Провоспалительные цитокины при ревматоидном артрите: связь с активностью и субтипами заболевания

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Провоспалительные цитокины при ревматоидном артрите: связь с активностью и субтипами заболевания

string(5) "81268"

Ревматология Иммунология

937

28 июня 2024

ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России, Ярославль, Россия

ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет), Москва, Россия

Цель исследования: определить концентрацию основных провоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ) 1β, ИЛ-6, ИЛ-17A, ИЛ-17F, ИЛ-23, ИЛ-31, ИЛ-33, фактор некроза опухоли α (ФНО-α) и интерферон γ (ИФН-γ)) у больных ревматоидным артритом (РА), оценить их связь с клинико-лабораторными показателями активности воспаления и субтипами заболевания.

Материал и методы: в исследование включено 154 пациента (73,4% женщин, средний возраст 56,0 [50,0; 64,0] года, продолжительность болезни 9,4 [3,0; 13,0] года) с установленным по критериям ACR/EULAR (2010 г.) диагнозом РА, развернутой стадией и высокой/умеренной активностью заболевания (DAS28-СОЭ 5,40 [4,65; 6,00]). Серопозитивны по IgM ревматоидного фактора (IgM РФ) были 129 (83,8%) пациентов, а по антителам к циклическим цитруллинированным пептидам (АЦЦП) — 106 (68,8%). Уровень цитокинов в сыворотке крови исследовали с помощью мультиплексной технологии хMАР на анализаторе Bio-PlexTM 200 System (BIO-RAD, США). Полученные значения сравнивали с показателями здоровых доноров.

Результаты исследования: у больных РА уровень ИЛ-6, ИЛ-23, ИЛ-31, ИЛ-33 и ИФН-γ был достоверно выше, чем у здоровых доноров. Концентрация ФНО-α была выше в группе доноров (р<0,05).

Значения скорости оседания эритроцитов (СОЭ) коррелировали с уровнем ФНО-α (r=0,20, p<0,05) и ИФН-γ (r=0,17, p<0,05), концентрация С-реактивного белка — с содержанием ИЛ-31 (r=0,49, p<0,05) и ИЛ-33 (r=0,40, p<0,05). Индексы DAS28-СОЭ, CDAI и SDAI коррелировали со значениями ИЛ-6 (r=0,17, r=0,19 и r=0,20 соответственно, p<0,05), а SDAI и с содержанием ИЛ-17А, ИЛ-33 (r=0,17 и r=0,36 соответственно, p<0,05). Уровень IgM РФ коррелировал с уровнем ИЛ-17А (r=0,19, p<0,05), ИЛ-31 (r=0,17, p<0,05) и ИФН-γ (r=0,19, p<0,05), а содержание АЦЦП — с уровнем ИЛ-17А (r=0,19, p<0,05).

Заключение: у больных РА в развернутой стадии заболевания продукция лишь некоторых провоспалительных цитокинов связана с наличием РФ или АЦЦП.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, субтипы, провоспалительные цитокины, ревматоидный фактор, антитела к циклическим цитруллинированным пептидам.

Proinflammatory cytokines in rheumatoid arthritis: association with disease activity and subtypes

N.A. Lapkina¹, A.A. Baranov¹, A.A. Kolinko¹, N.E. Abaytova¹, E.A. Leontieva¹, O.P. Rechkina¹, A.S. Artyukhov²

¹Yaroslavl State Medical University, Yaroslavl

²Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

Aim: to determine the concentration of the main proinflammatory cytokines (interleukin (IL) 1β, IL-6, IL-17A, IL-17F, IL-23, IL-31, IL-33, tumor necrosis factor α (TNF-α) and interferon γ (IFN-γ)) in patients with rheumatoid arthritis (RA), as well as to assess their association with clinical and laboratory parameters of inflammatory disease activity and its subtypes.

Materials and Methods: the study included 154 patients (73.4% female patients, mean age 56.0 [50.0; 64.0] years, disease duration 9.4 [3.0; 13.0] years) with a diagnosis of RA (established according to ACR/EULAR criteria (2010)), with severe stage and high/moderate disease activity (DAS28-ESR 5.40 [4.65; 6.00]). 129 (83.8%) patients had seropositive test result for rheumatoid factor IgM (IgM RF), and 106 (68.8%) patients had seropositive test result for antibodies to cyclic citrullinated peptides (anti-CCP). Serum cytokine level was studied using the xMAP multiplexing technology on the Bio-Plex™ 200 System analyzer (BIO-RAD, USA). The obtained values were compared with those of healthy donors.

Results: in patients with RA, the levels of IL-6, IL-23, IL-31, IL-33 and IFN-γ were significantly higher than in healthy donors. TNF-α concentration was higher in the donor group (p<0.05). Erythrocyte sedimentation rate (ESR) values correlated with the levels of TNF-α (r=0.20, p<0.05) and IFN-γ (r=0.17, p<0.05), the concentration of C-reactive protein (CRP) — with the content of IL-31 (r=0.49, p<0.05) and IL-33 (r=0.40, p<0.05). The DAS28-ESR, CDAI and SDAI indices correlated with the values of IL-6 (r=0.17, r=0.19 and r=0.20, respectively, p<0.05), SDAI, IL-17A and IL-33 (r=0.17 and r=0.36, respectively, p<0.05). IgM RF level correlated with the concentration of IL-17A (r=0.19, p<0.05), IL-31 (r=0.17, p<0.05) and IFN-γ (r=0.19, p<0.05), while the content of anti-CCP correlated with the IL-17A level (r=0.19, p<0.05).

Conclusion: in patients with RA in the severe stage, the production of only several proinflammatory cytokines was associated with the presence of RF or anti-CCP.

Keywords: rheumatoid arthritis, subtypes, proinflammatory cytokines, rheumatoid factor, antibodies to cyclic citrullinated peptides.

For citation: Lapkina N.A., Baranov A.A., Kolinko A.A., Abaytova N.E., Leontieva E.A., Rechkina O.P., Artyukhov A.S. Proinflammatory cytokines in rheumatoid arthritis: association with disease activity and subtypes. RMJ. 2024;6:47–51.

Для цитирования: Лапкина Н.А., Баранов А.А., Колинько А.А., Абайтова Н.Е., Леонтьева Е.А., Речкина О.П., Артюхов А.С. Провоспалительные цитокины при ревматоидном артрите: связь с активностью и субтипами заболевания. РМЖ. 2024;6:47-51.

Введение

Цитокины — биологически активные вещества, секретируемые преимущественно лимфоцитами, макрофагами, гранулоцитами, дендритными и другими (эндотелий, фибробластоподобные синовиоциты и пр.) клетками организма человека и представляющие собой небольшие (молекулярная масса не более 30 кДа) белковые молекулы [1]. Они принимают непосредственное участие в регуляции иммунного ответа организма на различные патогены, запуске, реализации и поддержании воспаления при многих иммуновоспалительных (аутоиммунных) заболеваниях [2–4].

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое заболевание неизвестной этиологии, проявляющееся хроническим эрозивным артритом, системным поражением внутренних органов, широким спектром коморбидных заболеваний, ранней инвалидизацией и сокращением продолжительности жизни пациентов [5]. Чрезмерная активация иммунной системы в ответ на патогенные или физиологические стимулы, которая рассматривается в качестве ключевого звена патогенеза РА, на различных стадиях заболевания приводит к усилению синтеза провоспалительных цитокинов (интерлейкина (ИЛ) 1β, ИЛ-6, ИЛ-17, фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерферона γ (ИФН-γ) и др.) [4, 6–8]. При этом клинические проявления РА могут иметь в своей основе различные патогенетические механизмы и рассматриваться как гетерогенные эндотипы заболевания [4, 8–10]. На основании выявления IgM ревматоидного фактора (IgM РФ) и антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) в сыворотке крови общепринято подразделять РА на 2 субтипа — серопозитивный и серонегативный [11], которые различаются по продукции цитокинов как на ранней, так и на развернутой стадии заболевания [9, 12]. Выделение клинико-иммунологических субтипов заболевания имеет важное значение для совершенствования персонифицированной терапии РА [13].

В последние годы в ревматологии в качестве лабораторных биомаркеров, наряду с рутинными клинико-лабораторными показателями, все шире используют данные мультиплексного анализа, основанного на протеомных, транскриптомных и генетических технологиях с использованием микрочипов (ДНК и белковых) [1, 14]. При этом в Российской Федерации и за рубежом представлены лишь отдельные работы, в которых технология мультиплексного анализа применялась для одновременного определения широкого спектра провоспалительных цитокинов у больных РА [15, 16].

Цель исследования: определить концентрацию основных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-17A, ИЛ-17F, ИЛ-23, ИЛ-31, ИЛ-33, ФНО-α и ИФН-γ) у больных РА, оценить их связь с клинико-лабораторными показателями активности воспаления и субтипами заболевания.

Материал и методы

В исследование включено 154 пациента (73,4% женщин, средний возраст 56,0 [50,0; 64,0] года) с РА, диагностированным согласно критериям ACR/EULAR (American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism, 2010 г.) [17], в развернутой стадии заболевания. Протокол и дизайн исследования одобрены локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России (протокол № 1 от 29.01.2015, протокол № 44 от 13.04.2021). Все пациенты перед началом исследования подписали информированное согласие на обследование и лечение.

Средняя продолжительность заболевания у обследованных пациентов составила 9,4 [3,0; 13,0] года, преобладали II (34,4%) и III (37,0%) рентгенологические стадии заболевания. Активность РА у всех пациентов оценивали как умеренную или высокую, индекс DAS28-СОЭ составил 5,40 [4,65; 6,00]. Среди обследованных у 129 (83,8%) было повышено содержание IgM РФ, у 106 (68,8%) — АЦЦП, а у 91 (59,1%) — одновременно IgM РФ и АЦЦП. У 38 (24,7%) пациентов был повышен уровень только IgM РФ и у 15 (9,7%) — только АЦЦП. Серонегативными по IgM РФ и АЦЦП оказались 10 (6,5%) пациентов.

Для лечения РА 144 (93,5%) пациента применяли базисные противовоспалительные препараты (метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин), а также нестероидные противовоспалительные препараты и глюкокортикоиды (ГК) до 10 мг/сут в пересчете на преднизолон.

Проведено клиническое и лабораторное обследование, которое включало в том числе подсчет числа болезненных суставов, числа припухших суставов, общую оценку состояния здоровья больным и врачом по визуальной аналоговой шкале, определение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), подсчет индексов Disease Activity Score-28-СОЭ (DAS28-СОЭ), Simple Disease Activity Index (SDAI), Clinical Disease Activity Index (СDAI), Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ).

Концентрацию С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови определяли иммунонефелометрическим методом на анализаторе BN ProSpec (Siemens, Германия), IgM РФ — иммунотурбидиметрическим методом на анализаторе Sapphire 400 (TOKYO BOEKI MEDISYS Inc., Япония), АЦЦП — методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческих наборов («ОМНИКС», Россия). Уровень девяти ключевых провоспалительных цитокинов: ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-17A, ИЛ-17F, ИЛ-23, ИЛ-31, ИЛ-33, ФНО-α и ИФН-γ в сыворотке крови исследовали с помощью мультиплексной технологии хMАР на анализаторе Bio-Plex® 200 System (BIO-RAD, США).

Основные клинические параметры обследованных пациентов представлены в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных РА (n=154)

В качестве контроля определяли содержание цитокинов в сыворотке крови здоровых доноров. Верхняя граница нормы (M+3σ) при исследовании образцов сыворотки 20 практически здоровых доноров составила: для ИЛ-1β — 2,18 пг/мл, ИЛ-6 — 6,87 пг/мл, ИЛ-17A — 1,78 пг/мл, ИЛ-17F — 9,5 пг/мл, ИЛ-23 — 91,55 пг/мл, ИЛ-31 — 15,08 пг/мл, ИЛ-33 — 3,40 пг/мл, ФНО-α — 20,88 пг/мл и ИФН-γ — 5,33 пг/мл.

Статистическая обработка результатов с использованием пакета программ Stаtistica 10.0 (StatSoft, США) включала общепринятые методы параметрического и непараметрического анализа. Для параметров, распределение которых отличалось от нормального, при сравнении двух групп использовали критерий Манна — Уитни, а при сравнении трех и более групп — критерий Краскела — Уоллиса (для независимых групп). Результаты представлены в виде медианы (Ме) и 1-го и 3-го квартиля [Q1; Q3]. Корреляционный анализ проводили по методу Спирмена. Для сравнения частот качественных признаков в несвязанных группах применяли точный критерий Фишера, критерий χ2. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты исследования

Уровень ИЛ-6, ИЛ-23, ИЛ-31, ИЛ-33 и ИФН-γ у больных РА был статистически значимо выше, чем у здоровых доноров (табл. 2). Напротив, концентрация ФНО-α была выше в группе здоровых доноров (р<0,05). Не отмечено статистически значимых различий уровня ИЛ-1β, ИЛ-17A, ИЛ-17F в сравниваемых группах (p>0,05).

Таблица 2. Концентрация цитокинов в сыворотке крови больных РА и здоровых доноров, пг/мл, Me [Q1; Q3]

Наиболее часто у больных РА была повышена концентрация ИЛ-33 (у 134 (87,0%) пациентов), ИЛ-6 (у 79 (51,6%)), ИЛ-31 (у 74 (48,1%)), ИЛ-17F (у 71 (46,1%)) и ИЛ-23 (у 66 (42,9%)). Несколько реже наблюдалась гиперпродукция ИФН-γ (у 60 (39,0%)), ИЛ-17А (у 46 (29,9%)), ИЛ-1β (у 41 (26,7%)) и ФНО-α (у 36 (23,5%)).

Значения СОЭ коррелировали с уровнем ФНО-α (r=0,20, p<0,05) и ИФН-γ, (r=0,17, p<0,05), а концентрация СРБ — с содержанием ИЛ-31 (r=0,49, p<0,05) и ИЛ-33 (r=0,40, p<0,05). Индексы DAS28-СОЭ, CDAI и SDAI коррелировали с уровнем ИЛ-6 (r=0,17, r=0,19 и r=0,20 соответственно, p<0,05), а SDAI — с концентрацией ИЛ-17А, ИЛ-33 (r=0,17 и r=0,36 соответственно, p<0,05).

У больных, позитивных по IgM РФ, концентрация ИЛ-31, ИЛ-33, ФНО-α и ИФН-γ была выше, чем в группе пациентов, у которых IgM РФ обнаружен не был, однако эти различия не были статистически значимы (табл. 3). У пациентов, серонегативных по IgM РФ, отмечена тенденция к повышению содержания ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-23 (p>0,05). Содержание ИЛ-1β и ИЛ-6 не различалось между сравниваемыми группами. У АЦЦП-положительных пациентов концентрация ИЛ-17F, ИЛ-23, ИЛ-31 и ИФН-γ была выше, чем у АЦЦП-негативных (р>0,05). Концентрация других цитокинов практически не различалась между этими группами.

Таблица 3. Концентрация цитокинов в сыворотке крови больных РА в зависимости от наличия или отсутствия IgM РФ и АЦЦП, пг/мл, Me [Q1; Q3]

Содержание IgM РФ коррелировало с концентрацией ИЛ-17А (r=0,19, p<0,05), ИЛ-31 (r=0,17, p<0,05) и ИФН-γ (r=0,19, p<0,05), а АЦЦП — с уровнем ИЛ-17А (r=0,19, p<0,05).

У пациентов, серопозитивных по IgM РФ, в отличие от серонегативных, достоверно чаще встречалось повышенное содержание ФНО-α (p=0,001) (рис. 1). Кроме того, у пациентов, серопозитивных по IgM РФ, отмечена тенденция к повышению содержания ИЛ-31 (p=0,06), ИЛ-1β (p>0,05) и ИЛ-23 (p>0,05). У пациентов, серонегативных по IgM РФ, незначительно чаще встречались высокие значения ИЛ-17F (p>0,05).

Рис. 1. Частота встречаемости повышения концентрации провоспалительных цитокинов у больных РА в зависимости от наличия или отсутствия IgM РФ

У АЦЦП-позитивных пациентов незначительно преобладали высокие значения ИЛ-17F, ИЛ-23 и ИФН-γ (p>0,05) (рис. 2). Частота повышения уровня других цитокинов была практически одинаковой в сравниваемых группах.

Рис. 2. Частота встречаемости повышения концентрации провоспалительных цитокинов у больных РА в зависимости от наличия или отсутствия АЦЦП

Не выявлено взаимосвязи между наличием у пациентов IgM РФ и/или АЦЦП и высоким уровнем цитокинов. Не обнаружено также различий как в концентрации, так и в частоте повышения уровня провоспалительных цитокинов между группами пациентов, серопозитивных по двум аутоантителам (РФ и АЦЦП) и изолированно негативных по одному из них.

Обсуждение

Полагают, что на разных стадиях течения РА от дисбаланса между отдельными группами цитокинов зависит выраженность воспаления и динамика клинических проявлений болезни [8]. У пациентов с РА, по сравнению со здоровыми донорами, наиболее часто отмечается повышение содержания ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-17, ФНО-α и ИФН-γ, уровень которых, как правило, коррелирует с активностью воспаления, тяжестью заболевания и в определенной мере отражает прогноз и эффективность лечения [18–22]. Однако большинство цитокинов на разных этапах развития воспаления могут оказывать как стимулирующее, так и тормозящее влияние на продукцию других цитокинов, формируя сложную сеть взаимодействий друг с другом, способствуя развитию системного воспаления и формированию патогенного воспалительного микроокружения в синовиальной оболочке [4, 8, 10, 18].

В связи с этим считается, что наибольшую информацию дает одномоментное исследование спектра цитокинов с использованием мультиплексных технологий [1, 14, 21, 23–25].

В проведенном нами исследовании девяти провоспалительных цитокинов методом мультиплексного анализа сыворотки больных РА, в сравнении с сывороткой здоровых доноров, отмечено достоверно более высокое содержание ИЛ-6, ИЛ-23, ИЛ-31, ИЛ-33 и ИФН-γ в сыворотке пациентов с РА. Наиболее часто встречалась гиперпродукция ИЛ-33, ИЛ-6, ИЛ-31, ИЛ-17F, ИЛ-23 и реже — ИФН-γ, ИЛ-17А, ИЛ-1β и ФНО-α.

Обнаружена взаимосвязь только отдельных цитокинов с клинико-лабораторными показателями активности РА. Так, индексы DAS28-СОЭ, CDAI и SDAI достоверно коррелировали с концентрацией ИЛ-6. Кроме того, индекс SDAI был значимо связан с уровнем ИЛ-17А и ИЛ-33. Показатели СОЭ коррелировали с содержанием ФНО-α и ИФН-γ, а концентрация СРБ — с содержанием ИЛ-31 и ИЛ-33.

По данным отечественных исследователей [16], у больных РА в развернутой стадии заболевания было показано увеличение в сыворотке крови концентрации ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α. Отмечена корреляция концентрации СРБ с концентрацией ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α, а DAS28 был взаимосвязан с уровнем ИЛ-1β и ИЛ-6 [20].

В другой работе [25] уровень ФНО-α и ИЛ-6 в плазме крови был значительно выше у пациентов с РА по сравнению с больными остеоартритом и группой контроля.

Ранее А.А. Новиков и соавт. [26] провели исследование 36 биомаркеров, в том числе с применением технологии xMAP, для определения 27 цитокинов у 102 больных с ранним РА длительностью 4,0 [2,5; 6,0] мес. умеренной и высокой активности (DAS28-СОЭ 5,4 [4,1; 5,9]), у 616 пациентов с системной красной волчанкой, синдромом Шегрена, анкилозирующим спондилоартритом, остеоартритом, OVERLAP-синдромом, подагрическим, псориатическим и недифференцированным артритами (группа сравнения) и у 297 здоровых доноров. Среди всех биомаркеров авторы выделили 6 наиболее значимых факторов прогнозирования наличия раннего РА: содержание ИЛ-6, СРБ, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, ИФН-γ, ИФН-γ-индуцибельного белка и АЦЦП. Эти биомаркеры стали основой для создания кандидатного лабораторного многопараметрического диагностического индекса раннего РА (МИРРА) [26].

Известно, что РФ и АЦЦП — специфические биомаркеры РА, но вместе с тем они вовлечены в патогенез заболевания, играют важную роль в ускоренном формировании эрозивного процесса в костной ткани, выраженности системных воспалительных реакций и развитии сердечно-сосудистой патологии [8, 10, 27, 28]. В рекомендациях EULAR по ведению больных РА наличие РФ или АЦЦП в сыворотке крови, наряду с эрозиями суставов и высокой воспалительной активностью болезни, трактуется как важный фактор риска неблагоприятного прогноза лечения [29].

По мнению X.M.E. Matthijssen et al. [30], основанному на результатах продольного когортного наблюдения в течение 25 лет за 1285 пациентами с РА в Нидерландах, аутоантителоположительный (РФ+ и/или АЦЦП+) и аутоантителоотрицательный (РФ- и АЦЦП-) РА являются разными подтипами заболевания, каждый со своим патогенезом. Эти различия касаются эффективности (смертность и функциональная инвалидность) длительного лечения заболевания. При этом наилучший эффект от лечения был достигнут при серопозитивном варианте РА.

В нашей работе у больных с развернутой стадией РА, позитивных по IgM РФ, значения ИЛ-31, ИЛ-33, ФНО-α и ИФН-γ были выше, чем в группе IgM РФ-негативных пациентов, не достигая, однако, значимых различий. При этом у пациентов, серонегативных по IgM РФ, отмечена четкая тенденция к повышению концентрации ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-23. Кроме того, у пациентов, позитивных по IgM РФ, достоверно чаще встречалось высокое содержание ФНО-α и прослеживалась тенденция к увеличению частоты гиперпродукции ИЛ-31, ИЛ-1β и ИЛ-23. Мы обнаружили также значимую связь концентрации IgM РФ с уровнем ИЛ-17А, ИЛ-31 и ИФН-γ, а АЦЦП — с уровнем ИЛ-17А. Другие исследователи отметили взаимосвязь концентрации IgM РФ с содержанием ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α, а АЦЦП — с содержанием ИЛ-1β [16].

По нашим данным, группы АЦЦП-положительных и АЦЦП-негативных пациентов значимо не различались по уровню провоспалительных цитокинов. Отмечена только тенденция к повышению концентрации ИЛ-17F, ИЛ-23, ИЛ-31 и ИФН-γ у АЦЦП-позитивных пациентов в сравнении с АЦЦП-негативными. При наличии АЦЦП незначительно преобладали высокие значения ИЛ-23 и ИФН-γ.

Д.А. Дибров и соавт. [13] при обследовании 106 пациентов с РА с помощью мультиплексной технологии хMАР обнаружили достоверное повышение содержания провоспалительных ИЛ-1β, ИЛ-6, ИФН-γ и ФНО-α в группе АЦЦП-позитивных пациентов в сравнении с АЦЦП-негативными, что отличается от наших данных. В определенной мере эти различия могут быть связаны с различиями в клинической характеристике пациентов. Пациенты в нашем исследовании не отличались по полу, возрасту, степени активности и рентгенологической стадии заболевания, однако длительность заболевания в исследовании Д.А. Диброва составила 4,0 [2,0; 8,0] года, в отличие от нашего исследования (9,4 [3,0; 13,0] года). Различия также касались и частоты выявления РФ и АЦЦП. В нашем исследовании значения этих показателей составили соответственно: 83,8 и 68,8%, а в сравниваемой работе — 54,7 и 55,7%. Наша когорта пациентов клинически более сопоставима с группой больных РА с развернутой стадией заболевания, которую эти авторы наблюдали ранее и в которой длительность болезни составила 4,7 [2,0; 8,0] года, а число пациентов, позитивных по IgM РФ, — 81,7%, по АЦЦП — 80,4% [28]. По мнению исследователей, наличие АЦЦП имеет важное значение для диагностики заболевания, но не связано с индексами активности болезни или острофазовыми показателями как при раннем, так и при развернутом РА.

Известно, что РФ и АЦЦП, наряду с СОЭ и СРБ, служат лабораторными признаками, входящими в классификационные критерии РА ACR/EULAR 2010 [17]. В настоящее время активно обсуждается внесение изменений в эти критерии для более корректной интерпретации результатов тестов на РФ и АЦЦП [31, 32]. Полагают, что специфичность классификации РА можно улучшить за счет уточнения серологической характеристики каждого из аутоантител: учета их уровня, наличия двойной серопозитивности по РФ и АЦЦП. Нами не обнаружено различий в концентрации и частоте повышения уровня провоспалительных цитокинов между группами пациентов, серопозитивных по двум аутоантителам (РФ и АЦЦП), изолированно по одному из них или у пациентов, негативных по РФ и АЦЦП.

По-видимому, большое влияние на продукцию цитокинов может оказывать титр аутоантител, а также наличие отдельных изотипов РФ, определение которых не входит в классификационные критерии РА.

Результаты систематического метаанализа, посвященного оценке изотипов РФ в диагностике и прогнозе РА [33], свидетельствуют о том, что обнаружение любого изотипа РФ имеет самую высокую чувствительность, а выявление изотипа IgA обладает наибольшей специфичностью и положительным коэффициентом правдоподобия для диагностики РА. Наличие в сыворотке крови больных РА изотипа IgM РФ имеет наивысшее диагностическое отношение шансов (21,7, 95% доверительный интервал 16,1–29,3). Установлено, что при раннем РА концентрация цитокинов связана с уровнем аутоантител. Так, W. Hueber et al. [23], исследовавшие у 56 пациентов с ранним РА показатели цитокинового профиля, включая ИЛ-1β, ИЛ6, ИФН-γ и ФНО-α, установили, что у пациентов с гиперпродукцией цитокинов наблюдаются более высокие значения IgM РФ и АЦЦП по сравнению с пациентами, у которых их уровень оказался низким. По данным А.С. Авдеевой и соавт. [15], у больных РА, высокопозитивных по IgM РФ, по сравнению с пациентами, негативными или низкопозитивными по IgM РФ, ФНО-α был достоверно выше, так же как и ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИФН-γ. По данным систематического обзора и метаанализа, IgM РФ в 60% исследований был связан с более высокой активностью заболевания [33]. В нашей работе мы определяли только IgM-изотип РФ, а анализ результатов проводили без подразделения пациентов на группы в зависимости от низко- или высокопозитивных значений РФ или АЦЦП.

Заключение

В проведенном нами исследовании отмечено достоверно более высокое содержание ИЛ-6, ИЛ-23, ИЛ-31, ИЛ-33 и ИФН-γ у пациентов с развернутой стадией РА. Наиболее часто у больных РА встречалась гиперпродукция ИЛ-33, ИЛ-6, ИЛ-31, ИЛ-17F, ИЛ-23 и реже — ИФН-γ, ИЛ-17А, ИЛ-1β и ФНО-α.

В целом результаты настоящего исследования свидетельствуют о тесной взаимосвязи отдельных провоспалительных цитокинов с клиническими и лабораторными показателями активности заболевания и продукцией аутоантител при развернутом РА, а это позволяет предположить, что уровень цитокинов в сыворотке можно использовать в качестве биомаркера активности заболевания и терапевтического ответа. Дальнейшее изучение роли цитокинов в иммунопатогенезе клинико-иммунологических субтипов РА создает предпосылки для расширения возможностей персонифицированной терапии этого заболевания.

1. Liu C., Chu D., Kalantar-Zadeh K. et al. Cytokines: From Clinical Significance to Quantification. Adv Sci (Weinh). 2021;8(15):e2004433. DOI: 10.1002/advs.202004433.
2. Akdis M., Aab A., Altunbulakli C. et al. Interleukins (from IL-1 to IL-38), interferons, transforming growth factor β, and TNF-α: Receptors, functions, and roles in diseases. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(4):984–1010. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.06.033.
3. Kany S., Vollrath J.T., Relja B. Cytokines in Inflammatory Disease. Int J Mol Sci. 2019;20(23):6008. DOI: 10.3390/ijms20236008.
4. Насонов Е.Л. Современная концепция аутоиммунитета в ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2023;61(4):397–420. [Nasonov E.L. Modern concept of autoimmunity in rheumatology. Rheumatology Science and Practice. 2023;61(4):397–420 (in Russ.)]. DOI: 10.47360/1995-4484-2023-397-420.
5. Smolen J.S., Aletaha D., McInnes I.B. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016;388(10055):2023–2038. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)30173-8.
6. McInnes I.B., Schett G. Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoid arthritis. Lancet. 2017;389(10086):2328–2337. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31472-1.
7. Насонов Е.Л., Авдеева А.С., Коротаева Т.В. и др. Роль интерлейкина 17 в патогенезе ревматоидного артрита. Есть ли перспективы применения ингибиторов ИЛ-17? Научно-практическая ревматология. 2023;61(2):165–180. [Nasonov E.L., Avdeeva A.S., Korotaeva T.V. et al. The role of interleukin 17 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Are there any prospects for the use of IL-17 inhibitors? Rheumatology Science and Practice. 2023;61(2):165–180 (in Russ.)]. DOI: 10.47360/1995-4484-2023-165-180.
8. Gao Y., Zhang Y., Liu X. Rheumatoid arthritis: pathogenesis and therapeutic advances. MedComm (2020). 2024;5(3):e509. DOI: 10.1002/mco2.509.
9. Gravallese E.M., Firestein G.S. Rheumatoid Arthritis — Common Origins, Divergent Mechanisms. N Engl J Med. 2023;388(6):529–542. DOI: 10.1056/NEJMra2103726.
10. Cheng X., Meng X., Chen R. et al. The molecular subtypes of autoimmune diseases. Comput Struct Biotechnol J. 2024;23:1348–1363. DOI: 10.1016/j.csbj.2024.03.026.
11. Smolen J.S., Aletaha D., Barton A. et al. Rheumatoid arthritis. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:18001. DOI: 10.1038/nrdp.2018.1.
12. Насонов Е.Л., Авдеева А.С., Дибров Д.А. Ревматоидный артрит как клинико-иммунологический синдром: фокус на серонегативный субтип заболевания. Научно-практическая ревматология. 2023;61(3):276–291. [Nasonov E.L., Avdeeva A.S., Dibrov D.A. Rheumatoid arthritis as a clinical and immunological syndrome: focus on the seronegative subtype of the disease. Rheumatology Science and Practice. 2023;61(3):276–291 (in Russ.)]. DOI: 10.47360/1995-4484-2023-276-291.
13. Дибров Д.А., Авдеева А.С., Диатроптов М.Е. и др. Связь цитокинового профиля и антител к посттрансляционным модификациям белков у пациентов с ревматоидным артритом (предварительные данные). Научно-практическая ревматология. 2024;62(2):186–191. [Dibrov D.A., Avdeeva A.S., Diatroptov M.E. et al. Relation of cytokine profile and antibody values to post-translational protein modifications in patients with rheumatoid arthritis (preliminary data). Rheumatology Science and Practice. 2024;62(2):186–191 (in Russ.)]. DOI: 10.47360/1995-4484-2024-186-191.
14. Александрова Е.Н., Новиков А.А., Насонов Е.Л. Современные подходы к лабораторной диагностике ревматических заболеваний: роль молекулярных и клеточных биомаркеров. Научно-практическая ревматология. 2016;54(3):324–338. [Aleksandrova E.N., Novikov A.A., Nasonov E.L. Current approaches to the laboratory diagnosis of rheumatic diseases: Role of molecular and cellular biomarkers. Rheumatology Science and Practice. 2016;54(3):324–338 (in Russ.)]. DOI: 10.14412/1995-4484-2016-324-338.
15. Авдеева А.С., Новиков А.А., Александрова Е.Н. и др. Связь уровней цитокинов с активностью заболевания, уровнем аутоантител и деструктивными изменениями суставов при раннем ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2015;53(4):385–390. [Avdeeva A.S., Novikov A.A., Aleksandrova E.N. et al. An association of cytokine levels with disease activity, autoantibody levels, and joint destructive changes in early rheumatoid arthritis. Rheumatology Science and Practice. 2015;53(4):385–390 (in Russ.)]. DOI: 10.14412/1995-4484-2015-385-390.
16. Новиков А.А., Александрова Е.Н., Лукина Г.В. Особенности цитокинового профиля при ревматоидном артрите. Альманах клинической медицины.2019;47(5):393–399. [Novikov A.A., Aleksandrova E.N., Lukina G.V. Serum cytokine profile in early and established rheumatoid arthritis. Almanac of Clinical Medicine. 2019;47(5):393–399 (in Russ.)]. DOI: 10.18786/2072-0505-2019-47-058.
17. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J. et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010;62(9):2569–2581. DOI: 10.1002/art.27584. PMID: 20872595.
18. Alex P., Szodoray P., Knowlton N. et al. Multiplex serum cytokine monitoring as a prognostic tool in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2007;25(4):584–592. PMID: 17888215.
19. Борисова М.А., Лукина Г.В., Сигидин Я.А. и др. Влияние абатацепта на динамику биомаркеров крови у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):368–375. [Borisova M.A., Lukina G.V., Sigidin Ya.A. et al. The effect of abatacept on blood biomarkers in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology Science and Practice. 2017;55(4):368–375 (in Russ.)]. DOI: 10.14412/1995-4484-2017-368-375.
20. Новиков A.A., Александрова Е.Н., Герасимов А.Н. и др. Применение многопараметрического анализа лабораторных биомаркеров для оценки активности ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2015;53(6):591–595. [Novikov A.A., Aleksandrova E.N., Gerasimov A.N. et al. Use of multiparameter analysis of laboratory biomarkers to assess rheumatoid arthritis activity. Rheumatology Science and Practice. 2015;53(6):591–595 (in Russ.)]. DOI: 10.14412/1995-4484-2015-591-595.
21. Новиков А.А., Александрова Е.Н., Лукина Г.В. Мультиплексный анализ лабораторных биомаркеров в оценке эффективности тоцилизумаба при лечении ревматоидного артрита. Медицинский алфавит. 2020;(31):16–20. [Novikov A.A., Alexandrova E.N., Lukina G.V. Multiplex analysis of laboratory biomarkers in assessing the effectiveness of tocilizumab in the treatment of rheumatoid arthritis. Medical alphabet. 2020;(31):16–20 (in Russ.)]. DOI: 10.33667/2078-5631-2020-31-16-20.
22. Рыбакова В.В., Авдеева А.С., Дибров Д.А., Насонов Е.Л. Связь динамики уровня цитокинов с отдаленными результатами терапии раннего ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2022;60(1):72–79. [Rybakova V.V., Avdeeva A.S., Dibrov D.A., Nasonov E.L. Relationship of cytokine level dynamics with longterm results of early rheumatoid arthritis therapy. Rheumatology Science and Practice. 2022;60(1):72–79 (in Russ.)]. DOI: 10.47360/1995-4484-2022-72-79.
23. Hueber W., Tomooka B.H., Zhao X. et al. Proteomic analysis of secreted proteins in early rheumatoid arthritis: anti-citrulline autoreactivity is associated with up regulation of proinflammatory cytokines. Ann Rheum Dis. 2007;66(6):712–719. DOI: 10.1136/ard.2006.054924.
24. Новиков А.А., Александрова Е.Н., Попкова Т.В. и др. Роль мультиплексного анализа в оценке эффективности ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2011;49(5):51–57. [Novikov A.A., Aleksandrova E.N., Popkova T.V. et al. Role of multiplex analysis in the evaluation of the efficacy of rituximab during treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology Science and Practice. 2011;49(5):51–57 (in Russ.)]. DOI: 10.14412/1995-4484-2011-1461.
25. Bahlas S., Damiati L., Dandachi N. et al. Rapid immunoprofiling of cytokines, chemokines and growth factors in patients with active rheumatoid arthritis using Luminex Multiple Analyte Profiling technology for precision medicine. Clin Exp Rheumatol. 2019;37(1):112–119. PMID: 29998825.
26. Новиков А.А., Александрова Е.Н., Герасимов А.Н. и др. Многопараметрический анализ биомаркеров в лабораторной диагностике раннего ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2013;51(2):111–116. [Novikov A.A., Aleksandrova E.N., Gerasimov A.N. et al. Multiparameter analysis of biomarkers in the laboratory diagnosis of early rheumatoid arthritis. Rheumatology Science and Practice. 2013;51(2):111–116 (in Russ.)]. DOI: 10.14412/1995-4484-2013-636.
27. Van Delft M.A.M., Huizinga T.W.J. An overview of autoantibodies in rheumatoid arthritis. J Autoimmun. 2020;110:102392. DOI: 10.1016/j.jaut.2019.102392.
28. Авдеева А.С., Черкасова М.В., Насонов Е.Л. Различное клиническое значение антител к цитруллинированным белкам при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2022;60(2):181–187. [Avdeeva A.S., Cherkasova M.V., Nasonov E.L. Different clinical relevance of anti-citrullinated proteins antibodies in RA patients. Rheumatology Science and Practice. 2022;60(2):181–187 (in Russ.)]. DOI: 10.47360/1995-4484-2022-181-187.
29. Smolen J.S., Landewé R.B.M., Bergstra S.A. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023;82(1):3–18. DOI: 10.1136/ard-2022-223356.
30. Matthijssen X.M.E., Niemantsverdriet E., Huizinga T.W.J., van der Helm — van Mil A.H.M. Enhanced treatment strategies and distinct disease outcomes among autoantibody-positive and -negative rheumatoid arthritis patients over 25 years: A longitudinal cohort study in the Netherlands. PLoS Med. 2020;17(9):e1003296. DOI: 10.1371/journal.pmed.1003296.
31. Steiner G., Verschueren P., Van Hoovels L. et al. Classification of rheumatoid arthritis: is it time to revise the criteria? RMD Open. 2024;10(2):e003851. DOI: 10.1136/rmdopen-2023-003851.
32. Van Hoovels L., Studenic P., Sieghart D. et al. Impact of autoimmune serology test results on RA classification and diagnosis. J Transl Autoimmun. 2022;5:100142. DOI: 10.1016/j.jtauto.2022.100142.
33. Motta F., Bizzaro N., Giavarina D. et al. Rheumatoid factor isotypes in rheumatoid arthritis diagnosis and prognosis: a systematic review and meta-analysis. RMD Open. 2023;9(3):e002817. DOI: 10.1136/rmdopen-2022-002817.