Участники: академик РАМН, профессор А.Г. Чучалин,
чл.-корр. РАМН, профессор Е.Л. Насонов,
профессор В.Ю. Мареев, д.м.н. Ф.Т. Агеев
Профессор Ю.Б. Белоусов
РГМУ имени Н.И. Пирогова
Раньше, в советское время, такие конференции проводились довольно часто и чисто научными журналами. В них, как правило, участвовало очень мало практикующих врачей. Инициатива сегодняшней читательской конференции принадлежит такому серьезному и авторитетному в медицинских кругах изданию, как «Русский Медицинский Журнал», и это очень отрадное явление – возрождение старых традиций. Для обсуждения выбрана не совсем обычная тема – «Роль воспаления в клинике внутренних болезней. Проблемы и перспективы». Тем не менее, тема междисциплинарная и в числе принимающих участие в обсуждении этой проблемы – кардиологи, профессора В.Ю. Мареев и Ф.Т. Агеев, чл.–корр. РАМН Е.Л. Насонов, известнейший специалист в области ревматических заболеваний, академик РАМН А.Г. Чучалин, крупнейший отечественный пульмонолог.
Чл.–корр. РАМН, профессор Е.Л. Насонов
ММА имени И.М. Сеченова
Мне кажется, что в течение 8 лет проведения конгрессов «Человек и лекарство», пожалуй, впервые столь большое внимание уделяется такой важной теме, как проблемы воспаления в клинике внутренних болезней.
Очень многие вопросы, о которых я хочу сказать в своем выступлении, уже стали предметом обсуждения специалистов на различных секциях конгресса. Но коль скоро нашу конференцию, где собрались в основном практикующие врачи, можно рассматривать в известной мере, как итоговую, уместно будет еще раз напомнить, что существует весьма широкий круг хронических воспалительных заболеваний, и многие из них так или иначе связаны между собой. В качестве примера можно привести хронические заболевания легких. Но я выделил эти болезни не только потому, что, как специалисту, эта проблема мне ближе, но и потому, что очень многие данные, полученные в последние годы, органично вписываются в эту внутреннюю взаимосвязь. И главное – позволяют нам основательно пересмотреть некоторые взгляды на терапию ревматических заболеваний.
Хочу сразу обозначить свою точку зрения и процитировать хорошо всем известные слова Ослера, который сказал, что «опытный врач отличается от неопытного врача только одним: опытный врач назначает одно лекарство для 10 болезней, а неопытный врач – 10 лекарств для одной болезни». Поэтому попытаться найти такие универсальные препараты, которые воздействуют на суть патологического процесса и в то же время могут быть полезны при целом ряде сочетающихся друг с другом заболеваний – вот что становится для нас чрезвычайно важной задачей. То же касается и проблемы побочных эффектов этих препаратов.
Хотел бы подчеркнуть, что ключевым элементом иммунной системы в развитии острого и хронического воспаления являются цитокины – низкомолекулярные вещества массой не более 50 килодальтон. В настоящее время описано около 300 молекул, которые классифицируются как цитокины.
Они (очень условно) подразделяются на несколько групп – это регуляторы иммунного ответа, в рамках которых выделяют провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли–a) и антивоспалительные цитокины. В основе большинства хронических воспалительных заболеваний, независимо от их органной принадлежности, лежит нарушение баланса между синтезом про– и антивоспалительных медиаторов. Поэтому сутью терапии любого воспалительного процесса является не подавление чего–то и не стимуляция чего–то, а попытка нормализовать этот баланс тем или иным способом. И я особое внимание обращаю на две молекулы: интерлейкин–1 и фактор некроза опухоли, т.к. они сейчас являются основными объектами или мишенями противовоспалительной терапии при различных заболеваниях. В зависимости от типа иммунного ответа и от характера его нарушений заболевания человека можно условно разделить на аутоиммунные и аллергические, при которых преобладают различные типы иммунного ответа. Это очень важно. У нас много лет бытовал термин аутоаллергия, хотя теперь очевидно, что может быть только одно из двух: или аутоиммунитет, или аллергия (сочетание этих патологических процессов наблюдается редко). Именно потому, что в основе развития этих двух иммунопатологических процессов лежит разный профиль синтеза цитокинов.
Еще совсем недавно в классической иммунологии считалось, что основными источниками синтеза медиаторов воспаления являются клетки иммунной системы – лимфоциты, моноциты и макрофаги, в крайнем случае – клетки сосудистого эндотелия. В настоящее время установлено, что и другие клетки способны синтезировать цитокины, и в этом отношении сердце является уникальным источником их синтеза. В зависимости от характера поражения сердца, оно может выполнять разную роль в продукции провоспалительных медиаторов. В ряде работ было убедительно показано, что при остром коронарном синдроме до 30% цитокинов синтезируется непосредственно в ткани сердца. Установлено также, что при хронической сердечной недостаточности происходит системный синтез цитокинов и не отмечается градиента между артериальной и венозной кровью, который очень хорошо виден при остром коронарном синдроме. Жировая ткань является источником синтеза провоспалительных медиаторов, и поэтому у тучных больных, кроме известных факторов риска, есть еще и риск, связанный с гиперпродукцией некоторых провоспалительных медиаторов. Естественно, эти цитокины принимают участие в острофазовом ответе, в синтезе С–реактивного белка и других медиаторов.
Хочу подчеркнуть, что два цитокина – интерлейкин–1 и фактор некроза опухоли – обладают частично перекрещивающейся и самоиндуцирующей активностью, т.е. интерлейкин–1 индуцирует синтез фактора некроза опухоли и наоборот, хотя здесь есть определенные нюансы. Существует такая точка зрения, хотя пока она находится в процессе своего развития: какой цитокин является самым дистантным, иначе говоря, с чего начинается этот каскад? Есть веские основания полагать, что в дебюте ревматоидного артрита преобладает синтез фактора некроза опухоли, и он является основной мишенью для противовоспалительной терапии, он индуцирует синтез других провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин–1, интерлейкин–6, интерлейкин–8. В ряде случаев может преобладать синтез интерлейкина–1. Какое это имеет практическое значение? Для оптимального подавления воспаления мы должны заблокировать синтез и интерлейкина–1, и фактора некроза опухоли. Это реально с помощью современных биотехнологических препаратов.
Сегодня в колоссальной прогрессии растет количество публикаций, которые посвящены роли фактора некроза опухоли в развитии заболеваний миокарда и хронической сердечной недостаточности. Хотел бы обратить внимание на один очень важный этап – это 1996 год, когда было убедительно показано, что сами кардиомиоциты у больных с сердечной недостаточностью являются продуцентами фактора некроза опухоли, причем это происходит в сердце, даже если там нет никакого воспалительного процесса.
Фактор некроза опухоли играет фундаментальное значение при ремоделировании миокарда. На экспериментальной модели было показано, насколько резко снижается содержание коллагена сердечной мышцы у крыс, которым вводили очень низкие дозы фактора некроза опухоли, сопоставимые с теми, которые наблюдаются в сыворотке больных с сердечной недостаточностью. О том, насколько это «горячая» тема, можно судить по количеству исследований, проводившихся в этом направлении: за 3–4 года были опубликованы более 20 работ, посвященных изучению уровня цитокинов, цитокиновых рецепторов при сердечной недостаточности. Действительно, гиперпродукция фактора некроза опухоли наблюдается при хронической сердечной недостаточности, и в целом он является очень важной мишенью для лечения сердечной недостаточности как таковой, вне зависимости от ее природы.
Большая группа авторов (Мареев В.Ю., Самсонов М.Ю. и другие) начала работы параллельно где–то в 90–х годах. Тогда нам удалось показать, что в кровяном русле у больных с сердечной недостаточностью наблюдается увеличение уровня очень интересного маркера и медиатора, так называемого неоптерина – вещества, которое синтезируется моноцитами и макрофагами под влиянием g–интерферона. Недавние исследования показали, что неоптерин усиливает синтез фактора некроза опухоли в миокарде, т.е. эта система как бы самоиндуцирующая, о чем уже говорилось выше на примере фактора некроза опухоли и интерлейкина–1.
Было достаточно убедительно показано, что уровень неоптерина ассоциируется с высоким функциональным классом и потерей массы у больных с сердечной недостаточностью. В общем наблюдается корреляция между уровнем неоптерина и другими маркерами сердечной недостаточности.
Мы живем в удивительное время, когда появляются принципиально новые препараты, о которых еще 3–4 года назад мы и не мечтали. Довольно широкий спектр моноклональных антител уже сейчас используется в клинической практике, трансплантологии и в онкологии.
Существуют различные подходы к физиологической ингибиции фактора некроза опухоли. Частично это достигается такими препаратами, как талидамид, который имеет чрезвычайно дурную славу (у беременных женщин, принимавших этот разрекламированный в свое время препарат, дети рождались с тяжелыми уродствами). Это связано с тем, что талидамид – мощнейший ингибитор ангиогенеза. В каких–то других ситуациях этот препарат (или его безопасные аналоги) с учетом необходимости и, конечно же, строжайшего контроля может применяться для лечения некоторых воспалительных заболеваний.
В 2001 г. в нашей стране зарегистрирован инфликсимаб (Ремикейд) – препарат нового поколения, представляющий собой моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. Ремикейд обладает повышенной противовоспалительной активностью. Пока мы располагаем данными, полученными при лечении ревматоидного артрита. Я хочу подчеркнуть, что вообще очень многие фундаментальные проблемы современной иммунологии и терапии заболеваний человека решались именно на модели ревматоидного артрита, как наиболее яркой формы хронического воспалительного заболевания.
Перспективы применения Ремикейда. К числу заболеваний, при которых наблюдается гиперпродукция фактора некроза опухоли, относятся ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, болезнь Крона, системная красная волчанка, полимиозит, дерматомиозит. Это те ревматические заболевания, где были проведены предварительные исследования, показавшие эффективность Ремикейда у больных, резистентных к другим формам лекарственной терапии.
Не секрет, что очень многие препараты, которые применяются в ревматологии, широко используются для лечения любых хронических воспалительных заболеваний. Это глюкокортикоиды, метотрексат, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и циклоспорин А.
В стратегическом плане чрезвычайно привлекательной для лечения именно тяжелых форм хронических воспалительных заболеваний представляется возможность использования в сочетании с ингибиторами фактора некроза опухоли антивоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин–10 (причем экспериментальные и даже уже первые испытания больных с ревматоидным артритом дали положительные результаты).
В последнее время появилось много принципиально новых исследований, которые позволяют по–иному взглянуть на старые, проверенные многолетней практикой лекарства. Есть два пути для достижения успеха в лечении: создание принципиально новых технологий, препаратов, (а мы знаем, сколько лет проходит, прежде чем новый препарат будет внедрен в клиническую практику) или оптимизация лечения уже известными препаратами.
Лидером в группе НПВП по праву является диклофенак, который считается «золотым стандартом» в лечении ревматических заболеваний. На его основе разработаны высокоэффективные препараты как в таблетированной форме, так и в свечах (Дикловит и др.). Фармакологические эффекты диклофенака и других НПВП связаны с ингибицией циклооксигеназы.
| Преимущества Дикловита Быстрое наступление обезболивающего эффекта (через 30 мин после введения, как после инъекции) Более длительное поддержание эффекта Нет осложнений, возможных при парентеральном введении (мышечных некрозов, инфильтратов, абсцессов в месте инъекции) Снижение риска ульцерогенного действия Удобство применения: -- при невозможности принимать препараты внутрь (дисфалия, нарушение сознания и др.) -- сокращение числа медицинских процедур -- избавляет от дополнительных расходов на шприцы на правах рекламы |
Убедительно показано, что у мышей, лишенных гена циклооксигеназы, не развиваются воспалительные процессы, приводящие к развитию таких заболеваний, как коллагеновый артрит. Считается, что артрит, индуцированный коллагеном, является почти идеальной моделью для изучения ревматоидного артрита. Поэтому не вызывает сомнения, что циклооксигеназа–2 является очень важной мишенью для противовоспалительной терапии.
Отдельная тема – применение аспирина в медикаментозной терапии. Пример аспирина – классический пример предварительной оценки соотношения «польза/риск» перед назначением препарата. Если мы будем давать аспирин всем подряд, то можем получить риск более высокий, чем польза: развитие гастропатии и других побочных эффектов. У пациентов с действительно высоким риском сосудистых катастроф эффективность аспирина не вызывает сомнений – его польза превосходит риск в десятки раз. В этом плане аспирин является уникальным, незаменимым препаратом, который вообще выходит за рамки противоспалительных препаратов. В течение 48 часов после приема небольших доз аспирина ингибируется агрегация тромбоцитов. Это уникальное свойство, которого нет ни у одного НПВП. Поэтому мы применяем именно аспирин для профилактики тромбоза, а не другие НПВП.
Было проведено исследование, которое, как это не парадоксально, показало, что действенным средством в профилактике гастропатии, связанной с приемом аспирина и других НПВП, является прием нитратов. Отмечено практически такое же снижение риска развития тяжелых осложнений гастропатии, как и при приеме Н2–блокаторов. Это объясняется тем, что оксид азота сам по себе играет очень важную роль в цитопротекции. Неоднократно делались попытки (и небезуспешные) по созданию препаратов, которые содержат молекулы или донатор оксида азота вместе с аспирином. Не исключено, что в перспективе это и будет супераспирин, который так необходим в кардиологической практике. В самом деле, нас ожидает еще немало открытий на этом направлении поисков и в отношении профилактики, и разумного сочетания лекарственных препаратов на основании тех исследований, которые сейчас ведутся.
Конечно, исключительное значение имеет противораковый эффект аспирина. Способность аспирина даже в низких дозах снижать частоту рака толстого кишечника в настоящее время не оспаривается практически никем. Это подтверждается очень большим количеством данных.
Несмотря на более чем столетний опыт использования аспирина, некоторые механизмы его действия остаются до конца не исследованными. Во–первых, не совсем понятно, почему аспирин, будучи очень слабым ингибитором агрегации тромбоцитов, все–таки очень эффективен. Полагаю, что его противотромбозные эффекты связаны не только со способностью подавлять агрегацию тромбоцитов. Аспирин в дозе 75 или 100 мг не должен ингибировать циклооксигеназу–2, следовательно, обладать противовоспалительной активностью, и вообще не влиять на риск развития рака толстого кишечника, если считать, что это ЦОГ-2-зависимый феномен, как сейчас предполагают. Однако мы знаем, что на фоне лечения аспирином наблюдается снижение маркеров воспаления, наблюдается уменьшение риска развития рака толстого кишечника.
В настоящее время изучаются альтернативные механизмы действия аспирина. Оказалось, что он оказывает экспрессивное влияние на фактор транскрипции, который регулирует синтез противовоспалительных медиаторов, а также образование реактивных кислородных радикалов; уменьшает способность липопротеидов низкой плотности к окислению; усиливает синтез ферритина, который обладает активностью антиоксиданта; увеличивает синтез некоторых антивовоспалительных медиаторов.
Совсем недавно были получены дополнительные свидетельства того, что в низких фармакологических дозах аспирин обладает способностью индуцировать синтез очень мощного антивоспалительного вещества – аденозина. На основе стимуляции синтеза аденозина построена концепция применения низких доз метотрексата для лечения воспалительных заболеваний. Хочу подчеркнуть: если НПВП ингибируют энзиматическую активность циклооксигеназы–2, то низкие дозы аспирина ингибируют транскрипцию гена циклооксигеназы–2. То есть механизм действия аспирина отличается от действия классических НПВП.
Циклооксигеназа–2 и сердечно–сосудистая система. Существует очень большое количество данных, которые говорят о том, что новые препараты – специфические ингибиторы циклооксигеназы–2 – тоже могут быть в определенной степени не очень безопасными для тех больных, у которых есть определенный риск осложнений. В частности, тех, кто имеет скрытую сердечную недостаточность или артериальную гипертензию. Эта точка зрения построена на том, что основным ферментом, который регулирует синтез простациклина в стенке сосуда, является циклооксигеназа–2, а не циклооксигеназа–1. Поэтому, назначая препараты, ингибирующие циклооксигеназу–2, мы можем тем самым подавлять синтез простациклина, сдвигать как бы этот баланс в сторону гиперпродукции тромбоксана и тем самым увеличивать риск сосудистых катастроф. Однако существует множество данных, которые говорят о том, что циклооксигеназа–2 может играть очень важную патологическую роль в развитии заболеваний сердечно–сосудистой системы. Например, вирусная инфекция индуцирует синтез токсичных реактивных кислородных радикалов в сосудистой стенке, которые блокируются ингибитором циклооксигеназы–2.
Хочу представить совсем новые данные по поводу эффекта ингибиторов циклооксигеназы–2. Оказалось, что ингибиторы циклооксигеназы–2 уменьшают прогрессирование атеросклероза у мышей, лишенных гена Аро Е (это классическая модель для лечения атеросклероза); атеросклероз у крыс сопровождается гиперэкспрессией циклооксигеназы–2, блокируется специфическим ингибитором. Было показано, что гиперэкспрессия циклооксигеназы–2 наблюдается в кардиомиоцитах, воспалительных клетках эндотелия при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс. Поэтому, вне всяких сомнений, изучение ингибиторов циклооксигеназы–2 в развитии, скажем, патологических процессов, связанных и с атеросклерозом, и с поражением миокарда, требует дальнейшего очень серьезного исследования.
В рамках испытания ингибиторов циклооксигеназы–2 специально было включено большое количество пациентов, которые получали низкие дозы аспирина. Назначение низких доз аспирина в сочетании со стандартными НПВП может резко увеличивать риск тяжелых осложнений со стороны желудочно–кишечного тракта. В ходе исследования не наблюдалось нарастания частоты тяжелых осложнений у больных, получавших низкие дозы аспирина и препарат целекоксиб. Судя по полученным данным, создается впечатление, что для больных, которые в профилактических целях принимают низкие дозы аспирина, назначение целекоксиба более безопасно при лечении острых и воспалительных процессов, нежели использование стандартных НПВП.
В заключение коснусь еще некоторых аспектов применения аспирина на примере пациентов с системной красной волчанкой и ревматоидным артритом. При этих заболеваниях резко возрастает риск сосудистых катастроф – инфаркта миокарда и инсульта, причем у лиц молодого возраста в 50 раз выше, чем в популяции. Возникает вопрос: является ли назначение низких доз аспирина обязательным компонентом терапии любого пациента с хроническим воспалительным заболеванием? С учетом того, что ранний атеросклероз характерен и для системной красной волчанки, и для ревматоидного артрита, аспирин рекомендован для первичной профилактики осложнений атеросклероза при этих заболеваниях. Аспирин показан больным артериальной гипертонией, антифосфолипидным синдромом, для которого характерны множественные артериальные венозные тромбозы. Это, конечно, требует дальнейшего изучения препарата с учетом параметра «польза/риск». Есть все основания полагать, что со временем удастся усовершенствовать стратегию лечения хронических воспалительных заболеваний, снизить риск именно отдаленных осложнений, которые и становятся основной причиной смерти. Такими осложнениями, как известно, являются сердечно–сосудистые катастрофы – инфаркт миокарда и инсульт.
Профессор В.Ю. Мареев
НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК Минздрава РФ, Москва
Очень много наших больных с сердечно–сосудистой патологией принимают НПВП и аспирин, причем последний не только как противоспалительный препарат, но и как антиаггрегант , применяемый для профилактики повторных инфарктов миокарда.
Ситуация осложняется тем, что сегодня имеется безусловный лидер в лечении многих заболеваний, сопровождающихся поражением сердечно–сосудистой системы. Это препараты группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Сомнений в том, что они достаточно эффективны и помогают больным, сегодня нет. За 20 лет исследований мы знаем, что в лечении артериальной гипертонии (АГ) у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), острым инфарктом миокарда (ОИМ) и другими сердечно–сосудистыми заболеваниями эти препараты определенно стали средствами первой линии, но, кроме этого, существует предположение, что и другие заболевания, связанные с дисфункцией миокарда, также могут быть подвластны действию ингибиторов АПФ. Очень много исследований было проведено с различными ингибиторами АПФ на разных стадиях сердечной недостаточности. Их уникальность состоит в том, что всегда отмечалось снижение риска. Метаанализ этих исследований показывает стабильное снижение риска смерти – на 23%.
Когда мы говорим об эффективности ингибиторов АПФ, мы должны помнить о сложности их действия. Кроме того, что они нарушают образование ангиотензина–II и всего каскада нейрогормонов, которые можно отнести к пролиферативным, вызывающим ремоделирование органов тканей, ИАПФ одновременно воздействуют на синтез простациклина и оксида азота. Если мы посмотрим ранние работы, то в классическом исследовании CONSENSUS хороший эффект ингибиторов АПФ объяснялся именно влиянием на ренин–ангиотензин–альдостероновую систему (РААС). Вторая половина 90–х годов прошла под знаком критики этой теории и осмыслении многообразия эффектов ингибиторов АПФ. В организме человека ангиотензин–II образуется двумя путями: АПФ–зависимым и АПФ–независимым. Целый ряд ферментов, в основном химазы, определяют образование ангиотензина–II (максимальный эффект дает АПФ). И когда мы лечим ингибиторами АПФ, мы достигаем своей цели: уменьшаем образование ангиотензина, блокируя этот фермент. Но, как потом было показано во многих исследованиях, этот эффект может ускользать. При длительной терапии ингибиторами АПФ активируются АПФ–независимые пути образования А–II. Несмотря на то, что мы даем ингибиторы АПФ непрерывно, синтез ангиотензина–II способен восстанавливаться. Блокада РААС с помощью ингибиторов АПФ не происходит полностью и со временем исчезает. И все же почему ингибиторы АПФ продолжают оставаться золотым стандартом в лечении сердечно–сосудистых заболеваний? Это связывают сегодня с их влиянием на распад брадикинина и синтез простациклина и оксида азота Если мы сравним антагонисты рецепторов к ангиотензину–II (АРА) с ингибиторами АПФ, мы увидим, что у ингибиторов АПФ имеются два механизма действия, в то время как у АРА лишь один
Наша группа 10 лет назад проводила исследование, в котором мы изучали действие каптоприла (до и после предварительного назначения индометацина, который блокирует фермент циклооксигеназу и нарушает синтез простациклина). В динамике метаболитов простагландина Е и простациклина отмечен незначительный прирост при применении ИАПФ каптоприла, но этот эффект полностью пропадает после предварительного назначения индометацина. Как это реализуется в клинике? Очень просто. Прирост минутного объема по данным зондирования сердца составлял 18,3% при назначнении каптоприла и снижался вдвое после предварительного назначения индометацина. Снижение давления в легочной артерии составляло 19% на каптоприле и уменьшалось до 5% после предварительного назначения индометацина. Совершенно очевидно, что эффекты ингибиторов АПФ могут быть связаны с активацией синтеза простациклина. Если нарушить синтез простациклина грубым назначением лекарств, блокирующих фермент циклооксегиназу (ЦОГ), например индометацином или аспирином то мы можем эти уменьшить эффекты ИАПФ.
Каким путем ингибиторы АПФ действуют на гладкую мускулатуру сосудов? Это нарушение образования ангиотензина–II на разных уровнях (вне– и внутриклеточное действие) и, кроме того, через эндотелий – влияние на фермент ЦОГ. Активность ЦОГ определяет синтез двух очень важных веществ: с одной стороны – тромбоксана, с другой – простациклина.
Как нам быть, если у больного есть необходимость одновременного назначения ингибиторов АПФ и аспирина, обладающих противоположным влиянием на ЦОГ и синтез простациклина? Не будут ли эти препараты мешать друг другу? Факты, которые мы знаем: и аспирин и ингибиторы АПФ, снижают риск осложнений и смерти при коронарной недостаточности, уменьшают частоту коронарных эпизодов, изменение синтеза простациклина. Как же быть?
Если мы посмотрим на механизм действия аспирина, то увидим, что арахидоновая кислота является тем основным веществом, из которого под влиянием циклооксигеназы могут образовываться простациклин и тромбоксан. Роль тромбоксана как раз в том, что он усиливает агрегацию тромбоцитов. Блокируя циклооксигеназу, мы блокируем образование и простациклина, и тромбоксана. Считалось, что при применении этой маленькой дозы аспирина блокируется синтез тромбоксана и осуществляется антиаггрегационное действие без блокады простациклина. Если доза аспирина превышает 160 мг, доходит до 300 мг и выше – начинает нарушаться синтез простациклина. Поэтому последние годы аспирин рекомендовался в очень маленькой дозе, не более 75 мг, в которой он не должен был нарушать синтез простациклина.
Другой аспект этой проблемы – влияние лекарств на два подтипа фермента циклооксегиназы на ЦОГ–1 и ЦОГ–2. Считается, что только ЦОГ–2 определяет течение воспалительного процесса и если мы будем применять селективные ингибиторы ЦОГ–2 , например целебрекс и/или виоккс, то может быть, мы не будем влиять на синтез простациклина и эффективность лечения препаратами, эффект которых связан с эндотелиальными факторами (ИАПФ, диуретики, альдактон)?
Сейчас планируется точно такое же исследование, какое мы проводили с индометацином и с целекоксибом (селективным ингибитором ЦОГ–2). Решено попробовать дать целекоксиб, как предварительное средство лечения, перед ингибиторами АПФ и затем посмотреть, будут ли устраняться, во–первых, клинический эффект ингибиторов АПФ, а во–вторых, эффект на синтез метаболитов простациклина и простагландина. Пока окончательно ответить на этот вопрос мы не можем, но надежда на отсутствие неблагоприятного взаимодействия существует.
Механизмы блокады циклооксигеназы бывают разные, а аспирин все–таки необратимо ацитилирует ЦОГ–1 и ЦОГ–2, то есть он блокирует оба фермента причем в большей степени ЦОГ–1, что может влиять на синтез простациклина.
Что мы знаем про аспирин? Считается, что аспирин – это одно из основных средств вторичной профилактики инфаркта миокарда. Это действительно так, и этой проблеме было посвящено немало исследований. Аспирин, точнее, дезагреганты занимают ведущее место среди 4–х групп препаратов для лечения инфаркта. Любой студент, который заканчивает американский медицинский колледж, сразу вам скажет, как лечить инфаркт. Это схема АBCD. В этой аббревиатуре A – антиагреганты (в основном, аспирин). B – b–адреноблокаторы, C – холестеринснижающие средства, D – ингибиторы АПФ. Однако снижение числа коронарных эпизодов при применении аспирина не всегда сочеталось со снижением смертности. Это очень важный момент. Во всех многочисленных исследованиях эффективность аспирина оценивалась по снижению коронарного риска и числу инфарктов миокарда. Если внимательно ознакомиться с результатами исследований, то окажется, что снижение смертности было достигнуто далеко не всегда.
Из крупнейших исследований, ISIS–2, которое включило 17 тысяч больных, – единственное, где был отмечен положительный эффект аспирина на смертность (снижение на 23%). Но терапия проводилась всего 5 недель.
В таких крупных исследованиях, как AMIS, PARIS, которые длились годами, достоверного эффекта аспирина на смертность не было. Снижалось количество инфарктов, снижалась общая конечная точка – инфаркт, инсульт плюс смертность, но показатель смертности менялся не достоверно. А ведь это далеко не всегда индикатор очень хорошего действия препарата.
Если посмотреть на эффективность влияния аспирина на такую конечную точку как смерть+инфаркт+инсульт и взять метаанализ 32 контролируемых исследований, получается, что и при высокой, и при маленькой дозе эффект аспирина на аггрегацию одинаков. Исходя из этого, достаточно, например, 75 мг аспирина для того, чтобы достичь хорошего результата и не повредить больному.
В этом году нас ждали еще несколько событий. Исследование, выполненное группой исследователей в Шотландии, специально ставило своей задачей выяснить, как влияют разные дозы аспирина на синтез простациклина и вазодилатацию, достигавшуюся введением арахидоновой кислоты. Получилось, что если за 100% взять исходную вазодилатацию , то она снижается до 45% при применении аспирина в дозе 75 мг и до 41% в дозе 300 мг. К сожалению, быть полностью уверенными, что, назначая малую дозу аспирина (75 мг), мы тем самым не вмешиваемся в процессы синтеза простациклина, невозможно. Сегодня люди, которые специально занимаются аспирином и дезагрегантами, говорят, что надо идти дальше, снижать дозу до 10, 5 мг – и все равно дезагрегационный эффект будет сохраняться, без воздействия на простациклин.
Обратимся к результатам исследований: как же ведут себя ингибиторы АПФ в присутствии аспирина? Одно из серьезных и масштабных исследований – CONSENSUS–2. Оно продолжалось 6 месяцев и закончилось относительной неудачей: эналаприл, который назначался после инфаркта миокарда с первых часов внутривенно, не снижал риск смерти. Исследовалось более 6000 больных, и если поделить их на две группы, которые дополнительно получали аспирин и не получали, то обнаруживается интересная картина. Если больные не получали аспирин, смертность на плацебо была больше, чем на эналаприле, и риск снижения смерти на эналаприле составлял 14%. Если же больные находились на аспирине, кривые словно переворачивались, менялись местами. В данном случае смертность оказалась выше в группе, эналаприла с аспирином, чем плацебо с аспирином, причем увеличение риска смерти при комбинации аспирина с эналаприлом составляло 23%. Различия между группами лечившимися и не лечившимися аспирином были достоверными.
Другое исследование SOLVD включало почти 7 тысяч больных, из которых 4200 получали аспирин. Влияние на снижение риска смерти при применении эналаприла: минус 23% (снижение риска) без аспирина и плюс 10% (повышение риска ) с аспирином. Шанс остаться в живых, не быть госпитализированным, не получить инфаркт, инсульт – здесь разница гораздо меньше, но тоже не в пользу комбинации эналаприла с аспирином, а вот по влиянию на смертность – разница очень существенна.
Если мы твердо знаем, что аспирин хорош в течение первых 5–6 недель после инфаркта миокарда, когда его нужно назначать обязательно, тем более важно проанализировать ситуацию, которая сложится в первый месяц после инфаркта миокарда, потому что в эти же сроки планируется и начать лечение ИАПФ. Сошлюсь на анализ, который вобрал в себя данные о 96 тысячах больных с любым инфарктом миокарда. 86 тысяч из них получали аспирин и 10 тысяч его не получали. Если им назначить на срок 30 дней ингибиторы АПФ, риск смерти снизится на 7%. Если аспирин был в комплексе лечения – это снижение риска составляет 6%, если его не было – это 10%. Визуально цифры разные, но достоверных различий в данном случае нет. Поэтому следует предположить, что сегодня в первый месяц в острой стадии ОИМ мы можем с большой долей уверенности назначать и аспирин, и ингибитор АПФ, несмотря, может быть, на некоторую потерю эффекта ингибитора АПФ. Здесь будет сложение положительных действий обоих препаратов. Однако назначение аспирина в течение более длительного срока вызывает довольно большие вопросы.
Мы живем в плену очень многих заблуждений. Иногда нам говорят: вот это так, потому что это так, и мы привыкаем к подобному факту. Например, нам сказали, что аспирин показан для профилактики осложнений не только у больных с ОИМ, но и у пациентов с артериальной гипертонией, хотя убедительных доказательств этим фактам нет.
В нашей стране стали часто применять аспирин для профилактики тромбоэмболических осложнений. Еще одно заблуждение. Много лет назад мы узнали, что есть такие препараты – антикоагулянты, которые специально применяются для профилактики тромбоэмболий. Но антикоагулянты в нашем сознании ассоциируются с тем, что у них много побочных эффектов. Поэтому эти препараты вроде бы применять достаточно опасно, и во многих случаях их заменяют аспирином. Это довольно распространенное явление в нашей практике, когда больной живет где–то далеко, трудно контролировать показатели свертываемости и так далее. Нередко недостаточное назначение антикоагулянтов мотивируется тем, что в России нет самого популярного антикоагулянта для приема внутрь варфарина и тому подобное.
Что же получается с точки зрение «медицины доказательств? По данным метаанализа исследований, когда аспирин применялся для профилактики тромбоэмболий у больных с мерцательной аритмией было зарегистрировано не достоверное, снижение числа инсультов и отсутствие снижения смертности. Правда не было и серьезных осложнений, в частности, кровотечений.
Вроде бы все обстоит благополучно. Вместе с тем недавно в институте мы обсуждали одну больную. Она поступила практически в коматозном состоянии: пациентка с тяжелейшей сердечной недостаточностью, которой назначался диклофенак, потом аспирин. В результате – тяжелейшее желудочно–кишечное кровотечение, 5 язв на слизистой желудка. И такие случаи – не редкость во врачебной практике. Надо помнить, что аспирин – вовсе не такой безобидный препарат, как кажется, и осложнения при его назначении на длительный срок все–таки могут быть.
Посмотрим, что будет, если в этой же ситуации при мерцательной аритмии и риске тромбоэмболических осложнений мы будем применять не аспирин, а антикоагулянты. В этом случае
