К ВИЧ-инфицированным относятся лица, у которых в организме обнаружен вирус иммунодефицита человека, относящийся к семейству ретровирусов:
– носители ВИЧ;
– больные с клиническими признаками инфекции;
– больные СПИДом — пациенты с различными проявлениями, наблюдаемыми при выраженном поражении иммунной системы ВИЧ-инфекцией [4].
Значительная распространенность ВИЧ-инфекции определяет необходимость для практического врача знать о клинических и лабораторных особенностях ревматических проявлений с целью своевременной диагностики ВИЧ.
ВИЧ является РНК-содержащим вирусом, который содержит ряд ферментов: обратную транскриптазу (ревертазу), интегразу и протеазу, поражает дифференцированные клетки макроорганизма, несущие рецептор CD4. При проникновении ВИЧ внутрь клетки происходит реверсия вирусной РНК в ДНК, которая встраивается в ДНК клетки-хозяина, оставаясь там пожизненно (ДНК-провирус). Под влиянием различных факторов происходит активация ВИЧ-инфекции с прогрессирующим поражением вышеуказанных клеточных структур. По мере прогрессирования заболевания запускаются аутоиммунные процессы, снижается сопротивляемость к вторичным инфекциям и опухолям, с чем связаны полиорганность поражения и разнообразие клинической симптоматики [5, 6]. Резистентность к ВИЧ связывают с мутациями гена, кодирующего рецептор CCR-5. Известен тропизм вируса к Т-лимфоцитам-хелперам, а также к макрофагам, клеткам нейроглии ЦНС, эпителию прямой кишки, островкам Лангерганса, клеткам тимуса, лимфатических узлов и селезенки — все эти клетки содержат антиген CD4. В норме соотношение CD4+/CD8+ составляет 1,5–1,7. Нарушение этого баланса и дисфункция CD4-звена обусловливают последующий дефицит клеток CD8. Соотношение CD4+/CD8+ <0,5–1 свидетельствует о развитии иммунодефицита. CD8+-клеточные механизмы связаны с развитием многих ревматических проявлений ВИЧ-инфекции [7].
Рано вовлекаются В-лимфоциты (клетки CD19+), при выработке вируснейтрализующих антител происходит селекция вирусов, из-за чего их новая популяция становится более стойкой. Латентная внутриклеточная ВИЧ-инфекция (провирусы) недостижима для антител, что способствует ее персистенции. Вовлечение В-клеточного звена объясняет причину волчаночно- и васкулитоподобных проявлений ВИЧ-инфекции, обострение предсуществующих ревматических заболеваний (РЗ) такого типа [8].
Клинические проявления
Ревматологические маски ВИЧ-инфекции — это разнообразные поражения периферических суставов и позвоночника, а также системные проявления, сопровождающие развитие инфекции и имитирующие истинные РЗ и синдромы [9, 10], что известно и для ряда оппортунистических инфекций (грибковых, микоплазменных, герпесвирусных и т. д.).Показатели частоты встречаемости и интерпретация ревматических симптомов и синдромов при ВИЧ-инфекции в литературе очень разнятся, нередко оттого, что не принимаются во внимание стадии этой болезни, наличие предшествующих «самостоятельных» РЗ и влияние оппортунистических инфекций. Ревматологические проявления при ВИЧ-инфекции встречаются в 30–70% случаев [9, 11].
Первые сообщения о ВИЧ-ассоциированных ревматических синдромах появились в середине 1980-х гг. [4]. Они включали описания случаев полимиозита, васкулита, реактивного артрита и синдрома Шегрена, который в дальнейшем получил название диффузного инфильтративного лимфоцитарного синдрома (ДИЛС). Спектр описанных ревматических синдромов, связанных как непосредственно с ВИЧ-инфекцией, так и с антиретровирусной терапией, весьма широк [12–14].
Суставные синдромы возникают не менее чем у 60% ВИЧ-инфицированных: артралгии – примерно у 45%, ассиметричный олиго- и полиартрит – у 30%, реактивный артрит и синдром Рейтера – у 10%, псориатический артрит – у 20%, другие варианты суставной патологии – у 10% [10, 11, 14]. Описывают артралгию как наиболее частую ревматическую манифестацию ВИЧ-инфекции, со слабо выраженной, перемежающейся болью. Олигоартрит захватывает преимущественно коленные, плечевые, голеностопные, локтевые и пястнофаланговые суставы [10].
Один из вариантов болевого суставного поражения при ВИЧ характеризуется развитием очень сильных болей и выраженных нарушений функции коленных и голеностопных суставов, при этом в синовиальной жидкости нет никаких признаков воспаления. Облегчение наступает в покое, при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и использовании различных методов физиотерапии. При болевом суставном синдроме чаще поражаются коленные, плечевые и локтевые суставы. Продолжительность приступа небольшая – от 2 до 24 ч. Предполагается, что он возникает в результате транзиторной ишемии костей. Боль столь интенсивная, что нередко обусловливает необходимость применения наркотических аналгетиков [12, 15].
Типичными считают ВИЧ-ассоциированные (собственно вирусные) артриты, о которых речь пойдет ниже. ВИЧ-ассоциированный артрит (3,4–10,0%) аналогичен артриту, развивающемуся при других вирусных инфекциях, и проявляется подострым олигоартритом с преимущественным поражением суставов нижних конечностей при отсутствии патологии мягких тканей и ассоциации с HLA B27 [4]. В синовиальной жидкости воспалительные изменения не определяются. При рентгенографии суставов патологическая симптоматика не обнаруживается. Как правило, наблюдается спонтанное купирование суставного синдрома [16, 17]. Второй вариант: остро развившийся симметричный ревматоидоподобный полиартрит, который преимущественно отмечается у мужчин [18]. Постепенное развитие РА-подобного неэрозивного полиартрита может быть обусловлено HCV-инфекцией, а развитие собственно РА у ВИЧ-инфицированных невозможно. Дебют тяжелого полиартикулярного серонегативного суставного синдрома у мужчин требует обязательного исследования гепатотропных вирусов и ВИЧ [19].
ВИЧ-ассоциированный реактивный артрит (РеА) диагностируется у 3–10% больных, реже развивается картина синдрома Рейтера (0,5–3%) [19, 20]. Типично появление олигоартрита и уретрита, конъюнктивит возникает редко. РеА может проявиться более чем за 2 года до установления диагноза ВИЧ-инфекции либо на фоне начала клинических проявлений СПИДа, однако наиболее часто дебютирует в период уже имеющегося тяжелого иммунодефицита [19]. Характерна типичная симптоматика серонегативного периферического артрита с преимущественным поражением суставов нижних конечностей, развитием тяжелых энтезопатий, подошвенного фасциита, ахиллобурсита, дактилита и выраженным ограничением подвижности больных. Наблюдаются изменения ногтей и кожи. Реже возникают баланит и стоматит. Поражение костно-мышечного аппарата туловища нехарактерно. При наличии ярких внесуставных проявлений (кератодермия, кольцевидный баланит, стоматит, конъюнктивит) наблюдаются развернутая симптоматика ВИЧ-ассоциированного комплекса (субфебрилитет, похудание, диарея, лимфаденопатия), частая ассоциация с HLA B27 [19, 21]. Как правило, заболевание протекает хронически, с рецидивами и ремиссиями, артритом средней степени тяжести [21], наблюдаются и тяжелые эрозивные артриты, приводящие к инвалидизации больных. Частота обнаружения HLA-B27 у ВИЧ-инфицированных с синдромом Рейтера такая же, как и среди других больных с аналогичным вариантом артропатии. Патогенетические механизмы описанных синдромов гетерогенны. Доказывают как непосредственное поражение суставов вирусом, обнаруживая в тканях антиген p24-ВИЧ, так и активацию триггерных инфекций (в частности, иерсиний) у носителей HLA-B27. Специфических гистологических признаков ВИЧ-ассоциированных синовитов не находят. Реактивный артрит при ВИЧ-инфекции бывает связан с хламидийной, иерсиниозной, шигеллезной или сальмонеллезной инфекцией. Синдром Рейтера обычно проявляется на фоне тяжелого иммунодефицита и протекает чрезвычайно тяжело, с развитием эрозивных и остеолитических суставных деструкций. Поражения слизистых оболочек (конъюнктивит, стоматит, баланит) и осевого скелета (особенно сакроилеит) наблюдаются редко [21]. Хороший эффект наблюдается при использовании НПВП в сочетании с лечебной физкультурой и физиотерапией, в тяжелых случаях применяют сульфасалазин [22]. Низкие дозы кортикостероидов и зидовудин в лечении артрита неэффективны. Метотрексат и другие иммуносупрессивные препараты следует назначать с большой осторожностью, т. к. они могут спровоцировать молниеносное течение СПИДа, развитие саркомы Капоши или присоединение оппортунистической инфекции. Однако в последние годы появились сообщения об успешном лечении тяжелых вариантов реактивного артрита, обусловленного ВИЧ-инфекцией, генно-инженерными биологическими препаратами [23, 24].
Псориаз диагностируют часто, обычно на стадии СПИДа, что является фактором неблагоприятного прогноза, т. к. считается предиктором рецидивирующих, угрожающих жизни инфекций (в первую очередь пневмоцистной пневмонии). ПА возникает более чем в 1/3 таких случаев и характеризуется тяжелыми энтезопатиями и дактилитами. Именно у ВИЧ-инфицированных нередко развивается злокачественная форма ПА: на фоне эритродермии и генерализованного пустулезного псориаза возникает полиартрит, доминирующий в клинической картине. Выраженность боли и воспаления чрезвычайно высока, общее состояние тяжелое — возможны изнуряющая лихорадка, похудание, лимфоаденопатия, алопеция, атрофия мышц, признаки сердечной и почечной недостаточности, энцефало- и полинейропатии, нередко поражение глаз (ирит, иридоциклит). Нарастает анемия, гипергаммаглобулинемия, СОЭ повышена, возможно, до 60 мм/ч [21, 25]. К отличительным особенностям ВИЧ-ассоциированного ПА относят быстрое прогрессирование суставных проявлений и корреляцию между выраженностью поражения кожи и суставов, неэффективность терапии [26]. Псориатические кожные изменения у ВИЧ-инфицированных больных часто резистентны к общепринятой терапии. Препаратом выбора является зидовудин, применение которого приводит к выраженной положительной динамике. Метотрексат и облучение ультрафиолетовыми лучами назначают лишь при очень тяжелом течении псориаза. Определенные успехи в ранней диагностике ВИЧ-инфекции и ее лечении позволили в настоящее время использовать генно-инженерную биологическую терапию, например, инфликсимаб, для лечения тяжелого псориаза у ВИЧ-инфицированных больных [24]. Подчеркивается, что любой больной с тяжелой атакой псориаза или формой болезни, устойчивой к традиционной терапии, должен быть обследован на ВИЧ-инфекцию.
Практически маркером связи суставного синдрома с ВИЧ-инфекцией называют недифференцированную спондилоартропатию и перекрестные (сочетанные) формы спондилоартритов (т. е. выявление у пациента признаков ≥2 заболеваний этой группы), причем в литературе чаще встречается их определение не как вирусных, а как HLA-B27-ассоциированных артритов при ВИЧ-инфекции. Наиболее характерным является сочетание ПА с реактивным артритом или с синдромом Рейтера. Как известно, сочетанные формы спондилоартритов имеют более тяжелое течение, чем классические [19, 27]. Длительность существования симптомов обычно составляет несколько месяцев, заболевание нередко заканчивается инвалидизацией.
Поражение мышц при ВИЧ-инфекции встречается в 30% случаев и варьирует от неосложненной миопатии и фибромиалгии или асимптомного повышения уровня креатинфосфокиназы до тяжелых инвалидизирующих форм полимиозита [28–30]. ВИЧ-ассоциированный полимиозит развивается достаточно рано и может быть одним из первых проявлений этого заболевания. Классическая картина полимиозита при ВИЧ-инфицировании и его диагностика аналогичны таковым при идиопатическом полимиозите. Отмечаются слабость проксимальных мышечных групп, повышение концентрации креатинфосфокиназы, миопатический тип изменений на электромиограмме и признаки воспаления в биопсийном материале. Таким образом, развитие симптомов полимиозита у взрослых требует исключения не только его паранеопластического характера, но и ВИЧ-инфекции [31].
Мышечная атрофия и кахексия при ВИЧ-инфекции могут быть выраженными, особенно у больных, имеющих спондилоартропатию. Миопатия может развиться при ВИЧ-обусловленной кахексии, диагностическими критериями которой являются потеря более чем 10% от исходного веса, хроническая диарея (>30 дней), хроническая усталость и документированная лихорадка (>30 дней) при отсутствии других причин. Мышечная атрофия может быть чрезвычайно выраженной при злокачественном ПА и других тяжелых ВИЧ-ассоциированных спондилоартритах. Встречаются гнойные миозиты, обычно вызванные золотистым стафилококком: чаще поражается четырехглавая мышца бедра, 75 % случаев представлены одиночным абсцессом (очевидно, вследствие инъекций наркотических веществ нестерильными шприцами). У пациентов с нейтропенией возможны кандидозные миозиты — от диффузных поражений до локализованных абсцессов.
Описывают также развитие ВИЧ-ассоциированных мягкотканных поражений: тендинитов, бурситов, адгезивного капсулита, карпального туннельного синдрома, контрактуры Дюпюитрена [19, 32].
У ВИЧ-инфицированных возникают собственно инфекционные (т. е. гнойные, септические) артриты [33, 34]. Риск их существенно возрастает у инъекционных наркоманов и больных гемофилией, при этом возможна комбинация с гнойным бурситом и остеомиелитом. Инфекционные артриты у наркозависимых больных обычно обусловлены Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcensens и Staph. aureus. Грибком Candida albicans заражено до 90% ВИЧ-инфицированных, и на фоне иммунодефицита острая грибковая костно-суставная инфекция может доминировать в клинической картине заболевания. Типично постепенное развитие гонита: боль и незначительная припухлость коленного сустава, ранние рентгенологические изменения. Хронизация процесса развивается в 70% случаев. Инвазия синовиальных оболочек другой локализации чаще происходит при распространении грибка из очагов остеомиелита в позвонках, костях запястья, таза, кистях, ступнях, длинных трубчатых костях. У большинства больных отмечается позитивный кокцидиоидиновый кожный тест. В биоптатах синовиальной оболочки определяют гранулематозное воспаление и типичные сферулы. В части случаев удается выделить культуру грибов, но из синовиальной жидкости — лишь в 5% [33]. Преходящий полиартрит обычно отражает микоаллергию при кокцидиозном поражении легких и сочетается с лихорадкой, узловатой или мультиформной эритемой, эозинофилией и лимфаденопатией.
Грибковые пневмонии при ВИЧ-инфекции IV клинической стадии нередко сопровождаются преходящими полиартикулярными артралгиями или синовитами, а также полиморфной кожной сыпью, синдромом бронхиальной обструкции — проявлениями микогенной аллергии (как, например, при кокцидиозе, гистоплазмозе).
Суставной споротрихоз встречается нечасто, у ослабленных больных: артралгии слабые или не выражены; возможны как моно-, так и полиартикулярные поражения. Вовлекаются коленные, локтевые и плечевые суставы. Именно воспаление мелких суставов рук отличает споротрихоз от других грибковых артритов. Отмечается склонность к распространению инфекции на окружающие мягкие ткани, при этом формируются свищи. Заболевание может оказаться смертельным у ВИЧ-инфицированных при сочетании деструктивных артритов с субфебрилитетом, похудением, экзантемой, анемией, поражением глаз и ЦНС [35].
Частота развития HCV-инфекции у ВИЧ-инфицированных чрезвычайно высока, а у наркозависимых больных превышает 70% [19]. Суставной синдром может проявиться острым полиартритом межфаланговых суставов, суставов запястья, плечевых, коленных и тазобедренных суставов и даже соответствовать критериям РА. Он часто сочетается с карпальным туннельным синдромом и ладонными теносиновитами. Даже при затяжном и хроническом течении артритов они не бывают деструктивными, и прогностически более важны прочие ревматические синдромы, ассоциированные с HCV. Связь этих синдромов с HCV на фоне ВИЧ-инфекции не изучена. Однако установлено, что фибромиалгия возникает более чем у 30% ВИЧ-инфицированных, синдром Шегрена имеет значительные клинико-иммунологические отличия от первичного. Возможно, дальнейшие исследования покажут влияние HCV-инфекции на ревматические маски ВИЧ.
Развитие множества ревматических симптомов и синдромов при ВИЧ-инфекции (особенно внесуставных) связывают с CD8-клеточными механизмами, учитывая высокую частоту обнаружения разнообразных антител, прежде всего антинуклеарных, антифосфолипидных (особенно к кардиолипину), ревматоидного фактора и циркулирующих иммунных комплексов [6, 7, 36]. Также выявляются антитела к нервным клеткам, клеткам крови, париетальным клеткам желудка. Синдром Шегрена / ДИЛC у ВИЧ-инфицированных не сопровождается появлением РФ, SSA- и SSB-антител. Ксерофтальмия, ксеростомия и увеличение околоушных слюнных желез сочетаются с лимфоцитарной инфильтрацией (CD8-клетками) внутренних органов. Клинические проявления ДИЛС включают лихорадку, лимфоаденопатию, похудание и двустороннее увеличение слюнных желез [37–39]. В отличие от большинства пациентов с первичным синдромом Шегрена у больных ДИЛC в большей степени развивается ксеростомия, нежели ксерофтальмия и сухой кератоконъюнктивит. При ДИЛC также могут наблюдаться рецидивирующие синуситы и срединные отиты, лимфоцитарная интерстициальная пневмония, лимфоцитарный гепатит, инфильтрация слизистой оболочки желудка, имитирующая скирр, лимфоцитарный интерстициальный нефрит, асептический менингит, сенсорно-двигательные нейропатии, увеит и паралич черепных нервов. Клеточный инфильтрат при ДИЛC состоит из CD8+-, а не из СD4+ лимфоцитов, как при синдроме Шегрена [36]. В отличие от других больных, инфицированных ВИЧ, у пациентов с ДИЛC СD4+- лимфоциты сохраняются на том же уровне, что и у носителей ВИЧ, к тому же у них не развиваются оппортунистические инфекции или саркома Капоши. Однако они в 4 раза чаще страдают высокодифференцированной неходжкинской В-клеточной лимфомой слезных/слюнных желез или иной локализации. Особенно важны поражения легких (пневмонит), нервной системы (асептический менингит, парезы черепно-мозговых нервов, симметричная двигательная полинейропатия), печени (гепатомегалия, гиперферментемия) и почек (интерстициальный нефрит с развитием почечной недостаточности, канальцевый ацидоз IV типа). Как известно, при болезни Шегрена внутренние органы вовлекаются реже, типичны ее ассоциации с антигенами B8, DR3, DW3 и DW4. Синдром Шегрена у ВИЧ-инфицированных европеоидов cвязывают с носительством DR6 и DR7, у негроидов — с DR5 [39]. Диагностические критерии ДИЛС [40]:
1. ВИЧ-позитивность по методу иммуносорбции и Вестерн-блот.
2. Двухстороннее увеличение слюнных желез или ксеростомия, персистирующая в течение 6 мес.
3. Гистологическое подтверждение лимфоцитарной инфильтрации слюнных или слезных желез при отсутствии гранулематоза или неоплазии.
Синтез антифосфолипидных антител, особенно к кардиолипину, возрастает как на фоне ВИЧ, так и в связи с сопутствующими вирусными, бактериальными инфекциями и паразитарными инвазиями. Несмотря на высокую частоту обнаружения таких антител (у 60–80% пациентов, у большинства — транзиторно), гиперкоагуляцию они не усиливают и тромбозами не сопровождаются [41].
На фоне ВИЧ-инфекции возможно развитие признаков узелкового полиартериита, синдрома Чарджа — Стросса, геморрагического и гиперсенситивного васкулитов, а также изолированного васкулита ЦНС [23]. Частота, клинико-морфологические особенности и прогностическая ценность их мало изучены. Ряд васкулитов и васкулопатий у ВИЧ-инфицированных обусловлен оппортунистическими инфекциями (в т. ч. HCV и HВV) [42, 43].
Развитие истинных РА и системной красной волчанки (СКВ) на фоне ВИЧ-инфекции невозможно. При заражении ВИЧ течение имеющегося у пациента РА изменяется — возникает стойкая ремиссия, очевидно, обусловленная снижением содержания клеток CD4+, но в отдельных случаях активность болезни может возрасти. Что касается случаев заражения ВИЧ больных СКВ, то проблема мало изучена, описывают как ремиссии, так и обострения заболевания. С другой стороны, инфицирование ВИЧ отягощает течение реактивного урогенного артрита и болезни Лайма. Эти факты подчеркивают важную роль Т-лимфоцитов CD4 в патогенезе СКВ и РА по сравнению с реактивным артритом и Лаймской болезнью [12, 19].
Заключение
Предполагать обусловленность суставных и прочих ревматических синдромов ВИЧ-инфекцией необходимо прежде всего у пациентов из групп риска. Следует учитывать клинико-анамнестические и иногда лабораторные особенности, присущие ВИЧ-ассоциированным ревматическим синдромам и отличающие их от истинных ревматических заболеваний, такие как:— тяжелый резистентный псориаз / ПА,
— недифференцированная и перекрестные спондилоартропатии,
— все случаи синдрома Рейтера, реактивных артритов,
— синдром Шегрена / ДИЛС с вовлечением внутренних органов и описанными серологическими особенностями,
— острый дебют РА-подобного серонегативного полиартрита у мужчин,
— внезапные ремиссии РА,
— отсутствие эффекта или ухудшение суставных симптомов при применении метотрексата, системной ГК-терапии,
— фибромиалгия,
— упорные артралгии,
— некоторые васкулиты (узелковый полиартериит, синдром Чарджа — Стросса, геморрагический, гиперсенситивный васкулиты, изолированный васкулит ЦНС).
Рутинные лабораторные исследования мало помогают при интерпретации ревматических синдромов: неспецифично увеличение СОЭ и содержания С-реактивного белка, часто выявляются HLA-B27, разнообразные антитела (особенно антинуклеарные, антикардиолипиновые) и циркулирующие иммунные комплексы. Кроме того, изменения общеклинических и биохимических показателей зависят также от стадии ВИЧ-инфекции, наличия и характера осложнений и сопутствующих заболеваний: например, вначале возможен лейкоцитоз крови со сдвигом формулы влево, а на стадии СПИДа возникает панцитопения. Наиболее важна серологическая диагностика ВИЧ-инфекции — выявление ее специфических маркеров.
Существует перечень клинических показаний, при которых пациенты подлежат рекомендованному медицинскому освидетельствованию на выявление заражения ВИЧ. Обследование проводится с согласия пациента или его законного представителя (для несовершеннолетних, нетрудоспособных). В этот перечень входят лихорадка неясного генеза, генерализованная лимфаденопатия, случаи выраженного похудения, длительных и рецидивирующих бактериальных инфекций и паразитарных инвазий, хронических воспалительных заболеваний женской половой сферы, случаи установленного туберкулеза, гепатитов В и С, ряда герпесвирусных, грибковых и паразитарных заболеваний, болезней крови и ряда лимфопролиферативных заболеваний, частых гемотрансфузий, случаи заболеваний, передающихся половым путем, а также наркомания, токсикомания, гомо- и бисексуальная активность, проституция. РЗ и синдромы в этом перечне не значатся, тем не менее знание описанных выше клинических особенностей поможет врачу предположить именно ВИЧ-инфекцию в качестве их истинной причины.