Введение
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) для наружного применения обладают доказанной эффективностью при проведении краткосрочной терапии острых и хронических состояний: легкой или умеренной интенсивности боли и воспалений, вызванных травмами мягких тканей (STI), пери– и экстрартикулярными ревматологическими заболеваниями (РЗ) [1–3]. Стратегией долгосрочного лечения остеоартрита (OA) также предусматривается использование НПВП для наружного применения, эти средства рекомендованы терапевтическими руководствами в качестве препаратов первой линии до использования НПВП системного действия [4–7]. Эффективность НПВП для наружного применения сопоставима с действием системных НПВП при лечении этих заболеваний [1–7], но их использование является более предпочтительным, поскольку при этом наблюдаются более низкие уровни системного воздействия и не столь значителен риск развития системных побочных реакций (со стороны сер­деч­но–сосудистой системы, ЖКТ и печени), которые могут возникать при пероральном применении НПВП, особенно при использовании высоких доз в течение длительного времени [8–11].
Несмотря на значительно более низкие уровни концентрации вещества в организме [1,2] и незначительное число системных побочных эффектов, у пациентов при наружном применении НПВП возникали местные кожные побочные реакции на участке нанесения препарата, в том числе сыпь, зуд, ощущение жжения, покраснение или сухость кожи [8,11]. В большинстве случаев эти реакции проявлялись в легкой форме, носили локальный характер и быстро разрешались после прекращения терапии.
В редких случаях у больных могут развиваться фотоаллергические реакции, которые особенно заметно проявляются при использовании некоторых НПВП. Например, использование геля кетопрофена являлось одной из наиболее частых причин развития фотоаллергии во Франции, Испании, Швеции и Бельгии [13–17], применение этого препарата увеличило частоту реакций фоточувствительности по сравнению с другими НПВП для наружного применения [15]. Тем не менее НПВП для наружного применения становятся все более популярными у больных, возможно, потому, что при таком способе применения лекарство действует главным образом на участке, где возникают воспаление и боль [12].
При этом многие пациенты уверены в том, что наружное использование НПВП безопасней, чем прием внутрь, т.к. лекарство «не проникает в систему кровоснабжения, как это происходит при приеме таблеток», и действует только на том участке тела, где ощущается боль [18]. НПВП для наружного применения выписывались все чаще [19], и перевод нескольких форм НПВП для наружного применения из категории рецептурных средств в разряд препаратов, отпускаемых в аптеках без рецепта, сделало их более доступными для пациентов (OTC), причем формы диклофенака для наружного применения используются наиболее часто [20]. Поэтому очень важно, чтобы пациенты имели полное представление о риске, связанном с наружным применением НПВП, что позволило бы им принять правильное решение о целесообразности приема таких препаратов. Предыдущие мета–анализы показали, что при лечении острой и хронической боли существует лишь незначительный риск развития местных и системных нежелательных явлений (НЯ) и досрочного прекращения терапии у пациентов, применяющих диклофенак наружно, частота таких реакций не отличается от действия плацебо [1–3]. Однако недавно был проведен анализ общего риска возникновения системных и местных побочных эффектов при использовании НПВП для наружного применения. В рамках этого анализа проводился систематизированный обзор и мета–анализ слепых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в качестве контроля в которых использовались неактивные (плацебо/растворитель) и активные средства сравнения для оценки риска НЯ, при использовании НПВП для наружного применения, содержащих диклофенак, при лечении острых и хронических заболеваний опор­но–дви­гательного аппарата.
Для анализа были выбраны местные формы диклофенака, потому что это известное нестероидное противовоспалительное средство, которое используется на протяжении более чем 30 лет и выпускается в различных формах (гель, пластыри). Диклофенак является наиболее часто используемым безрецептурным НПВП для лечения боли и воспаления, связанных с острыми и хроническими заболеваниями опорно–двигательного аппарата такими, как травмы и повреждения мягких тканей, РЗ и OA [20]. Нашей задачей была количественная оценка системных и местных НЯ при наружном применении диклофенака, зарегистрированных на сегодняшний день в двойных слепых рандомизированных контролируемых исследованиях. С учетом того, что в таких исследованиях чаще всего проявляются местные НЯ на коже, следует ожидать, что особое внимание в этом обзоре будет сконцентрировано на местной переносимости.
Методы
Отбор исследований для анализа. Поиск в базе данных MEDLINE проводился для выявления РКИ, в которых использовались местные формы диклофенака. Поиск проводился по терминам «диклофенак и средства для наружного применения». Отбор ограничивался рандомизированными контролируемыми клиническими исследованиями, данные о которых были опубликованы до начала марта 2010 г. Исследования считались соответствующими критериями включения, если проводились по слепой и двойной слепой схеме (немаскированные исследования из анализа исключались); в анализ включались пациенты с поражениями мягких тканей и ревматологическими заболеваниями (которые обычно нуждаются в краткосрочном лечении с наружным применением НПВП) и ОА (требующего длительной местной терапии НПВП). Исследования, в которых участвовали здоровые добровольцы и пациенты с болезнями полости рта и глаз, возрастным кератозом или болевым синдромом после хирургических операций, из анализа исключались, так как эти нарушения не относятся к опорно–двигательному аппарату и для их лечения нет зарегистрированных показаний с использованием диклофенака для наружного применения. Также исключались исследования, если в них проводилось прямое сравнение наружных средств, содержащих диклофенак. Дополнительно к анализу привлекались рандомизированные контролируемые исследования по ссылкам в отчетах о проведении соответствующих исследований.
Извлечение данных. Выборка данных по безопасности всех РКИ проводилась одним рецензентом (Deborah Nock) с помощью стандартизированной формы для заполнения; независимая проверка производилась вторым рецензентом (R.T.). Данные по исходам включали «любые НЯ» (куда могли входить системные и местные НЯ), «выход из исследования из–за любых НЯ», «местные НЯ» (т.е. кожные реакции на участке нанесения препарата), «выход из исследования вследствие развития местных НЯ» и, если сообщалось, учитывались оценки переносимости терапии, сделанные пациентами и врачами. Сис­тем­ные НЯ не включались в отдельную категорию, поскольку в клинической практике пероральные НПВП часто используются в высоких дозах в течение длительного периода для облегчения хронического болевого синдрома (что может приводить к развитию серьезных системных НЯ), в то время как в клинических исследованиях, как правило, используются более низкие дозы пероральных форм НПВП в течение более короткого периода времени. В связи с этим невозможно определить истинную частоту системных НЯ при пероральном применении НПВП.
При отсутствии данных или при необходимости некоторых пояснений авторам первичных сообщений посылался запрос для получения дополнительной информации.
Представление данных и анализ
Исследования классифицировались по двум категориям, в зависимости от типа сравнения: (1) диклофенак для наружного применения в сравнении с неактивным препаратом (плацебо или растворителем; если в одном исследовании использовались плацебо и растворитель, для анализа отбирались результаты, полученные в группе плацебо); (2) диклофенак для наружного применения в сравнении с активным препаратом (формой для наружного применения или пероральным средством). Далее исследования разбивались на категории в зависимости от рецептуры (гель, раствор или пластырь) и терапевтическим показаниям (поражения мягких тканей/ревматологические заболевания или ОА).
Результаты каждого исследования выражались двузначными показателями отношения риска (ОР) и 95%–ными доверительными интервалами (ДИ). Дан­ные каждого исследования затем объединялись в рам­ках каждой категории, с использованием модели фиксированных эффектов мета–анализа, за исключением тех случаев, где была установлена статистически значимая неоднородность с помощью метода хи–ква­д­рат (p≤0,05) и статистического критерия I2 (>50%) при использовании модели случайных эффектов [21]. Также рассчитывались абсолютный риск возникновения НЯ или досрочного выхода из исследования в связи с развитием НЯ для каждой рецептуры (число больных с НЯ или тех, кто прекратил исследование по причине развития НЯ, делилось на общее количество пациентов). Такие действия проводились потому, что при сравнении с растворителями (некоторые из которых могут вызывать кожные реакции, например диметилсульфоксид или ДМСO [22]) получены значения ОР около 1,0, несмотря на то, что препарат вызывает относительно большое количество НЯ, маскируя таким образом истинную частоту местных реакций на коже при использовании каждой рецептуры для наружного применения. Таким образом, данные исследований, которые были исключены из оценки уровня ОР по совокупным данным, были вклю­чены в расчеты абсолютного риска.
Для анализа потенциальной неоднородности в целях мета–анализа проводилась стратификация по различным формам диклофенака для наружного применения (гель, раствор или пластырь) и терапевтическим показаниям (поражения мягких тканей/РЗ или OA). Кроме того, использовались методы метарегрессии для оценки влияния определенных факторов при наружном применении диклофенака на конечные точки анализа безопасности [23]. Эти факторы включали средний возраст, пол (процентную долю мужчин среди участников), продолжительность наблюдений, показания к назначению диклофенака. Диа­граммы, выражающие корреляцию (воронкообразные гра­фики, т.е. диаграммы рассеивания, от­ражающие корреляцию меж­ду усредненным эффектом вмешательства и ве­личиной, обратной дисперсии эффекта в каждом от­дельном исследовании) ис­поль­зова­ли для анализа сис­тема­тических ошибок, обус­лов­лен­ных небольшим объемом выборки исследования (тест Egger) [24]. Анализ проводился с помощью программ RevMan, version 5.0 и STATA version 10.0.

Результаты
Характеристики исследований,
включенных в анализ
В общей сложности в анализ было включено 37 РКИ, проводившихся по слепой схеме с использованием диклофенака для наружного применения, в которых суммарно участвовало 7661 пациентов (рис. 1). В 22 из этих исследований для сравнения использовались неактивные средства [25–46], в 14 – активные препараты, [47–60] и в одном исследовании для сравнения использовались активные препараты и плацебо [22] (табл. 1). В большинстве испытаний (n=22) принимали участие более 100 человек (в среднем 207 больных, диапазон 10–1575; средний возраст 56,6 лет, доля мужчин составляла в среднем 48,0%), период наблюдения составлял в среднем 3,0 нед. (диапазон 0,57–12); показания равномерно распределялись между STI / РЗ (n=19 исследований) и ОА (n=18). Наиболее часто используемой формой диклофенака для наружного применения был диклофенак гель (26 исследований, в 16 из которых использовался гель, содержащий 1,16% диклофенак диэтиламин).
Диклофенак для наружного применения
в сравнении с неактивными средствами
В таблице 2 представлены сводные результаты по использованию диклофенака для наружного применения в сравнении с неактивным средством (плацебо или растворителя). ОР значения указывают на небольшое, но статистически значимое увеличение риска «любого НЯ» при наружном использовании диклофенака по сравнению с неактивными препаратами (ОР 1,11, 95% доверительный интервал [ДИ] 1,02 до 1,20; p=0,012), причем у 37,3% пациентов, применявших диклофенак наружно, развивалось одно или большее число НЯ по сравнению с 34,1% случаев на фоне приема неактивных средств. На рисунке 2 приводятся показатели ОР для «всех НЯ» в каждом исследовании; в целях мета–анализа проводилась стратификация по различным формам диклофенака для наружного применения и показаниям (поражения мягких тканей/РЗ или OA). На рисунке 2B продемонстрировано, что при проведении терапии STI/РЗ не происходило повышения риска по «всем НЯ» в сравнении с плацебо (ОР 0,87, ДИ 0,62–1,21, p=0,41), в то время как в исследованиях с терапией OA обнаруживалось значительное увеличение риска «всех НЯ» (ОР 1,12, ДИ 1,03–1,22, p=0,0005). Анализ рисунка также позволяет предположить, что риск «всех НЯ» при использовании раствора диклофенака (ОР 1,12, ДИ 1,00–1,24) сопоставим с таковым при использовании пластырей, содержащих диклофенак (ОР 0,84, ДИ 0,60–1,18) и геля (ОР 1,13, ДИ 1,00–1,27). Однако данные, отражающие абсолютный риск (табл. 2), указывают на то, что применение раствора диклофенака привело к максимальному числу пациентов с одним или большим числом НЯ (64,5% пациентов), за ним следовал диклофенак гель (32,5%) и пластырь (13,6%). Кроме того, на рисунке 2B показано, что в исследованиях с терапией ОА (где, как правило, отмечается более продолжительный период наблюдений) прослеживается несущественное увеличение риска «любого НЯ» при использовании диклофенака по сравнению с плацебо или растворителем (ОР 1,12, ДИ 1,03–1,22), в то время как значения ОР при лечении поражения мягких тканей/ревматологических заболеваний (короткий период наблюдений) указывают на незначительную тенденцию в пользу наружного применения диклофенака (ОР 0,87, ДИ 0,62–1,21). Обнаруживалось статически значимое увеличение риска досрочного прекращения терапии вследствие развития «любого НЯ» (табл. 2) при местном применении диклофенака по сравнению с неактивными препаратами (ОР 1,65, ДИ 1,10–2,48; p=0,015), хотя число случаев выхода из исследования было незначительным (у 3,9% пациентов при местном применении диклофенака по сравнению с 2,3% при использовании неактивных препаратов). Схожие результаты наблюдались при оценке риска развития «местных НЯ»;
Увеличение риска прослеживалось на статистически значимом уровне при использовании диклофенака по сравнению с неактивными препаратами (ОР 1,39, ДИ 1,15–1,69; p=0,001). Побочные реакции развивались у 12,5% пациентов при местном применении диклофенака по сравнению с 9,1% при использовании неактивных препаратов. Уровни ОР развития «местных НЯ» в каждом исследовании показаны на рисунке 3. Использо­вание пластыря, содержащего диклофенак, ассоциировалось с самым низким риском развития «местных НЯ» (ОР 1,01, ДИ 0,29–3,53), за ним следовал диклофенак гель (ОР 1,20, ДИ 0,73–1,98), в то время как применение раствора диклофенака ассоциировалось с максимальным риском развития «местных НЯ» (ОР 1,45, 1,17–1,79). Эти наблюдения подтверждаются данными по уровню абсолютного риска (табл. 2), которые демонстрируют, что у значительно большего числа пациентов, использующих раствор диклофенака (34,2%) отмечались одно или большее число «местных НЯ» по сравнению с гелем диклофенака (4,2%) или пластырем (2,5%). На графике также продемонстрировано, что риск развития «местных НЯ» был выше в исследованиях, в которых проводилась терапия OA, по сравнению с повреждениями мягких тканей или ревматологических заболеваний. По таблице 3 можно установить, что из числа местных реакций на коже, о которых сообщалось в исследованиях, сухость/появление корок проявлялись наиболее часто (9,0% пациентов), вслед за этим чаще всего встречалась сыпь (3,0%). И в этом случае проявлялось статически значимое увеличение риска досрочного прекращения терапии по причине развития местных НЯ (табл. 2) при местном применении диклофенака по сравнению с неактивными препаратами (ОР 2,37, ДИ 1,22–4.63; p=0,011), число случаев выхода из исследования было низким (у 1,9% пациентов при местном применении диклофенака по сравнению с 0,7% при использовании неактивного контроля). В тех немногочисленных исследованиях, где приводились оценки переносимости терапии со стороны пациентов и врачей, некоторые данные свидетельствуют о лучшей переносимости по сравнению с неактивными препаратами (ОР 1,05 [ДИ 0,98–1,11] и 1,04 [ДИ 1,00–1,09], соответственно), хотя статистически значимыми были различия по ОР только по оценкам врачей (p=0,04). Переносимость терапии при наружном применении диклофенака оценивалась на «хорошо» и «отлично» 93,7% пациентов и 96,9% врачей. Такие оценки проводились в исследованиях с использованием пластырей, содержащих диклофенак, и в одном исследовании, в котором использовался диклофенак гель.
Диклофенак для наружного применения
в сравнении с активными препаратами
В исследованиях с активными препаратами сравнения из всех форм наружного применения диклофенака использовался лишь гель (где применялись другие гели НПВП кетопрофен, напроксен, пироксикам, фельбинак и индометацин, а также пластырь кетопрофен, гель ДМСO, гель с содержанием бифенил уксусной кислоты и экстракт Comfrey; табл. 1). В таблице 4 представлены сводные результаты всех этих исследований. Риск развития «всех НЯ» был существенно ниже при использовании диклофенак геля по сравнению с активным средством для наружного применения (ОР 0,53, 95% ДИ 0,32–0,89; p=0,018), при этом у 2,2% пациентов, применявших диклофенак гель, отмечались одно или большее число НЯ против 4,4% при использовании активных препаратов сравнения. На рисунке 4 приводятся показатели ОР для «всех НЯ» в каждом исследовании. Была отмечена незначительная тенденция в пользу геля диклофенака по сравнению с активными препаратами по уровню риска досрочного выхода из исследования вследствие «любого НЯ» (ОР 0,60, ДИ 0,15–2,46; p=0,44). Побочные реакции проявлялись у 0,3% пациентов, применявших диклофенак гель, по сравнению с 0,5% при использовании активных средств для наружного применения. Риски досрочного выхода из исследования в связи с развитием НЯ (табл. 4) были сопоставимы при использовании диклофенак геля и активных препаратов для наружного применения, использовавшимися для контроля (ОР 1,02, ДИ 0,15–7,14; p=0,98), но показатели прекращения терапии были низкими (0,2% в обеих группах). Не было различий при оценке пациентами и врачами переносимости между гелем диклофенака и активными препаратами сравнения. Перено­си­мость терапии при наружном применении диклофенака оценивалась на «хорошо» и «отлично» 92,7% пациентов и 93,8% врачей.
Диклофенак для наружного применения
в сравнении с активным
пероральным средством
В таблице 5 приводятся результаты РКИ, в которых местные формы диклофенака сравнивались с активными пероральными средствами (в т.ч. НПВП для приема внутрь, включая ибупрофен, напроксен и диклофенак). Не обнаружено статистически значимого увеличения риска развития «любого НЯ» в группе пациентов, применявших диклофенак наружно и внутрь (ОР 1,01, 95% ДИ 0,92–1,01; p=0,96) (рис. 5). При этом было отмечено относительно высокое число пациентов с развитием одного или нескольких НЯ в обеих группах (53,4% группе наружного применения диклофенака и 53,5% в группе перорального средства). Были обнаружены также различные значения абсолютного риска при использовании геля и раствора диклофенака, при этом 19,5% «любых НЯ» отмечалось при наружном использовании диклофенака в виде геля по сравнению с 67,3% при использовании раствора. Кроме того, только 3,3% НЯ в группе пациентов, принимавших диклофенак внутрь, были местными реакциями, по сравнению с 20,6% при наружном применении (гель 0%; раствор 29%). Риск выхода из исследования в связи с развитием любого НЯ (табл. 5) был сопоставим в группах, применявших диклофенак наружно и перорально (ОР 0,76, ДИ 0,40–1,45; p=0,84), причем был отмечен относительно высокий показатель досрочного прекращения терапии (12,9% при наружном применении диклофенака против 16,4% при приеме внутрь) по сравнению с показателями в исследованиях, контроль в которых проводился с использованием неактивных и активных препаратов для наружного применения. Как и следовало ожидать, здесь прослеживаются статистически значимые различия по риску развития местных НЯ (ОР 8,38, ДИ 5,08–13,85; p< 0,0001) и выхода из исследования в связи с любыми НЯ (ОР 31,0, ДИ 4,25–225,80; p=0,001), в обоих случаях сравнение в пользу активного перорального препарата. В таблице 6 приведены данные о местных кожных реакциях, наблюдавшиеся во всех сравнительных исследованиях с использованием активных препаратов (для наружного применения и приема внутрь). Сухость кожи/образование корок и сыпь наблюдались чаще всего при использовании средств для наружного применения, содержащих диклофенак. Такие реакции встречались соответственно у 9,8% и 4,5% пациентов.
Мета–регрессия
В целом можно сделать вывод, что с помощью многомерной мета–регрессии не обнаружено достоверного влияния диклофенака при наружном применении на исходы по безопасности. Однако экспериментальные данные свидетельствуют о том, что по сравнению с неактивными препаратами (плацебо или растворитель), риск развития «местных НЯ» при наружном применении диклофенака был выше при участии в исследованиях пожилых людей (p=0,02) и при более длительном периоде наблюдений (p=0,05).
Систематические ошибки, обусловленные
небольшим объемом выборки исследования
С помощью диаграмм, выражающих корреляцию (воронкообразных графиков) и теста Egger не были выявлены значительные систематические ошибки, обусловленные небольшим объемом выборки исследования.
Обсуждение
Проведенный эксплоративный анализ, в который вошли данные более чем на 7500 пациентов, участвовавших в 37 маскированных, рандомизированных контролируемых исследованиях, продемонстрировал, что местное применение диклофенака хорошо переносится при краткосрочной терапии травм и повреждений мягких тканей и ревматологических заболеваний (обычно 1–2 нед.), а также длительной терапии при лечении ос­теоартрита (до 12 нед.). Эти результаты отражают выводы, сделанные в рамках проводившихся ранее мета–анализов, согласно которым НПВП для наружного применения являются безопасными средствами при лечении острого болевого синдрома при использовании в течение недели [1], хронических заболеваний опорно–двигательного аппарата в течение 2 нед. [2] и при лечении хронических заболеваний, сопровождающихся постоянной болью, таких как остеоартрит [3].
По результатам данного анализа, риск развития любых НЯ (системных или местных) был несколько выше при использовании содержащих диклофенак средств для наружного применения по сравнению с плацебо или растворителем (ОР 1,11, р=0,012) (табл. 2), что отражает клинические наблюдения. Однако риск развития всех НЯ при использовании местных форм диклофенака был в два раза ниже по сравнению с другими активными препаратами наружного применения (например, НПВП) (ОР 0,53; р=0,018) (табл. 4).
Более высокий риск развития местных НЯ наблюдался при использовании наружных средств, содержащих диклофенак, по сравнению с неактивным контролем (ОР 1,39; р=0,001). Побочные реакции развивались у 12,5% пациентов, которые применяли диклофенак наружно, по сравнению 9,1% пациентов, использовавших неактивные средства. Наиболее распространенными местными реакциями на коже была сухость кожи / образование корок, затем следовала сыпь. При этом большинство местных НЯ были легкими или умеренными по выраженности и разрешались спонтанно. Среди местных форм диклофенака чаще всего использовался диклофенак гель, которым терапия проводилась более чем в 70% исследований.
Хотя результаты мета–регрессии (на основании ОР) показали, что на основании используемой форма диклофенака невозможно прогнозировать риск развития НЯ, при использовании разных форм были получены различные показатели абсолютного риска. В исследованиях с использованием неактивного контроля, применение раствора диклофенака, содержащего ДМСО, приводило к развитию НЯ любого типа почти в 2 раза чаще (64,5%) по сравнению с гелем диклофенака (32,5%), в то время как использование пластырей, содержащих диклофенак, вызывало неблагоприятные реакции у минимального количества пациентов (13,6%) (табл. 2). В тех же исследованиях на фоне применения раствора диклофенака местные НЯ возникали в 8 раз чаще (34,2%), чем при использовании геля (4,2%), в то время как использование пластырей вызывало побочные реакции у наименьшего количества пациентов (2,5%). Согласно расчетам, индекс потенциального вреда NNH (ИПВ – число пациентов, которым надо назначить препарат, чтобы у одного из них развился местные НЯ) в этих исследованиях составлял 2500 для пластырей диклофенака, 125 для геля и 10 для раствора. Это подтверждает наблюдения о существовании высокого риска местных НЯ при использовании раствора, содержащего диклофенак. Более высокий риск НЯ при наружном применении раствора диклофенака по сравнению с гелем или пластырями, возможно, связан с присутствием в составе формулы ДМСО, ингредиента, который используется для увеличения проницаемости. Методами мета–регрессии по значениям относительного риска не удалось идентифицировать в качестве прогностических факторов исхода различные лекарственные формы, поскольку ДМСО входил в состав активного раствора и «неактивного» препарата сравнения, и в каждой из этих групп наблюдались одинаковые показатели в категориях любых и местных побочных реакций. На­руж­ное применение ДМСО иногда вызывает реакции гиперчувствительности и может привести к развитию контактной крапивницы (неиммунологической формы) или реакций раздражения [61].
Несмотря на тот факт, что были выявлены только четыре РКИ, которые проводились с соблюдением маскирования и с использованием раствора диклофенака (с ингредиентом ДМСО), по всей видимости, необходимо больше исследований, чтобы подтвердить или опровергнуть это наблюдение. Однако напрашивается вывод, что безопасность местной терапии, возможно, зависит не только от активного препарата, но и от других компонентов, включенных в рецептуру, таких как ДМСО, увеличивающий проницаемость. Это позволяет предположить, что клинически нецелесообразно объединять все формы диклофенака для наружного применения (и любого другого типа НПВП) в последующих анализах, вместо этого должен проводиться отдельный анализ. Вполне вероятно, что одинаковый риск развития любых НЯ при использовании местных форм диклофенака по сравнению с активными пероральными препаратами (ОР 1,01, р=0,96) (табл. 5) может быть в основном связан с повышенным риском местных НЯ при наружном применении диклофенака, которое, как показал анализ, был значительно выше по сравнению с неактивным контролем (ОР 1,40, р = 0,001) (табл. 2) и активными пероральными средствами (ОР 8,38, р<0,0001) (табл. 5). Следует отметить, что увеличение абсолютного риска развития местных НЯ может относиться только к использованию раствора диклофенака в исследованиях, где сравнение проводилось с активными пероральными средствами (раствор 29% по сравнению с гелем 0%; табл. 5). Низкая частота местных НЯ при использовании активных пероральных средств (во всех этих исследованиях использовались пероральные НПВП) связана с тем, что эти препараты чаще вызывали системные НЯ. Эти типы НЯ (например, желудочно–кишечные осложнения, такие как перфорация, изъязвления и кровотечения), как правило, являются более серьезными, чем местные кожные реакции, наблюдающиеся при наружном применении диклофенака, которые обычно протекают в легкой форме и быстро разрешаются [11]. В данном исследовании наиболее распространенными местными НЯ была сыпь (при использовании всех рецептур) и сухость кожи/образование корок (только при использовании раствора диклофенака). Эти явления были легкими или умеренными по выраженности и разрешались после прекращения лечения. Эти результаты показывают, что препараты для наружного применения, содержащие диклофенак, имеют более благоприятный профиль безопасности по сравнению с активными средствами перорального применения (НПВП). Кроме того, тот факт, что использование местных средств, содержащих диклофенак, приводит к развитию значительно меньшего числа системных НЯ, может иметь особое значение при лечении пожилых пациентов с ОА (хронического заболевания, которое требует длительного лечения).
Методами многомерной мета–регрессии было продемонстрировано, что в пожилом возрасте и при более длительном периоде наблюдений повышается риск развития местных НЯ при нанесении на кожу диклофенака по сравнению с плацебо или растворителем. Тем не менее пожилым пациентам, страдающим ОА, часто рекомендуют воздержаться от приема внутрь НПВП в связи с риском развития серьезных системных НЯ (например, со стороны ЖКТ и сердечно–сосудистой системы), и применять НПВП наружно, так как местные НЯ обычно проявляются в легкой форме и разрешаются самостоятельно [62]. Было достоверно продемонстрировано 50%, снижение риска развития любых НЯ при использовании геля, содержащего диклофенак (это единственный препарат, использовавшийся в соответствующих исследованиях) по сравнению с активными препаратами для наружного применения (в основном НПВП; табл. 4), где соотношение была также в пользу диклофенака. В исследованиях, в которых непосредственно сравнивались различные препараты для наружного применения, содержащие диклофенак [63–65] (исключенные из данного мета–анализа), практически не отмечалось или было крайне мало НЯ при использовании любого средства, в состав которого входил диклофенак (гель, содержащий диклофенак диэтиламина, по сравнению со спреем [63]; гель, содержащий диклофенак эполамина с/без лецитина [64] и пластыри DHEP с гелем диклофенака диэтиламина [65]), что еще раз подтверждает благоприятный профиль безопасности средств для наружного применения, содержащих диклофенак. В целом количество пациентов, прекративших терапию в связи с развитием любых НЯ и местных НЯ при нанесении на кожу диклофенака, было незначительным (от 0,2 до 3,9%, за исключением исследований, сравнивающих наружные и пероральные средства; доля пациентов, прекративших терапию в связи с развитием любых НЯ, составила соответственно 12,9 и 16,4%,). Кроме того, врачи и пациенты оценивали переносимость диклофенака при наружном применении «хорошо» и «отлично» более чем у 90% пациентов во всех исследованиях, что отражает удовлетворение такой терапией. В отличие от предыдущих мета–анализов, в которых сообщалось об отсутствии различий по частоте местных НЯ при наружном применении диклофенака по сравнению с плацебо, в данном анализе обнаруживался больший риск развития местных НЯ при терапии диклофенаком по сравнению с плацебо или растворителем. Однако местные НЯ были легкими или умеренными по выраженности, разрешались спонтанно, и в редких случаях приводили к прекращению терапии (в основном это происходило, если в составе препарата содержался ДМСО). Наряду с высокими оценками, которые были даны пациентами и исследователями, эти результаты показывают, что аппликации диклофенака на кожу ассоциируются с благоприятным профилем безопасности.
Рандомизированные контролируемые испытания по праву считаются «золотым стандартом» исследований, они обеспечивают высокий уровень достоверности в доказательной медицине [66,67], поэтому тот факт, что в этот мета–анализ были включены только РКИ, проводившиеся по слепой схеме, является очевидным преимуществом. Кроме того, данный анализ был сконцентрирован только на обнаруженных системных и местных НЯ (в большинстве других систематических обзоров, как правило, рассматривается эффективность и общая безопасность при наружном применении НПВП [1–3]), что позволяет провести более детальный анализ неблагоприятных событий, которые могли быть связаны с наружным применением диклофенака. Кроме того, сам факт отсутствия систематических ошибок, обусловленных небольшим объемом выборки исследования, свидетельствует об адекватности методов поиска для выявления исследований.
Тем не менее существенным недостатком, ог­ра­ничивающим полноту анализа, была недостаточно представленная информация по безопасности в рамках этих рандомизированных контролируемых испытаний, которые были спланированы, прежде всего, как исследования по оценке эффективности, а не безопасности. Данные по безопасности иногда были представлены без уточнений в отношении типа системных или местных кожных реакций, а при составлении отчетности не во всех исследованиях использовались одинаковые методы. В последующих анализах ощутимую пользу дало бы использование стандартизированных методов сбора данных о системных и местных НЯ при использовании НПВП для наружного применения. Хотя в этом анализе не обнаружено риска развития системных НЯ, в него были включены лишь сравнительно краткосрочные исследования, не всегда обладающие достаточным объемом выборки для выявления межгрупповых различий в отношении НЯ, имеющих локальный или системный характер. Систематический анализ долгосрочных исследований по оценке безопасности будет полезным дополнением к данному обзору и поможет получить информацию в отношении возможных системных НЯ при использовании пероральных форм диклофенака. Наконец, необходимо провести дополнительный анализ, чтобы включить данные о других НПВП для наружного применения, которые можно легко приобрести по рецепту или без рецепта (например, ибупрофен, кетопрофен, напроксен и т.д.) для того, чтобы получить полное представление о риске развития НЯ в целом и в частности реакций на коже при лечении острых и хронических заболеваний опорно–двигательного аппарата при использовании таких средств для наружного применения.
Значение информации для врачей
При использовании всех выпускающихся в настоящее время средств для наружного применения, прослеживается четкая корреляция между соотношениями пользы–риска и продолжением–отменой терапии. Невысокая частота прекращения терапии в связи с развитием местных НЯ в исследованиях с аппликациями диклофенака (3,9%) была сопоставима с уровнем, наблюдавшимся в группе неактивного контроля (2,3%), что указывает на относительно высокий для средств наружного применения индекс безопасности – особенно если учитывать плохую переносимость при приеме внутрь подобных средств. Плохая переносимости на коже таких средств теоретически может проявляться пятью различными реакциями: раздражение, фоточувствительность, аллергический контактный дерматит, фотоаллергический контактный дерматит и иммунологическая контактная крапивница. Рассматриваемые в данном мета–анализе клинические данные показывают, что местные НЯ при нанесении диклофенака на кожу, были в основном связаны с раздражением. Кроме того, в нескольких отчетах описывались случаи аллергического контактного дерматита, которые были легкими или умеренными по выраженности и разрешались самостоятельного. Хотя необходимо провести исследования с пластырями, чтобы исключить аллергический контактный дерматит, напрашивается вывод, что диклофенак в целом хорошо переносится при наружном применении при острых и хронических заболеваниях опорно–двигательного аппарата. По мере расширения наших представлений о чрескожной проницаемости и дермотоксикологических эффектах можно ожидать появления на рынке новых препаратов, при использовании которых фактор местной непереносимости будет сведен к минимуму.
Заключение
При проведении систематизированного обзора и мета–анализа слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований было установлено, что риск развития неблагоприятных событий любого типа (в т.ч. системных и местных реакций на коже) при наружном применении диклофенака был несколько выше по сравнению с плацебо или растворителем (ОР 1.11), но на пятьдесят с лишним процентов ниже по сравнению с активными наружными препаратами (НПВП) (ОР 0,53). Различная частота НЯ наблюдалась при использовании разных форм диклофенака, особенно следует отметить меньшее число местных кожных реакций при использовании пластыря и геля по сравнению с раствором, содержащим ДМСО (индекс NNH «местных НЯ»: при использовании пластырей диклофенака, 2500; геля, 125; раствора, 10). Местные реакции на коже обычно были легкими или умеренными по выраженности и разрешались спонтанно; наиболее часто сообщалось о сухости кожи/образовании корки и сыпи (у 9,0 и 3,0% пациентов соответственно в группах, в которых использовались плацебо или растворитель).
Переносимость препаратов для наружного применения, содержащих диклофенак, оценивалась как «хорошая» и «отличная» большинством (90%) врачей и пациентов. У более молодых больных, а также при непродолжительном периоде наблюдений можно было прогнозировать меньший риск развития местных НЯ по сравнению с неактивными препаратами. На основании этих данных можно сделать вывод, что при местном применении, как правило, диклофенак хорошо переносится при проведении краткосрочного лечения при повреждениях мягких тканей опорно–двигательного аппарата и ревматологических заболеваниях и длительной терапии остеоартрита.

Реферат подготовлен по материалам статьи R.S. Taylor, G. Fotopoulos, H. Maibach «Safety profile of topical diclofenac: a meta–analysis of blinded, randomized, controlled trials in musculoskeletal conditions». Current Medical Research & Opinion, 2011, Vol. 27, No. 3: 605–622

Литература
1. Mason L, Moore R, Edwards J, et al. Topical NSAIDs for acute pain: a metaanalysis. BMC Fam Pract 2004;5:10
2. Mason L, Moore R, Edwards J, et al. Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain: systematic review and meta–analysis. BMC Musculoskelet Dis 2004;5:28
3. Moore R, Tramer M, Carroll D, et al. Quantitative systematic review of topically applied non–steroidal anti–inflammatory drugs. BMJ 1998;316:333–8
4. NICE. Osteoarthritis. The care and management of osteoarthritis in adults. NICE Clinical Guidelines 2008;3
5. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki MB, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence–based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 2008;16:137–62
6. Jordan K, Arden N, Doherty M, et al. EULAR recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the standing committee for international clinical studies including therapeutic trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003;62:1145–55
7. American College of Rheumatology. ACR Drafts Treatment Guidelines for Knee, Hip, and Hand Osteoarthritis. Available at: http://www.medscape. com/viewarticle/711171?sssdmh dm1552196&src confwrap&uac 117734DN.2009. [Last accessed date 6 January 2011]
8. Lin J, Zhang W, Jones A, Doherty M. Efficacy of topical NSAIDs in the treatment of osteoarthritis: a meta–analysis of randomized, controlled trials. Chin J Evid Based Med 2005;5:667–74
9. Henry D, Lim L, Garcia Rodriguez L, et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non–steroidal anti–inflammatory drugs: results of a collaborative meta–analysis. BMJ 1996;312:1563–6
10. Ong CKS, Tan CH, Seymour RA. An evidence–based update on non–steroidal anti–inflammatory drugs. Clin Med Res 2007;5:19–34
11. Zacher J, Altman R, Bellamy N, et al. Topical diclofenac and its role in pain and inflammation: an evidence–based review. Curr Med Res Opin 2008; 24:925–50
12. Brune K. Persistence of NSAIDs at effect sites and rapid disappearance from side–effect compartments contributes to tolerability. Curr Med Res Opin 2007; 23:2985–95
13. Hindsen M, Zimerson E, Bruze M. Photoallergic contact dermatitis from ketoprofen in southern Sweden. Contact Dermatitis 2006;54:150–7
14. Matthieu L, Meulman L, van Hecke E, et al. Contact and photocontact allergy to ketoprofen. The Belgian experience. Contact Dermatitis 2004; 50:238–41
15. Diaz RL, Gardeazabal J, Manrique P, et al. Greater allergenicity of topical ketoprofen in contact dermatitis confirmed by use. Contact Dermatitis 2006; 54:239–43
16. Leonard F, Adamski H, Bonnevalle A, et al. The prospective multicenter study on standard photopatch tests by the French Society of Photodermatology from 1991–2001. Ann Dermatol Venereol 2005;132:313–20
17. Veyrac G, Paulin M, Milpied B, et al. Results of a French nationwide survey of cutaneous side effects of ketoprofen gel reported between September 1996 and August 2000. Therapie 2002;57:55–64
18. Carnes D, Anwer Y, Underwood M, et al. on behalf of the TOIB study team. Influences on older people’s decision making regarding choice of topical or oral NSAIDs for knee pain: qualitative study. BMJ 2008;336:142
19. NHS Business Service Authority. Trends in prescribing of topical NSAIDs in General Practice in England. Available at: http://www.nhsbsa.nhs.uk/ PrescriptionServices/Documents/NPC_N_ and_A_Aug_2008.ppt [Last accessed date 6 January 2011]
20. Hall N. OTC analgesics USD sales. 2008
21. DerSimonsen R, Laird N. Meta analysis in clinical trials. Control Clin Trials 1986;7:177–88
22. Simon L, Grierson L, Naseer Z, et al. Efficacy and safety of topical diclofenac containing dimethyl sulfoxide (DMSO) compared with those of topical placebo, DMSO vehicle and oral diclofenac for knee osteoarthritis. Pain 2009;143:238–45
23. Thompson S, Higgins J. How should meta–regression analyses be undertaken and interpreted? Stat Med 2002;21:1559–73
24. Egger M, Davey–Smith G, Schneider M, et al. Bias in meta–analysis detected by a simple graphical test. BMJ 1997;315:629–34
25. Niethard FU, Gold MS, Solomon GS, et al. Efficacy of topical diclofenac diethylamine gel in osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 2005;32:2384–92
26. el–Hadidi T, el–Garf A. Double–blind study comparing the use of Voltaren Emulgel versus regular gel during ultrasonic sessions in the treatment of localized traumatic and rheumatic painful conditions. Int Med Res 1991;19:219–27
27. Radermacher J, Jentsch D, Scholl MA, et al. Diclofenac concentrations in synovial fluid and plasma after cutaneous application in inflammatory and degenerative joint disease. Br J Clin Pharmac 1991;31:537–41
28. Schapira D, Linn S, Scharf Y. A placebo–controlled evaluation of diclofenac diethylamine salt in the treatment of lateral epicondylitis of the elbow. Curr Ther Res 1991;49:162–8
29. Schermer R. Topical therapy for sprains of the ankle joint. A double–blind study of the efficacy of diclofenac–diethylammonium in an emulsion–gel. Wehrmed Mschr 1991;9:415–19
30. Diebschlag W. Diclofenac in blunt traumatic ankle joint swelling. Volumetric monitoring in a placebo controlled double–blind trial. Fortsch Med 1986; 104:437–40
31. Altman R, Dreiser R, Fischer C, et al. Diclofenac sodium gel in patients with primary hand osteoarthritis: a randomized, double–blind, placebo–controlled trial. J Rheumatol 2009;36(9):1991–1999
32. Barthel H, Haselwood D, Longley S, et al. Randomized controlled trial of diclofenac sodium gel in knee osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum 2009; 39:203–12
33. May J, Lovell G, Hopkins W. Effectiveness of 1% diclofenac gel in the treatment of wrist extensor tenosynovitis in long distance kayakers. J Sci Sports Med 2007;10:59–65
34. Grace D, Rogers J, Skeith K, et al. Topical diclofenac versus placebo: a double blind, randomized clinical trial in patients with osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 1999;26:2659–63
35. Burnham R, Gregg R, Healy P, et al. The effectiveness of topical diclofenac for lateral epicondylitis. Clin J Sport Med 1998;8:78–81
36. Spacca G, Cacchio A, Forgacs A, et al. Analgesic efficacy of a lecithinvehiculated diclofenac epolamine gel in shoulder periarthritis and lateral epicondylitis: a placebo–controlled, multicenter, randomized, double–blind clinical trial. Drugs Exp Clin Res 2005;31:147–54
37. Baer PA, Thomas LM, Shainhouse Z. Treatment of osteoarthritis of the knee with a topical diclofenac solution: A randomized controlled, 6–week trial [ISRCTN53366886]. BMC Musculoskelet Dis 2005;6:44–52
38. Bookman AAM, Williams KSA, Shainhouse JZ. Effects of a topical diclofenac solution for relieving symptoms of primary osteoarthritis of the knee: A randomized controlled trial. CMAJ 2004;171:333–8
39. Roth SH, Shainhouse JZ. Efficacy and safety of a topical diclofenac solution (Pennsaid) in the treatment of primary osteoarthritis of the knee: a randomized, double–blind, vehicle–controlled clinical trial. Arch Intern Med 2004; 164:2017–23
40. Bruhlmann P, Michel BA. Topical diclofenac patch in patients with knee osteoarthritis: a randomized, double–blind, controlled clinical trial. Clin Exper Rheumatol 2003;21:193–8
41. Dreiser RL, Tisne–Camus M. DHEP plasters as a topical treatment of knee osteoarthritis – a double–blind placebo–controlled study. Drugs Exper Clin Res 1993;19:117–23
42. Predel HG, Koll R, Pabst H, et al. Diclofenac patch for topical treatment of acute impact injuries: a randomized, double blind, placebo controlled, multicenter study. Br J Sports Med 2004;38:318–23
43. Jenoure PJ. Flector Tissugel: efficacy in patients with epicondylitis. J Traumatol Sport 2003;20(3 Suppl. 1):1S10–1S14
44. Galer BS, Rowbotham M, Perander J. Topical diclofenac patch relieves minor sports injury pain: results of a multicenter controlled clinical trial. J Pain Symptom Manag 2000;19:287–94
45. Galeazzi M, Marcolongo R. A placebo–controlled study of the efficacy and tolerability of a nonsteroidal anti–inflammatory drug, DHEP plaster, in inflammatory peri– and extra–articular rheumatological diseases. Drugs Exper Clin Res 1993;19:107–15
46. Roth S. A controlled clinical investigation of 3% diclofenac/2.5% sodium hyaluronate topical gel in the treatment of uncontrolled pain in chronic oral NSAID users with osteoarthritis. Int J Tiss Reac 1995;17:129–32
47. Zacher J, Burger KJ, Farber L, et al. Topical diclofenac Emulgel versus oral ibuprofen in the treatment of active osteoarthritis of the finger joints (Heberden’s and/or Bouchard’s nodes). Double–blind, controlled, randomized study. Akt Rheumatol 2001;26:7–14
48. Waikakul S, Penkitt P, Soparat K, et al. Topical analgesics for knee arthrosis: a parallel study of ketoprofen gel and diclofenac Emulgel. J Med Assoc Thai 1997;80:593–7
49. Koenen NJ, Haag RF, Bias P, et al. Percutaneous therapy of activated osteoarthritis of the knee. Comparison between DMSO and diclofenac. Munchener Medizinische Wochenschrift 1996;138:534–8
50. Giacovazzo M. Clinical evaluation of a new NSAID applied topically (BPAA gel) vs. diclofenac Emulgel in elderly osteoarthritic patients. Drugs Exp Clin Res 1992;18:201–3
51. Balthazar–Letawe D. Voltaren Emugel in clinical rheumatology. Comparative trial with Indocid gel. Acta Belg Med Phys 1987;10:109–10
52. Predel HG, Giannetti B, Koll R, et al. Efficacy of a comfrey root extract ointment in comparison to a diclofenac gel in the treatment of ankle distortions: results of an observer–blind, randomized, multicenter study. Phytomedicine 2005; 12:707–14
53. Butron F, Galicia A, Zamora G, et al. Single blind study to evaluate the efficacy and safety of naproxen gel compared with diclophenac Emulgel in the treatment of soft tissue injuries. Proc West Pharmacol Soc 1994;37:156
54. Bouchier–Hayes TA, Rotman H, Darekar BS. Comparison of the efficacy and tolerability of diclofenac gel (Voltarol Emulgel) and felbinac gel (Traxam) in the treatment of soft tissue injuries. Br J Clin Pract 1990;44:319–20
55. Kroll MP, Wiseman RL, Guttadauria M. A clinical evaluation of piroxicam gel: an open comparative trial with diclofenac gel in the treatment of acute soft musculoskeletal disorders. Clin Therapeut 1989;11:382–91
56. Garcia Miranda R. Treatment of musculoskeletal injuries in athletes with a new topical antiphlogistic: Diethylammonium diclofenac. Double–blind comparative study. Compend Invest Clin Latinoamer (MEX) 1987;3:9–24
57. Rau R, Hockel S. Piroxicam gel versus diclofenac gel in activated gonarthrosis. Fortsch Med 1989;107:485–8
58. Esparza F, Cobian C, Jimenez JF, et al. Topical ketoprofen TDS patch versus diclofenac gel: efficacy and tolerability in benign sport related soft–tissue injuries. Br J Sports Med 2007;41:134–9
59. Patel RK, Leswell PF. Comparison of ketoprofen, piroxicam, and diclofenac gels in the treatment of acute soft–tissue injury in general practice. Clin Therapeut 1996;18:497–507
60. Tugwell PS, Wells GA, Shainhouse JZ. Equivalence study of a topical diclofenac solution (pennsaid) compared with oral diclofenac in symptomatic treatment of osteoarthritis of the knee: a randomized controlled trial. J Rheumatol 2004;31:2002–12
61. Sjogren F, Anderson C. The spectrum of inflammatory cell response to dimethyl sulfoxide. Contact Dermatitis 2001;42:216–21
62. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Osteoarthritis: national clinical guideline for care and management in adults. London: Royal College of Physicians 2008. Available at: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG059FullGuideline.pdf [Last accessed date 6 January 2011]
63. Kilminster SG, Mould GP. Comparison of diclofenac spray and gel on knee joints of patients with osteoarthritic pain. Clin Drug Invest 1999;18:345–54
64. Mahler P, Mahler F, Duruz H, et al. Double–blind, randomized, controlled study on the efficacy and safety of a novel diclofenac epolamine gel formulated with lecithin for the treatment of sprains, strains and contusions. Drugs Exp Clin Res 2003;29:45–52
65. Rosenthal M, Bahous I. A controlled clinical study on the new topical dosage form of DHEP plasters in patients suffering from localized inflammatory diseases. Drugs Exp Clin Res 1993;19:99–105
66. Harbour R, Miller J. A new system for grading recommendations in evidence based guidelines. BMJ 2001;323:334–6
67. Brainin M, Barnes M, Baron J–C, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces – revised recommendations 2004. Eur J Neurol 2004;11:577–81