века частота выявляемости ко–патогенов, продуцирующих b–лактамазы, у детей с хроническим рецидивирующим тонзиллитом повысилась до 94%.
3. Реинфицирование БГСА. Риск реинфекции особенно велик в закрытых и полузакрытых коллективах (детские сады, школы, училища, дневные стационары и т.д.) Сообщают, что реинфекция может развиваться при контакте как с инфицированным лицом, так и с контаминированными предметами. Среди 104 детей, полу­чивших 10–дневный курс пенициллина по поводу БГСА–тон­зиллита, А–стрептококки были выделены повторно на съемных ортодонтических приспособлениях (19% случаев) и на зубных щетках (11% случаев). Авторы делают вывод о том, что упомянутые предметы, вероятно, могут быть источником реинфекции у некоторых больных [8].
4. Нарушение колонизационной резистентности. a–стрептококки, являющиеся представителями сапрофитной микрофлоры глотки, защищают последнюю от колонизации БГСА. Показано, что после курса антибиотикотерапии у больных, ротоглотку которых колонизировали a–стрептококками (в виде орального спрея), отмечалась более низкая частота рецидивов БГСА–тон­зиллита, чем в контрольной группе (2 и 23% соответственно) [9]. Следовательно, бактерицидное действие пенициллина на a–гемолитические стрептококки может нарушить этот протективный механизм.
5. Носительство БГСА. Увеличивающееся число неудач пенициллинотерапии может быть отражением нарастания в популяции носителей БГСА – лиц, у которых ротоглотка колонизирована А–стрептококками, но клинические симптомы инфекции отсутствуют. Распространенность БГСА–носительства среди школьников в регионах с умеренным климатом может достигать 20%, в то время как в жарких странах она превышает 40%. В одном исследовании частота БГСА–носи­тельства среди здоровых детей составляла 2,5%, среди детей с инфекциями верхних дыхательных путей предположительно вирусной этиологии – 4,4%, среди детей с инфекцией верхних дыхательных путей с верифицированной вирусной этиологией – 6,9% [10].
6. Феномен интернализации. В ряде исследований показано, что БГСА, являющиеся по сути внеклеточными патогенами, могут проникать внутрь эпителиальных клеток слизистой оболочки дыхательных путей и таким образом быть защищенными от действия b–лактамных антибиотиков [11,12].
Как видно из таблицы 2, препараты пенициллинового ряда остаются средствами выбора при лечении острых форм БГСА–тонзиллита. Оптимальным препаратом из группы оральных пенициллинов представляется амоксициллин, который по противострептококковой активности аналогичен ампициллину и феноксиметилпенициллину, но существенно превосходит их по своим фармакокинетическим характеристикам, отличаясь большей биодоступностью (95, 40 и 50% соответственно) и меньшей степенью связывания с сывороточными белками (17, 22 и 80% соответственно).
Назначение ампициллина в пероральной форме для лечения БГСА–тонзиллита, а также инфекций дыхательных путей иной локализации в настоящее время большинством авторов признано нецелесообразным по причине неудовлетворительных фармакокинетических характеристик препарата (в первую очередь низкой биодоступности).
Применение феноксиметилпенициллина представ­ляется оправданным только у младшего контингента больных, учитывая наличие лекарственной формы в виде суспензии, а также несколько большую комплаент­ность, контролируемую со стороны родителей, чего нельзя сказать о подростках.
Назначение однократной инъекции бензатин–пенициллина целесообразно в следующих ситуациях:
– низкая исполнительность больных;
– ОРЛ и/или хроническая ревматическая болезнь сердца в анамнезе у ближайших родственников;
– неблагоприятные социально–бытовые условия (фактор скученности);
– вспышки БГСА–инфекции в организованных коллективах;
– невозможность перорального приема.
Наряду с пенициллинами заслуживает несомненного внимания представитель оральных цефалоспоринов I поколения цефадроксил, высокая эффективность которого в терапии А–стрептококковых тонзиллитов, а также хорошая переносимость подтверждены в многочисленных клинических исследованиях.
При непереносимости b–лактамных антибиотиков целесообразно назначение макролидов (спирамицин, азитромицин, джозамицин, рокситромицин, кларитромицин, мидекамицин), противострептококковая активность которых сопоставима с таковой для пенициллина. Эти препараты также обладают способностью создавать высокую тканевую концентрацию в очаге инфекции и хорошей переносимостью. Применение эритромицина – первого представителя антибиотиков данного класса – в настоящее время существенно снизилось, особенно в терапевтической практике, поскольку он наиболее часто, по сравнению с другими макролидами, вызывает нежелательные эффекты со стороны желудочно–кишечного тракта, обусловленные его стимулирующим действием на моторику желудка и кишечника.
Следует отметить, что в конце XX века из Японии и ряда стран Европы стали поступать сообщения о нарастании резистентности БГСА к эритромицину и другим макролидам. В современной действительности приобретенная устойчивость БГСА к эритромицину распространена достаточно широко, и в отдельных европейских регионах она превышает 40%. Основные механизмы устойчивости (метилирование и активное выведение) представлены примерно в равной степени. На примере Финляндии было показано, что эта резистентность является управляемым процессом [13]. После того как устойчивость БГСА к макролидам в этой стране достигла 19%, органы здравоохранения предприняли ряд административных мер и провели широкую разъяснительную кампанию среди населения. Это привело к двукратному снижению потребления макролидов и, как следствие, двукратному снижению частоты БГСА–штам­мов, устойчивых к упомянутым антибиотикам. В России резистентность БГСА к макролидам колеблется от 4,8 (Центральный регион) до 14% (Урал) [14].
В литературе имеются сообщения о высокой эффективности 5–дневных курсов кларитромицина, цефуроксима, цефиксима и других антибиотиков при лечении БГСА–тонзиллита у детей и взрослых. Однако результаты этих исследований еще не получили официального признания со стороны контролирующих организаций и, по мнению экспертов, должны быть подтверждены в ходе дальнейших крупномасштабных исследований с тщательной микробиологической верификацией и серологическим типированием выделенных БГСА–штаммов.
Антибиотики–линкозамиды (линкомицин, клиндамицин) также обладают высокой противострептококковой активностью, но их назначают больным БГСА–тон­зиллитом только при непереносимости как b–лактамов, так и макролидов. Широкое применение этих препаратов при данной нозологической форме не рекомендуется. Известно, что при частом применении оральных пенициллинов чувствительность к ним со стороны зеленящих стрептококков, локализующихся в ротовой полости, существенно снижается. Поэтому у данной категории пациентов, среди которых достаточное количество больных с ревматическими пороками сердца, линкозамиды рассматриваются как препараты первого ряда для профилактики инфекционного эндокардита при выполнении различных стоматологических манипуляций.
Как уже указывалось, при наличии хронического рецидивирующего БГСА–тонзиллита вероятность колонизации очага инфекции микроорганизмами, продуцирующими b–лактамазы, достаточно высока. В этих случаях целесообразно проведение курса лечения ингибитор–защищенными пенициллинами (амоксициллин/ клавуланат) или оральными цефалоспоринами II поколения (цефуроксим–аксетил), а при непереносимости b–лактамных антибиотиков – линкозамидами (табл. 3). Указанные антибиотики также рассматриваются как препараты второго ряда для случаев безуспешной пенициллинотерапии острого БГСА–тонзиллита (что чаще встречается при использовании феноксиметилпенициллина). Универсальной же схемы, обеспечивающей 100%–ную элиминацию БГСА из носоглотки, в мировой клинической практике не имеется.
Необходимо отметить, что применение тетрациклинов, сульфаниламидов, ко–тримоксазола и хлорамфеникола при БГСА–инфекции глотки в настоящее время не оправдано по причине высокой частоты резистентности и, следовательно, низких показателях эффективности терапии. Назначение ранних фторхинолонов (ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) также не обосновано по причине низкой природной противострептококковой активности этих препаратов.
Вторичная профилактика направлена на предупреждение повторных атак и прогрессирования заболевания у лиц, перенесших ОРЛ, и предусматривает регулярное круглогодичное введение пенициллина пролонгированного действия (бензатин бензилпенициллина). Препарат вводят глубоко внутримышечно детям с массой тела до 27 кг в дозе 600000 ЕД 1 раз в 3 недели, детям с массой тела > 27 кг – 1200000 ЕД 1 раз в 3 не­де­ли, подросткам и взрослым – 2400000 ЕД 1 раз в 3 не­дели.
Длительность вторичной профилактики (которую следует начинать еще в стационаре) для каждого пациента устанавливается индивидуально и, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, определяется наличием факторов риска повторных атак ОРЛ. К этим факторам относятся:
• Возраст больного
• Наличие ХРБС
• Время от момента первой атаки ОРЛ
• Число предыдущих атак
• Фактор скученности в семье
• Семейный анамнез, отягощенный по ОРЛ/ХРБС
• Социально–экономический и образовательный статус больного
• Риск стрептококковой инфекции в регионе
• Профессия и место работы больного (школьные учителя, врачи, лица, работающие в условиях скученности).
Как правило, длительность вторичной профилактики должна составлять:
а) для лиц, перенесших ОРЛ без кардита (артрит, хорея), не менее 5 лет после последней атаки или до 18–летнего возраста (по принципу «что дольше»);
б) в случаях излеченного кардита без формирования порока сердца – не менее 10 лет после последней атаки или до 25–летнего возраста (по принципу «что дольше»);
в) для больных с пороком сердца (в т.ч. после оперативного лечения) – пожизненно.
Наиболее эффективной лекарственной формой бензатин бензилпенициллина является экстенциллин. Исследования, проведенные в Институте ревматологии РАМН и Государственном научном центре по антибиотикам, показали, что экстенциллин обладает явными фармакокинетическими преимуществами в сравнении с бициллином–5 по основному параметру – длительности поддержания адекватной противострептококковой концентрации бензилпенициллина в сыворотке крови пациентов. Из отечественных препаратов рекомендуется бициллин–1, который назначается в вышеуказанных дозах 1 раз в 7 дней.
В настоящее время препарат бициллин–5 (смесь 1,2 млн. ЕД бензатин бензилпенициллина и 300 тыс. ЕД новокаиновой соли бензилпенициллина) рассматривается как не соответствующий фармакокинетическим требованиям, предъявляемым к превентивным препаратам, и не является приемлемым для проведения полноценной вторичной профилактики ОРЛ.
Широко практиковавшееся ранее ежедневное применение эритромицина у больных с ОРЛ в анамнезе и непереносимостью b–лактамных антибиотиков на сегодняшний день нуждается в пересмотре из–за повсеместного нарастания резистентности БГСА к макролидам. В качестве альтернативы у данной категории пациентов может рассматриваться своевременное курсовое лечение макролидами каждого случая БГСА–тон­зиллита/фарингита.
Следует особо подчеркнуть, что схема приема антибиотиков, назначаемых с целью профилактики рецидивов ОРЛ, не соответствует таковой для предупреждения ИЭ. Кроме того, у этих больных, особенно при длительном пероральном приеме пенициллиновых препаратов, существует высокая вероятность носительства зеленящих стрептококков, являющихся относительно устойчивыми к антибиотикам этой группы. В подобных ситуациях для профилактики ИЭ рекомендуется назначать клиндамицин.
Несмотря на то что появившиеся в последние годы новые антибактериальные средства существенно расширили возможности антимикробной терапии БГСА–тон­зиллита, они не решили данную проблему полностью. В связи с этим многими исследователями возлагаются большие надежды на вакцину, содержащую эпитопы М–протеинов высоковирулентных БГСА–штам­мов, не вступающих в перекрестную реакцию с тканевыми антигенами человеческого организма. Недавно были опубликованы первые данные клинических испытаний 26–валентной вакцины, содержащей эпитопы М–протеинов так называемых «ревматогенных» штаммов БГСА, которые не вступали в перекрестную реакцию с тканевыми антигенами человеческого организма. Результаты исследований с участием 30 здоровых добровольцев показали, что созданная рекомбинантная вакцина против А–стрептококка стимулирует иммунный ответ без каких–либо признаков токсичности. По мнению создателей, она способна обеспечивать защиту против большинства А–стрептококковых штаммов, в том числе вызывающих острый тонзиллит, синдром стрептококкового токсического шока и некротизирующий фасциит [15].
Упомянутые результаты вселяют определенный оптимизм, но при этом возникает как минимум один вопрос: не приведет ли вызванная вакциной активация иммунной системы пациента к первичной или повторной атаке ОРЛ? Ответ, по всей вероятности, должен быть получен в дальнейших крупномасштабных проспективных исследованиях.

Литература
1. Wannamaker L.W. Perplexity and precision in the diagnosis of streptococcal pharyngitis. Am J Dis Child 1972; 124:352–358.
2. Богомильский М.Р. Детская оториноларингология. М., Гэотар–Медиа, 2006. 432 с.
3. Насонова В.А., Белов Б.С., Страчунский Л.С. и др. Антибактериальная терапия стрептококкового тонзиллита (ангины) и фарингита. Росс. ревматология 1999; 4; 20 – 27.
4. Белов Б.С. А– стрептококковый тонзиллит: клиническое значение, вопросы антибактериальной терапии. Лечащий врач 2002; 1–2: 24–28.
5. McIsaac W.J., Goel V., To T., Low D.E. The validity of a sore throat score in family practice. CMAJ 2000; 163(7): 811–815.
6. Denny F.W., Wannamaker L.W., Brink W.R. et al. Prevention of rheumatic fever: treatment of the preceding streptococcal infection. JAMA 1950; 142: 151–153.
7. Wannamaker L.W., Denny F.W, Perry W.D. et al. Prophylaxis of acute rheumatic fever by treatment of the preceding streptococcal infection with various amounts of depot penicillin. Am J Med 1951; 10: 673–695.
8. Bergman A., Werner R. Failure of children to receive penicillin by mouth. N.Engl.J.Med 1963; 268:1334– Brook I., Gober A.E. Persistence of group A beta–hemolytic streptococci in toothbrushes and removable orthodontic appliances following treatment of pharyngotonsillitis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1998;124(9):993–9951338.
9. Roos K., Holm S.E., Grahn–Hakansson E., Lagergren L. Recolonization with selected alpha–streptococci for prophylaxis of recurrent streptococcal pharyngotonsillitis—a randomized placebo–controlled multicentre study. Scand J Infect Dis 1996;28(5):459–462.
10. Pichichero M.E., Marsocci S.M., Murphy M.L., et al. Incidence of streptococcal carriers in private pediatric practice. Arch Pediatr Adolesc Med 1999;153(6):624–628.
11. Sela S., Barzilai A. Why do we fail with penicillin in the treatment of group A streptococcus infections? Ann Med 1999; 31: 303–307.
12. Kaplan E.L., Chhatwal G.S., Rohde M. Reduced ability of penicillin to eradicate ingested group A streptococci from epithelial cells: clinical and path genetic implications. Clin Infect Dis 2006; 43(11): 1398–1406.
13. Seppala H., Klaukka T., Vuopio–Varkila J., et al. The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in group A streptococci in Finland. N. Engl. J. Med 1997; 337 (7): 441– 446.
14. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pyogenes в различных регионах России: результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС–I. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2005; 7(2): 154–166.
15. McNeil S.A., Halperin S.A., Langley J.M., et al. Safety and immunogenicity of 26–valent group A streptococcus vaccine in healthy adult volunteers. Clin Infect Dis 2005; 41: 1114–1122.
16. Casey J.R., Pichichero M.E. Higher dosages of azithromycin are more effective in treatment of Group A streptococcal tonsillopharyngitis. Clin Infect Dis 2005; 40: 1748–1755.