Сердечно-сосудистая безопасность повторных назначений эторикоксиба при подагрическом артрите

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Сердечно-сосудистая безопасность повторных назначений эторикоксиба при подагрическом артрите

string(5) "65698"

Ревматология

1969

28 сентября 2020

ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

СПб ГБУЗ «КРБ № 25», Санкт-Петербург, Россия

ООО «ТехЛАБ», Санкт-Петербург, Россия

Введение: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) применяют для лечения приступов подагрического артрита (ПА) короткими курсами. Повторные курсы НПВП назначают при хроническом или рецидивирующем течении подагры, что приводит к увеличению суммарной дозы и длительности приема препаратов, изменяя профиль безопасности лечения.

Цель исследования: изучить частоту появления инфаркта миокарда (ИМ), артериальной гипертензии (АГ) и хронической болезни почек (ХБП) у пациентов с хроническим или рецидивирующим ПА на фоне применения эторикоксиба (ЭК) повторными курсами.

Материал и методы: на основании данных Санкт-Петербургского городского регистра подагры и бессимптомной гиперурикемии за период с 2000 по 2019 г., сформированного на базе облачной электронной системы хранения данных GALENOS (OOO «TexЛаб»), проведен анализ особенностей применения ЭК у пациентов с ПА.

Результаты исследования: в регистр включены данные 1725 пациентов с ПА, из которых ЭК принимали 315 пациентов, 118 — повторными курсами (средний возраст 57,1±7,9 года; 43 женщины). Сопоставимые по возрасту и полу пациенты с ПА, принимавшие другие НПВП повторными курсами (n=60), составили группу сравнения. Среднее время наблюдения составило 4,85±3,36 (1–17) года. Средняя продолжительность приема ЭК составила 24,9±15,2 (8–87) дня, других НПВП — 37,1±9,8 (21–74) дня (p<0,0001). Индекс приема НПВП (индекс Дугадоса) для ЭК был равен 6,8%, для других НПВП — 10,2% (p<0,05). Средняя дозировка ЭК составила 92,3±16,8 (60–120) мг/сут. За время наблюдения у 7 (3,9%) пациентов была диагностирована АГ, у 45 (25,3%) — ХБП и у 2 (1,7%) пациентов развился ИМ. Появление сердечно-сосудистых заболеваний чаще констатировали у пациентов, чередовавших прием ЭК с другими НПВП, по сравнению с пациентами, получавшими ЭК или другие НПВП без переключения, и по сравнению с популяционными показателями (p<0,05 для всех сравнений).

Заключение: встречаемость ИМ, АГ и ХБП у пациентов с хроническим и рецидивирующим ПА, не принимающих НПВП, превышает популяционные значения. Применение повторных курсов ЭК для лечения хронического или рецидивирующего ПА не ассоциируется с увеличением рисков развития ИМ, АГ или ХБП при условии отсутствия переключения ЭК на другие НПВП, т. к. в этом случае достигаются наименьшие продолжительность приема и суммарная доза НПВП.

Ключевые слова: подагрический артрит, подагра, хроническое воспаление, сердечно-сосудистая безопасность, нестероидные противовоспалительные препараты, коксибы.

Cardiovascular safety profile of repeated etoricoxib courses in gout

I.Z. Gaidukova^1,2, V.I. Mazurov^1,2, A.Yu. Fonturenko^1,2, R.A. Bashkinov^1,2, M.S. Petrova^1,2, O.V. Inamova^1,2, A.A. Shapovalov³, I.M. Nagirnyak³

¹North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg

²Clinical Rheumatological Hospital No. 25, Saint-Petersburg

³TechLAB LLC, Saint-Petersburg

Background: non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are used to treat gout attacks in short courses. Repeated courses of NSAIDs are prescribed for chronic or recurrent gout, which leads to an increase in the total dose and duration of course, changing the safety profile of treatment.

Aim: to study the incidence of myocardial infarction (MI), arterial hypertension (AH), and chronic kidney disease (CKD) in patients with chronic or recurrent gout with repeated courses of etoricoxib (EC).

Patients and Methods: an analysis of the features of EC use in patients with gout was performed based on the data of the Saint Petersburg city register of gout and asymptomatic hyperuricemia from 2000 to 2019, formed on the basis of the GALENOS cloud electronic data storage system (Techlab LLC).

Results: the register included data of 1,725 patien ts with gout, of whom 315 people took EC and 118 had repeated courses (average age 57.1±7.9 years; 43 women). Age-and gender-matched patients with gout who received other NSAIDs in repeated courses (n=60) made up the control group. The follow-up period averaged 4.85±3.36 (1–17) years. The average duration of EC treatment was 24.9±15.2 (8–87) days, and other NSAIDs-37.1±9.8 (21–74) days (p<0.0001). The NSAID intake index (Dugados Functional Index) for EC was equal to 6.8%, for other NSAIDs — 10.2% (p<0.05). The average dosage of EC was 92.3±16.8 (60–120) mg/day. During follow-up, 7 (3.9%) patients were diagnosed with AH, 45 (25.3%) with CKD, and 2 (1.7%) patients had MI. The occurrence of cardiovascular diseases was more commonly detected in patients who alternated EC with other NSAIDs, versus patients who received EC or other NSAIDs without switching, and versus population indicators (p<0.05 for all comparisons).

Conclusion: the use of repeated EC courses of for the treatment of chronic or recurrent gout is not associated with an increase in the risk of MI, hypertension, or CKD, provided that EC is not switched to other NSAIDs, since in this case the shortest duration of administration and the total dose of NSAIDs are achieved.

Keywords: gout, chronic inflammation, cardiovascu lar safety profile, non-steroidal anti-inflammatory drugs, coxibs.

For citation: Gaidukova I.Z., Mazurov V.I., Fonturenko A.Yu. et al. Cardiovascular safety profile of repeated etoricoxib courses in gout. RMJ. 2020;11:54–58.

Для цитирования: Гайдукова И.З., Мазуров В.И., Фонтуренко А.Ю., Башкинов Р.А., Петрова М.С., Инамова О.В., Шаповалов А.А., Нагирняк И.М. Сердечно-сосудистая безопасность повторных назначений эторикоксиба при подагрическом артрите. РМЖ. 2020;11:54-58.

Введение

Подагра — системное заболевание, характеризующееся отложением в различных тканях кристаллов моноурата натрия и развивающимся в связи с этим воспалением у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [1]. По данным эпидемиологических исследований, ее распространенность во многих странах продолжает расти [2–6]. В Российской Федерации встречаемость подагры составляет 0,3% [7].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) нашли широкое применение в лечении подагрического артрита (ПА). Всем пациентам с острым ПА в качес-тве терапии первой линии рекомендовано назначение НПВП, колхицина или глюкокортикостероидов (ГКС) [8–10]. Эффективность различных НПВП (как селективных, так и неселективных блокаторов циклооксигеназы (ЦОГ)) сопоставима [10]. Рекомендуют применять профилактическую противовоспалительную терапию (колхицин, или НПВП, или ГКС) в течение 3–6 мес. при назначении пациенту уратснижающей терапии [8, 10]. Ограничивают прием НПВП нежелательные реакции, обусловленные блокадой ЦОГ 1-го типа (ЦОГ-1). Использование селективных ингибиторов ЦОГ 2-го типа (ЦОГ-2) позволяет снизить число нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [11]. Одним из высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 является эторикоксиб (ЭК; 5-хлоро-3-(4-метансульфонилфенил)-6-метил-[2,3’]-бипиридинил), представляющий собой производное дипиридинила, содержащее (4-метилсульфонил) фенильную группу, связанную с центральным кольцом и обеспечивающую взаимодействие с ЦОГ-2 [12] примерно в 106 раз более мощное, чем с ЦОГ-1, и имеющий более выраженную ЦОГ-2-селективность, чем целекоксиб, рофекоксиб и вальдекоксиб [13]. При очевидной безопасности ЭК в отношении ЖКТ остается неизвестным, насколько безопасен препарат в отношении сердечно-сосудистой системы, особенно при условии многократно повторяющихся курсов его
приема.

Цель исследования: изучить частоту развития инфаркта миокарда (ИМ), артериальной гипертензии (АГ) и хронической болезни почек (ХБП) у пациентов с хроническим или рецидивирующим ПА на фоне применения ЭК повторными курсами.

Материал и методы

Анализ применения НПВП у пациентов с ПА проведен на основании данных Санкт-Петербургского городского регистра подагры и бессимптомной гиперурикемии за период с 2000 по 2019 г., сформированного на базе облачной электронной системы хранения данных GALENOS (OOO «TexЛаб»). Критерии включения в исследование: наличие информированного согласия пациента на участие в исследование, наличие ПА, возраст 18 лет и старше на момент включения в исследование. Критериями исключения служили беременность, вторичный генез подагры (опухоли и др.). Внесение данных пациентов в регистр проводилось в обезличенном виде, не позволяющем идентифицировать отдельного пациента как личность. Каждому пациенту присваивался индивидуальный номер. Исследование было одобрено локальным комитетом по этике ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России и СПб ГБУЗ «КРБ № 25» с соблюдением Федерального закона о персональных данных РФ с поправкой от 30.12.2017.

Регистр содержит сведения о числе пациентов, принимавших ЭК и другие НПВП, с указанием длительности приема и используемых дозировок препаратов. Рассчитывали индекс приема НПВП Дугадоса (относительное количество препарата, суммарно принятое пациентом за определенный период времени, рассчитанное относительно количества препарата, максимально разрешенного к приему за указанный период, и выраженное в процентах). На фоне приема ЭК оценивали возникновение de novo следующих коморбидных состояний: АГ, ИМ и ХБП.

Статистический анализ проводили с использованием пакета программного обеспечения STATISTICA 8.0 (StatSoftInc, США). Характер распределения данных оценивали графическим методом и с использованием критерия Шапиро — Уилка. В случае нормального распределения признака его описывали в виде среднее±стандартное отклонение (M±SD). При распределении данных, отличном от нормального, применяли критерий χ². Рассчитывали относительный риск (ОР) развития событий и доверительный интервал (ДИ) для него. Различия и взаимосвязи считали статистически значимыми при p≤0,05.

Результаты исследования

Всего в регистр включены данные обследования и лечения 1725 пациентов с первичным ПА. ЭК принимали 315 (18,26%) пациентов, из них 209 — только ЭК, 106 человек чередовали прием ЭК и других НПВП. Повторные курсы (не менее двух) ЭК получили 118 пациентов (из них 75 (63,6%) мужчин), средний возраст которых составил 57,1±7,9 (24–89) года. Продолжительность каждого курса ЭК варьировала от 1 до 7 дней. Назначаемая доза ЭК составляла 120 мг/сут (доза могла быть снижена врачом ЛПУ по месту жительства при наличии коморбидности до 90 или 60 мг/сут). В группу сравнения включили 60 человек (из них 45 (75%) мужчин; средний возраст — 57,1±14,8 (17–88) года), принимавших другие НПВП без переключения на другие препараты этой группы. В исследование вошли пациенты, посетившие центр подагры не менее 2 раз с интервалом в год. Таким образом, в статистический анализ суммарно включены данные 178 пациентов с ПА.

Относительное количество принимаемых уратснижающих средств, уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, индекс курения, сердечно-сосудистый риск в группах пациентов групп ЭК и других НПВП были сопоставимы.

Средняя продолжительность приема ЭК составила 24,9±15,2 (8–87) дня, других НПВП из группы сравнения — 37,1±9,8 (21–74) дня (p<0,0001). В зависимости от длительности приема ЭК и других НПВП пациенты были разделены на 2 группы: в первую группу (кратковременного приема) включили пациентов, получавших терапию суммарно менее 30 дней, во вторую — 30 дней и более. Индекс приема НПВП (индекс Дугадоса) для ЭК составил 6,8%, для других НПВП — 10,2%, (p<0,05). Режимы приема НПВП и средние дозы НПВП представлены в таблице 1.

Таблица 1. Дозы и режимы приема НПВП пациентами с подагрическим артритом (n=178)

Согласно данным таблицы 2 из 178 пациентов с ПА у 7 (3,9%) на фоне приема НПВП зафиксировано формирование АГ de novo (распространенность в популяции — 60% [15]). ИМ (распространенность в общей популяции — 129 случаев на 100 тыс. населения [16]) развился у 2 (1,7%) пациентов с ПА на фоне приема НПВП (ОР=13,8, 95% ДИ 3,4–5,27, p=0,0005). У 45 (25,3%) пациентов с ПА на фоне приема НПВП отмечено формирование ХБП de novo (распространенность в популяции составляет 36% [17]) (ОР=0,7, 95% ДИ 0,48–1,0, p=0,0736).

Таблица 2. Частота развития сердечно-сосудистых коморбидных состояний у лиц с подагрическим артритом в зависимости от приема НПВП (n=178)

Обсуждение

Изучение сердечно-сосудистых заболеваний на фоне приема НПВП представляется важной задачей клиники внутренних болезней, особенно в популяции лиц с высоким риском их развития [14]. Известно, что подагра и бессимптомная гиперурикемия являются независимыми факторами риска сердечно-сосудистых событий [14–16]. Настоящее исследование показало, что встречаемость сердечно-сосудистой патологии (АГ, ХБП, ИМ) у пациентов с ПА еще до приема первого НПВП превышает популяционные значения, что согласуется с нашими более ранними работами [17]. Интересным результатом настоящей работы явился тот факт, что на фоне лечения НПВП увеличение встречаемости сердечно-сосудистых событий отмечено только в группе пациентов с ПА, чередовавших прием ЭК с другими препаратами группы НПВП. В случае же приема только ЭК увеличения сердечно-сосудистой заболеваемости не отмечено. Указанный феномен можно объяснить тем, что ЭК в этих случаях применялся в меньших суммарных дозах и на протяжении меньшего времени (что косвенно свидетельствует о его высокой эффективности по сравнению с другими НПВП в лечении ПА). Нельзя исключить и способность разных НПВП потенцировать нефро- и кардиоповреждающее действие при последовательном их применении. Дозозависимый характер поражения сердечно-сосудистой системы и почек на фоне приема НПВП был показан в исследовании MEDAL при сравнении ЭК в суточных дозах 60 и 90 мг и диклофенака натрия в суточной дозе 150 мг (при объединении группы остеоартрита и ревматоидного артрита), но не в дозе 60 мг в сутки [18]. В метаанализе, объединившем 31 исследование, включавшее 116 429 пациентов и более 115 000 человеко-лет наблюдения, было показано, что все включенные в него препараты из группы НПВП ассоциируются с повышенным риском неблагоприятных исходов; при этом риск возникновения ИМ при применении ЭК не превышал таковой у диклофенака натрия и напроксена [19]. В нашем исследовании лишь 2 случая ИМ были связаны с приемом ЭК и других НПВП (пациенты до развития ИМ были переведены на другие препараты). Развитие АГ не было зафиксировано у пациентов, принимавших только ЭК. Прямая ассоциация развития ХБП с приемом ЭК была отмечена в 3 из 28 случаев развития ХБП. Полученные различия между группами свидетельствуют об увеличении частоты АГ и ХБП только при заменах ЭК (переключения как на ЭК, так и с ЭК) на другой НПВП, независимо от длительности их приема.

Следует отметить, что АГ, ИМ и ХБП способны взаимно потенцировать друг друга, формируя «порочные круги» (ХБП поддерживает АГ, а АГ усугубляет ХБП), как и сохраняющееся хроническое воспаление при подагре, в связи с не всегда достаточной коррекцией гиперурикемии у данной группы пациентов [16]. Неконтролируемое субклиническое воспаление на фоне гиперурикемии поддерживает высокую сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у пациентов с подагрой, не получающих НПВП. В то же время, по результатам нашего исследования, нельзя исключить, что адекватное и контролируемое уменьшение воспаления с применением современных НПВП из группы коксибов может улучшить сердечно-сосудистый прогноз у пациентов с ПА.

Заключение

Встречаемость ИМ, АГ и ХБП у пациентов с хроническим и рецидивирующим ПА, не принимающих НПВП, превышает популяционные значения. Применение повторных курсов ЭК для лечения хронического или рецидивирующего ПА не ассоциируется с увеличением рисков развития ИМ, АГ или ХБП при условии отсутствия переключения ЭК на другие НПВП, т. к. в этом случае достигаются наименьшие продолжительность приема и суммарная доза НПВП.

1. Насонова В.А., Барскова В.Г. Ранние диагностика и лечение подагры — научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных. Научно-практическая ревматология. 2004;(1):5–7. [Nasonova V.A., Barskova V.G. Early diagnosis and treatment of gout is a scientifically substantiated requirement to improve the labor and life prognosis of patients. Rheumatology Science and Practice. 2004;(1):5–7 (in Russ.)].
2. Harris C.M., Lloyd D.C., Lewis J. The prevalence and prophylaxis of gout in England. J Clin Epidemiol. 1995;48:1153–1158. DOI: 10.1016/0895-4356 (94) 00244-K.
3. Klemp P., Stansfield S.A., Castle B., Robertson M.C. Gout is on the increase in New Zealand. Ann Rheum Dis. 1997;56:22–26. DOI: 10.1136/ard.56.1.22.
4. Lawrence R.C., Felson D.T., Helmick C.G. et al. for the National Arthritis Data Workgroup. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States: Part II. Arthritis Rheum. 2008;58:26–35. DOI: 10.1002/art.23176.
5. Roddy E., Doherty M. Epidemiology of gout. Arthritis Res Ther. 2010;12:223. DOI: 10.1186/ar3199.
6. Kuo C.F., Grainge M.J., Zhang W. et al. Global epidemiology of gout: prevalence, incidence and risk factors. Nat Rev Rheumatol 2015;11:649–662. DOI: 10.1038/nrrheum.2015.91.
7. Галушко Е.А., Насонов Е.Л. Распространенность ревматических заболеваний в России. Альманах клинической медицины. 2018;46(1):32–39. [Galushko E.A., Nasonov E.L. Prevalence of rheumatic diseases in Russia. Almanac of Clinical Medicine. 2018;46(1):32–39 (in Russ.)]. DOI: 10.18786/2072-0505-2018-46-1-32-39.
8. FitzGerald J.D., Dalbeth N., Mikuls T. et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout. Arthritis Care Res. 2020;72:744–760. DOI: 10.1002/acr.24180.
9. Richette P., Doherty M., Pascual E. et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis. 2017;76(1):29–42. DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-209707.
10. Российские клинические рекомендации. Ревматология. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017. [Russian clinical guidelines. Rheumatology. E.L. Nasonov, ed. M.: GEOTAR-Media; 2017 (in Russ.)].
11. Mamdani M., Rochon P.A., Juurlink D.N. et al. Observational study of upper gastrointestinal haemorrhage in elderly patients given selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ. 2002;325(7365):624. DOI: 10.1136/bmj.325.7365.624.
12. Friesen R.W., Brideau C., Chan C.C. et al. 2-Pyridinyl-3- (4- methylsulfonyl) phenylpyridines: selective and orally active cyclooxygenase-2 inhibitors. Bioorg Med Chem Lett. 1998;8(19):2777–2782. DOI: 10.1016/S0960-894X (98) 00499-5.
13. Riendeau D., Percival M.D., Brideau C. et al. Etoricoxib (MK-0663): preclinical profile and comparison with other agents that selectively inhibit cyclooxygenase-2. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296(2):558–566.
14. Российское кардиологическое общество. Артериальная гипертензия у взрослых: клинические рекомендации. М.: 2020. [Russian Society of Cardiology. Clinical guidelines. Arterial hypertension in adults: clinical guidelines. М.; 2020 (in Russ.)].
15. Герасимов А.А. Эпидемиологические аспекты инфаркта миокарда в Российской Федерации: дис. … канд. мед. наук. М.; 2019. [Gerasimov A.A. Epidemiological aspects of myocardial infarction in the Russian Federation: thesis. M.; 2019 (in Russ.)].
16. Научное общество нефрологов России. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению: национальные рекомендации. М.; 2019. [Scientific Society of Nephrologists of Russia. Chronic kidney disease: basic principles of screening, diagnosis, prevention and treatment approaches: national guidelines. М.; 2019 (in Russ.)].
17. Мазуров В.И., Петрова М.С., Гайдукова И.З. и др. Коморбидность при подагрическом артрите по данным Санкт-Петербургского городского регистра подагры 2016–2018 гг. Терапия. 2019;6(32):27–34. [Mazurov V.I., Petrova M.S., Gaydukova I.Z. et al. Features of gouty arthritis according to the St. Petersburg City register of gout (2016–2018 years). Therapy. 2019;6(32):27–34 (in Russ.)]. DOI: 10.18565/therapy.2019.6.27-34.
18. Krum H., Curtis S.P., Kaur A. et al. Baseline factors associated with congestive heart failure in patients receiving etoricoxib or diclofenac: multivariate analysis of the MEDAL program. Eur J HeartFail. 2009;11(6):542–550. DOI: 10.1093/eurjhf/hfp054.
19. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011;342:7086. DOI: 10.1136/bmj.c7086.