Сложности дифференциальной диагностики дисплазий соединительной ткани в ревматологической практике: клинический разбор с выявлением новой мутации в гене коллагена I типа

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Уведомления

Личный
кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Сложности дифференциальной диагностики дисплазий соединительной ткани в ревматологической практике: клинический разбор с выявлением новой мутации в гене коллагена I типа

Ревматология

1792

27 ноября 2025

ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск, Россия

БУЗОО «ККД», Омск, Россия

Диагностика синдромальных форм дисплазии соединительной ткани (ДСТ), таких как синдром Марфана, синдром Элерса — Данло (СЭД), практически исчезла из рутинной практики и научных исследований, появилось большое количество пациентов с недифференцированной ДСТ. Это затрудняет накопление, анализ и осмысление фактов для продуктивного развития этой области научных знаний. Представленное клиническое наблюдение демонстрирует возможность применения согласительных критериев СЭД Международного консорциума 2017 г. со сличением выявленных признаков у пациента, проведения дифференциальной диагностики для установления наследственного заболевания соединительной ткани, затем — молекулярно-генетического тестирования на панели «дисплазия соединительной ткани» и открытие новой мутации в гене коллагена I типа А1, соответствующей СЭД артрохалазийного типа. Установление моногенного наследственного заболевания (СЭД) произошло, когда пациентке исполнилось 65 лет, несмотря на то, что она родилась с врожденным дефектом, является инвалидом с детства, и в нескольких поколениях семьи были аналогичные больные родственники.

Ключевые слова: дисплазия соединительной ткани, наследственные нарушения соединительной ткани, синдром Элерса — Данло, низкий порог болевой чувствительности, гипермобильность суставов, мутации в гене коллагена I типа.

Challenges in the differential diagnosis of connective tissue dysplasia in rheumatology: clinical analysis and identification of a novel type I collagen gene mutation

I.A. Viktorova¹, D.S. Ivanova¹, A.M. Poltavtseva¹, A.M. Adyrbaev¹, E.E. Nakonechnaya²

¹Omsk State Medical University, Omsk

²Clinical Cardiology Dispensary, Omsk

In contemporary rheumatology practice and research, syndromic forms of connective tissue dysplasia (CTD), such as Marfan syndrome and Ehlers–Danlos syndrome, are diagnosed with decreasing frequency. As a result, an increasing number of patients are classified under the broad category of undifferentiated CTD. This trend hampers the systematic collection, analysis, and interpretation of clinical and genetic data, thereby limiting the effective advancement of knowledge in this field. In this context, our clinical analysis underscores the utility of applying the 2017 International Consortium consensus criteria for Ehlers-Danlos syndrome (EDS). Using a stepwise diagnostic tactics — systematic assessment of the patient’s phenotypic features, structured differential diagnosis aimed at identifying a specific hereditary connective tissue disorder, followed by molecular genetic testing using a targeted "connective tissue dysplasia" gene panel — we were able to refine the diagnosis. This approach led to the identification of a previously undescribed mutation in the COL1A1 gene encoding type I collagen, consistent with EDS arthrochalasia type. Remarkably, the diagnosis of this monogenic hereditary disease was established only at the age of 65 years, despite the presence of a congenital defect from birth, long-standing disability beginning in childhood, and a clear familial aggregation with similarly affected relatives across multiple generations.

Keywords: сonnective tissue dysplasia, hereditary connective tissue disorders, Ehlers-Danlos syndrome, low pain threshold, joint hypermobility, mutations in the COL1A1 gene.

For citation: Viktorova I.A., Ivanova D.S., Poltavtseva A.M., Adyrbaev A.M., Nakonechnaya E.E. Challenges in the differential diagnosis of connective tissue dysplasia in rheumatology: clinical analysis and identification of a novel type I collagen gene mutation. RMJ. 2025;7:40–46. DOI: 10.32364/2225-2282-2025-7-8

Для цитирования: Викторова И.А., Иванова Д.С., Полтавцева А.М., Адырбаев А.М., Наконечная Е.Э. Сложности дифференциальной диагностики дисплазий соединительной ткани в ревматологической практике: клинический разбор с выявлением новой мутации в гене коллагена I типа. РМЖ. 2025;7:40-46. DOI: 10.32364/2225-2282-2025-7-8.

Введение

На сегодняшний день в российской клинической медицине широко используется термин «дисплазия соединительной ткани» (ДСТ) [1], от которого в конце XX в. отделился термин «наследственные нарушения соединительной ткани» [2]. Пациенты с признаками ДСТ наиболее часто обращаются по поводу болевых синдромов и функциональных расстройств к терапевту и ревматологу. В процессе обследования проводится дифференциальная диагностика синдрома гипермобильности суставов и ревматических заболеваний. Диагностика пациентов с признаками ДСТ может потребовать повторных лабораторно-инструментальных обследований в течение года, особенно при появлении новых симптомов, чтобы не пропустить возможные серологические маркеры ревматических заболеваний [3]. Ответственность за постановку правильного диагноза нередко ложится на плечи узкого специалиста — ревматолога.

Необходимо учитывать, что традиционные фенотипы пациентов с ДСТ могут включать пациентов не только с моногенными дефектами фибриллярных белков соединительной ткани, в частности фибриллина (синдром Марфана (СМ)) или коллагена разных типов (синдром Элерса — Данло (СЭД), несовершенный остеогенез, cutis laxa, синдром Альпорта, синдром Каффи) [4–6], но и с трансформирующими факторами роста соединительной ткани (синдром Луиса — Дитца) [7], а также цинк-зависимыми протеиназами (ADAMTS10) (синдром Вейла — Марчезани) [8]. Известны также перекрестные варианты моногенных болезней, когда формируется фенотип, похожий одновременно на СЭД и несовершенный остеогенез [9]. Каждый год описываются новые неизвестные генетические дефекты известных болезней [10]. К ДСТ относят также мультифакториальные синдромы: синдром гипермобильности суставов [11], синдром пролапса митрального клапана [12], синдром прямой спины [13], кифосколиоз [14], т. е. отдельные значимые проявления ДСТ, имеющие самостоятельное значение для жизни и прогноза пациента. Установление указанных фенотипов совершенно необходимо для дальнейшего прогресса в этой отрасли научных знаний.

Подразумевалось, что диагностика наследственных нарушений соединительной ткани будет происходить c помощью согласительных критериев, предложенных для СМ [15], СЭД [16], несовершенного остеогенеза [17], каждый из которых имеет от 4 до 13 подтипов, а также молекулярно-генетического анализа. Однако применение согласительных критериев достаточно трудоемко, и во время визита пациента в поликлинику к врачу-терапевту, ревматологу и даже генетику практически невозможно сличить фенотип пациента с имеющимися признаками каждого подтипа известных моногенных синдромов в связи с ограниченностью времени. Использование же молекулярно-генетического тестирования взрослого пациента не оплачивается из фонда обязательного медицинского страхования, а для большинства пациентов слишком дорого, поэтому также не проводится. Получается, что в подавляющем большинстве случаев используется термин ДСТ без возможности дифференциации.

Таким образом, из клинической практики и научно-исследовательских работ практически исчезли пациенты с диагнозами «синдром Марфана», «синдром Элерса — Данло», но появилось большое количество пациентов с недифференцированной ДСТ. Отсутствие стремления к клинической и молекулярно-генетической верификации ДСТ тормозит продуктивное развитие этой области научных знаний с анализом и осмыслением фактов в этом направлении.

Для иллюстрации инертности в постановке диагноза и привычных заблуждений врачей в отношении недифференцированной ДСТ приводим следующее клиническое наблюдение пациентки с хроническим болевым синдромом, установление у которой моногенного наследственного заболевания произошло в 65 лет, несмотря на то, что болела она с рождения, и в нескольких поколениях семьи были аналогичные больные родственники.

Клиническое наблюдение

Пациентка В., 65 лет. Направлена ревматологом на кафедру поликлинической терапии и внутренних болезней ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России для консультации в связи с выраженным хроническим болевым синдромом и невозможностью использования нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в связи с крапивницей и отеком Квинке на многие препараты. Жалобы на боль в ногах, усиливающуюся при ходьбе, боли в поясничном отделе позвоночника, боли в различных частях тела, усиливающиеся при небольшом надавливании, нарушения функции тазовых органов (задержка мочи при наполненном мочевом пузыре, постоянные запоры).

Анамнез morbi. Считает себя больной с рождения: родилась с дисплазией и двусторонним вывихом тазобедренных суставов. В 6 лет (1966 г.) проведена операция прямого вправления головок бедренных костей обоих тазобедренных суставов, наложен гипс, в котором находилась в течение 10 мес. Оперативное лечение вывиха суставов имело отрицательную динамику, в том числе из-за последующей обездвиженности в течение 10 мес.: невозможности передвижения из-за атрофии мышц и рецидива вывихов тазобедренных суставов. Определена инвалидность. В 1967 г. в связи с неудачными последствиями предыдущей операции проведена фиксация головок бедренных костей штифтами, а 1968 г. — удаление штифтов. Функция передвижения восстановлена частично: оставались боли и ограничения движения в тазобедренных суставах. В 2001 г. (41 год) в июне, а затем в ноябре были проведены операции эндопротезирования обоих тазобедренных суставов. Наблюдалась у терапевтов, ревматологов, неврологов, неоднократно консультирована различными специалистами, устанавливался диагноз «недифференцированная ДСТ» как фоновое заболевание. Однако, со слов пациентки, подчеркивалось, что инвалидизация и ее множественные болевые проблемы с ДСТ не связаны. Стойкий болевой синдром в ногах и позвоночнике, нарушение походки, тазовые нарушения беспокоили до настоящего времени, по поводу чего пациентка проходила курсы амбулаторного и стационарного лечения, постоянно наблюдалась у ревматолога и невролога.

Анамнез vitae. Туберкулез, наличие вируса иммунодефицита человека, гепатиты отрицает. Аллергологический анамнез отягощен: на лидокаин, пенициллины, цефалоспорины, витамины группы B, ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы, ибупрофен, диклофенак, нимесулид отмечает аллергию в виде крапивницы или отека Квинке. Выявлена сенсибилизация к домашней пыли, шерсти животных, лесной землянике.

Наблюдается по поводу гипертонической болезни у терапевта, получает антигипертензивные препараты верапамил по 40 мг 3 раза в день и лозартан 50 мг 1 раз в день с положительным эффектом.

Кроме указанных выше операций, отмечает следующие: в 1980 г. — по поводу послеродового мастита слева; в 2007 г. — герниопластика бедренной грыжи с осложнением — тромбоз бедренной вены; в 2007 г. — полипэктомия кишечника; в 2024 г. (август) — фундопликация по Ниссену при резистентной к лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Отмечены низкоинтенсивные переломы костей предплечья при падениях с высоты собственного роста и переломы тел позвонков ретроспективно.

Семейный анамнез представлен на рисунке 1. Родной брат матери пробанда, по-видимому, страдал двусторонней дисплазией тазобедренных суставов с вывихами, так как имел выраженные нарушения передвижения, хромоту с детства, умер в возрасте до 63 лет от метастазов рака неуточненной локализации. Родная сестра бабушки по материнской линии, по-видимому, страдала двусторонним вывихом тазобедренных суставов, так как имела выраженные нарушения походки с детства, умерла в возрасте старше 70 лет. Сын пробанда не имел вывихов и дисплазии тазобедренных суставов, погиб в молодом возрасте (несчастный случай). Единственный внук пробанда (18 лет) не имеет видимой патологии суставов с нарушением походки.

Рис. 1. Генеалогическое дерево семьи пациентки В., 65 лет (пробанд)

Status prаеsens. Состояние удовлетворительное, сознание ясное, положение активное (рис. 2). Рост 152,5 см, масса тела 76 кг, индекс массы тела (ИМТ) 32,9 кг/м2 (ожирение 1-й степени). Кожа бледно-розовая, умеренной влажности. Обращает внимание гиперрастяжимость и гравитационный птоз кожи на лице (рис. 3), на внутренней части плеч выраженный избыток кожи за счет гиперрастяжимости (рис. 4). На кистях кожа истонченная, сухая — признаки раннего старения (акрогерии) (рис. 5, 6). Лимфоузлы подчелюстные, подмышечные не пальпируются. Ограничение объема движений в тазобедренных суставах (эндопротезы). Послеоперационные рубцы после эндопротезирования келоидного типа с обеих сторон (см. рис. 2). Увеличение подвижности в мелких суставах кистей и средних суставах (локтевых), счет Бейтона — Хорана [1] 6 баллов (см. рис. 5, 6). Грудная клетка — килевидная деформация манубрио-стернального типа, эмфизематозная. В шейном отделе — горбик за счет спондилолистеза (см. рис. 2). Поясничный гиперлордоз и левосторонний сколиоз позвоночника (рис. 7). Дыхание везикулярное, равномерно ослабленное, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритмичные, I тон на верхушке ослаблен, акцент II тона на аорте, на сосудах шеи шумов нет. Артериальное давление (АД) на правой руке 145/76 мм рт. ст., на левой руке — 142/65 мм рт. ст. (на фоне приема утром верапамила 40 мг и лозартана 50 мг). Пульс 62–66 в 1 мин. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Чувствительность при поколачивании в правом подреберье по сравнению с левым. Пальпируется подкожное мягко-эластическое образование — моллюскоподобная опухоль. На голенях плотный отек, напоминающий тибиальную микседему, и выраженные трофические изменения кожи — истончение, множественные экхимозы (рис. 8). На стопах отеков нет, истонченная складчатая кожа с признаками раннего старения (акрогерия), определяется поперечное плоскостопие, hallux valgus, в районе пяток пьезогенные папулы (рис. 9).

Рис. 2. Внешний вид больной В., 65 лет. Ожирение 1-й степени. В шейном отделе горбик за счет спондилолисте- за. Грубые келоидные рубцы после операции эндопротезирования (указано стрелкой)

Рис. 3. Гравитационный птоз кожи на лице

Рис. 4. Гиперрастяжимость кожи на внутренней части плеч – более 7 см

Рис. 5. Правая рука: переразгибание мизинца более 90°. Кожа на пальцах руки истончена, атрофична с признаками раннего старения – акрогерии

Рис. 6. Левая рука: переразгибание мизинца более 90°. Кожа на пальцах руки истончена, атрофична с признака- ми раннего старения – акрогерии

Рис. 7. Поясничный гиперлордоз и левосторонний сколи- оз позвоночника

Рис. 8. На голенях плотный отек, напоминающий тиби- альную микседему, и выраженные изменения кожи – истончение, множественные экхимозы. Стопы: второй палец стопы больше первого, hallux valgus. Атрофические изменения кожи стоп с признаками раннего старения

Рис. 9. Стопы: поперечное плоскостопие, второй палец стопы больше первого, hallux valgus. Атрофические изме- нения кожи стоп с признаками раннего старения – акро- герии. Пьезогенные папулы – белесоватые выпячивания жира через подошвенный апоневроз (показа

Данные инструментальных методов исследования. Магнитно-резонансная томография (МРТ) пояснично-крестцового отдела позвоночника (рис. 10): множественные протрузии межпозвонковых дисков в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, заострения тел позвонков с краевыми костными разрастаниями по передней и боковым поверхностям тел L1-S1-позвонков. МР-картина нарушения статики, дегенеративно-дистрофических изменений пояснично-крестцового отдела позвоночника. Выпячивания дисков L2–L3, L4–L5, L5–S1. Спондилоартроз. Спондилез.

Рис. 10. Магнитно-резонансная картина нарушения ста- тики, дегенеративно-дистрофических изменений пояс- нично-крестцового отдела позвоночника. Выпячивания дисков L2–L3, L4–L5, L5–S1. Спондилоартроз. Спондилез

Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) тазобедренных суставов (рис. 11): состояние после тотального эндопротезирования тазобедренных суставов.

Рис. 11. Данные МСКТ тазобедренных суставов: состо- яние после тотального эндопротезирования тазобедрен- ных суставов

Электронейромиография (ЭНМГ) нижних конечностей: признаки аксонального поражения моторных волокон малоберцового нерва с обеих сторон (с учетом сохранности проведения по сенсорным волокнам вероятен корешковый или спинальный уровень поражения). Получены признаки демиелинизирующего поражения моторных и сенсорных волокон нервов нижних конечностей по полиневральному типу. ЭНМГ верхних конечностей: признаки демиелинизирующего поражения сенсорных волокон локтевого нерва с обеих сторон в дистальных отделах.

Остеоденситометрия: остеопения — Т-критерий 1,7 в сочетании с переломами костей предплечий и позвонков.

В соответствии с критериями Международного консорциума 2017 г. [18] клинически установлены признаки (двусторонний врожденный вывих тазобедренных суставов, гиперрастяжимая, истонченная кожа с келоидными рубцами, признаки акрогерии, гипермобильность мелких и средних суставов, а также демиелинизирующее поражение нервов при ЭНМГ), свидетельствующие в пользу СЭД, возможно артрохалазийного типа или классически-подобного типа.

При молекулярно-генетическом обследовании с использованием панели «Заболевания соединительной ткани» (рис. 12) были обнаружены новые варианты мутаций в гене коллагена I типа А1 с неизвестными клиническими значениями патогенности, возможно, ассоциированными с болезнью Каффи (исключена клинически) или комбинация СЭД и несовершенного остеогенеза, или СЭД артрохалазийного типа. С учетом клинических данных наиболее вероятен СЭД артрохалазийного типа, так как этот тип, кроме вывихов тазобедренных суставов, сопровождается снижением минеральной плотности костей с возможными низкоинтенсивными переломами, а также аксональной нейропатией, имеющимися у пациентки [18]. Нарушения в системе гемостаза также характерны для пациентов с СЭД разных типов. Хронические болевые синдромы патогномоничны для СЭД и СМ [19].

Рис. 12. Результаты молекулярно-генетического тестирования пациентки В., 65 лет, по панели «Дисплазия соединитель- ной ткани»: выявление мутации с неизвестным клиническим значением у пациентки — инвалида с детства по поводу двусторонних вывихов и дисплази

Диагноз. Синдром Элерса — Данло артрохалазийного типа с врожденным двусторонним вывихом бедер и двусторонним эндопротезированием в 2001 г., двусторонним коксартрозом, R-стадия 4, функциональная недостаточность сустава III, дистальной аксональной и демие-линизирующей полинейропатией, легким тетрапарезом, гипермобильностью мелких и средних суставов (6 баллов по Бейтону — Хорану в 65 лет), гиперрастяжимостью, ранимостью, атрофией кожи на конечностях — акрогерией. Дегенеративно-дистрофические изменения пояснично-крестцового отдела позвоночника (L1-S1), множественные протрузии межпозвонковых дисков в пояснично-крестцовом отделе позвоночника L2–L3, L4–L5, L5–S1. Спондилоартроз. Спондилез. Хронический болевой синдром. Синдром хронической тазовой боли с нарушением функции тазовых органов (задержка мочеиспускания и дефекации при отсутствии рефлексов). Манубриостернальный тип килевидной деформации грудной клетки, гиперлордоз и сколиоз влево поясничного отдела позвоночника, поперечное плоскостопие, hallux valgus, рецидивирующая бедренная грыжа (герниопластика в 2007 г.), моллюскоподобная опухоль передней брюшной стенки, пьезогенные папулы пяток. Резистентная к терапии ГЭРБ, частично корригированная операцией фундопликации по Ниссену в 2024 г. Остеопения (Т-критерий 1,7), патологические переломы костей предплечья справа и тел позвонков. Тромбоцитопатия с нарушениями гемостаза (наклонность к геморрагиям и повторные тромбозы, спонтанные или после операций). Гипертоническая болезнь 2-й степени, I стадии, риск 3 (высокий). Целевой уровень АД не достигнут. Хроническая обструктивная болезнь легких. Ожирение 1-й степени (ИМТ 32,9 кг/м2). Множественная аллергия на лекарства (новокаин, лидокаин, витамины группы В, пенициллины, цефалоспорины, сульфаниламиды, ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы, ибупрофен) — крапивница или отек Квинке.

В связи с непереносимостью НПВС и невозможностью быстрого купирования болевых ощущений проведено информирование больной, предложены немедикаментозные средства для снижения массы тела за счет снижения калорийности питания, аэробной активности и силовых упражнений. Проведен подбор и разучивание ежедневной гимнастики, подбор стелек при поперечном плоскостопии, предложены ортезы на коленные суставы в моменты физической активности. Предложены методы гидротерапии в отделении реабилитации, плавание в бассейне, использование трости. Назначена патогенетическая терапия симптоматическими средствами замедленного действия (Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis — SYSADOA) препаратом хондроитина сульфата и глюкозамина [20]. По согласованию с ревматологом проведена терапия остеопороза золедроновой кислотой с положительным эффектом: снижение боли в поясничном отделе позвоночника через 1 мес. после введения. По поводу некорригированной артериальной гипертензии увеличена доза лозартана до 100 мг/сут, верапамил оставлен по 40 мг 3 раза в день. На последующих приемах АД в пределах 121–129/76–80 мм рт. ст.

На фоне приема препарата хондроитина сульфата и глюкозамина через 25 дней отмечено снижение болевых ощущений в ногах по визуально-аналоговой шкале с 6 до 4 баллов. Вероятнее всего, сочетанное применение золедроновой кислоты и хондропротекторов дало положительный результат. Проведена мотивация к длительному приему патогенетической терапии не менее 6 мес. в год.

Обсуждение

Настоящее клиническое наблюдение демонстрирует присущую пациентам с ДСТ элерсоподобного фенотипа полиморбидность, низкий порог болевой чувствительности с множественными хроническими болевыми синдромами и неповторяющееся сочетание клинических диспластических признаков, которое часто называют «фенотипической протяженностью». Необходимо отметить, что затушевывание своевременной диагностики термином «недифференцированная ДСТ» приводит к снижению возможности постановки правильного синдромального диагноза.

В каталоге наследственных болезней¹ СЭД артрохалазийного типа 1, обозначаемый аббревиатурой EDSARTH1, описан как вызываемый гетерозиготной мутацией в гене COL1A1 (120150) на хромосоме 17q21 [21, 22]. Известно, что несколько форм несовершенного остеогенеза, например OI1, 166200, также вызываются мутацией в гене COL1A1. Артрохалазийный тип отличается от других типов СЭД частотой врожденного вывиха бедра и выраженной подвижностью суставов с повторяющимися подвывихами и минимальными изменениями кожи [22]. Генетическая гетерогенность СЭД артрохалазийного типа EDSARTH2 (617821), вызванная мутацией в гене COL1A2 (120160), описана в нескольких клинических наблюдениях с подтверждением генетического дефекта, эти исследования представлены в каталоге OMIM [21, 22]. Однако мутации, полученной в ходе генетического анализа у нашей пациентки, ранее описано не было, по данным каталога OMIM. Генетическая лаборатория, проводившая исследование, также не обнаружила указанной мутации в популяционных базах GNOMAD и GENOMED (рис. 12).

Необходимость тщательного клинического обследования и наблюдения пациента с признаками ДСТ и свое-временной верификацией генетического дефекта синтеза коллагена I типа дает возможность предсказать инвалидизирующие или фатальные осложнения и, возможно, предотвратить их.

Заключение

Клиническое наблюдение семьи с СЭД артрохалазийного типа иллюстрирует типичные клинические диспластические признаки, приводящие к инвалидизации, что само по себе должно исключать диагноз «недифференцированной ДСТ», и требует от врачей первичного звена, особенно ревматологов, осведомленности о необходимости тщательного поиска причин полиморбидности и низкого порога болевой чувствительности с множественными болевыми жалобами, а также о возможностях современной патогенетической терапии болевых синдромов у пациентов с элерсоподобным фенотипом.

¹OMIM®. An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders.2025. (Electronic resource.) URL: https://www.omim.org/ (access date: 14.07.2025).

1. Наследственные нарушения соединительной ткани в кардиологии. Диагностика и лечение. Рекомендации (первый пересмотр) Российского кардиологического общества. Российский кардиологический журнал. 2013;99(1S1):1–32. [Hereditary connective tissue disorders. Recommendations of the Russian society of cardiology. First revision. Russian Journal of Cardiology. 2013;99(1S1):1–32 (in Russ.)]. DOI: 10.15829/1560-4071-2013-1s1-5-32
2. Земцовский Э.В., Малев Э.Г., Реева С.В. и др. Диагностика наследственных нарушений соединительной ткани. Итоги и перспективы. Российский кардиологический журнал. 2013;102:38–44. [Zemtsovsky E.V., Malev E.G., Reeva S.V. et al. Diagnosis of hereditary disorders of connective tissue. Results and prospects. Russian Journal of Cardiology. 2013;102:38–44 (in Russ.)]. DOI: 10.15829/1560-4071-2013-4-38-43
3. Викторова И.А., Иванова Д.С., Коншу Н.В. Синдром гипермобильности суставов: дифференциальная диагностика с ревматологическими заболеваниями. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2016;11(2-2):312–315. [Viktorova I.A., Ivanova D.S., Konshu N.V. Joint hypermobility syndrome: differential diagnosis with rheumatological diseases. Medical Bulletin of the North Caucasus. 2016;11(2-2);312–315 (in Russ.)]. DOI: 10.14300/mnnc.2016.11064
4. Champion P., Ryan F. A case of congenital cutis laxa (generalized elastolysis). Can Respir J. 2005;12(3):151–152. DOI: 10.1155/2005/624875
5. Savige J., Ariani F., Mari F. et al. Expert consensus guidelines for the genetic diagnosis of Alport syndrome. Pediatr Nephrol. 2019;34(7):1175–1189. DOI: 10.1007/s00467-018-3985-4
6. Ritelli M., Dordoni C., Venturini M. et al. Clinical and molecular characterization of 40 patients with classic Ehlers-Danlos syndrome: Identification of 18 COL5A1 and 2 COL5A2 novel mutations. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:58. DOI: 10.1186/1750-1172-8-58
7. Meester J.A.N., Verstraeten A., Schepers D. et al. Differences in manifestations of Marfan syndrome, EhlersDanlos syndrome, and Loeys-Dietz syndrome. Ann Cardiothorac Surg. 2017;6(6):582–594. DOI: 10.21037/acs.2017.11.03
8. Cecchi A., Ogawa N., Martinez H.R. et al. Missense mutations in FBN1 exons 41 and 42 cause Weill-Marchesani syndrome with thoracic aortic disease and Marfan syndrome. Am J Med Genet A. 2013;161A:2305–2310. DOI: 10.1002/ajmg.a.36044
9. Malfait F., Symoens S., Goemans N. et al. Helical mutations in type I collagen that affect the processing of the amino-propeptide result in an Osteogenesis Imperfecta/Ehlers-Danlos Syndrome overlap syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:78. DOI: 10.1186/1750-1172-8-78
10. Unger S., Ferreira C.R., Mortier G.R. et al. Nosology of genetic skeletal disorders: 2023 revision. Am J Med Genet A. 2023;191(5):1164–209. DOI: 10.1002/ajmg.a.63132
11. Engelbert R.H., Juul-Kristensen B., Pacey V. et al. The evidence-based rationale for physical therapy treatment of children, adolescents, and adults diagnosed with joint hypermobility syndrome/hypermobile Ehlers Danlos syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175(1):158–167. DOI: 10.1002/ajmg.c.31545
12. Nishimura R.A., Otto C.M., Bonow R.O. et al. 2014 AHA/ACC Guideline for the management of patients with valvular heart disease: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;63(22):2438–2488. DOI: 10.1016/j.jacc.2014.02.537
13. Wright C.D. Straight Back Syndrome. Thorac Surg Clin. 2017;27(2):133–137. DOI: 10.1016/j.thorsurg.2017.01.006
14. Marathe N., Lohkamp L.N., Fehlings M.G. Spinal manifestations of Ehlers-Danlos syndrome: a scoping review. J Neurosurg Spine. 2022;37(6):783–793. DOI: 10.3171/2022.6.SPINE211011
15. Loeys B.L., Dietz H.C., Braverman A.C. et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet. 2010;47(7):476–485. DOI: 10.1136/jmg.2009.072785
16. Malfait F., Francomano C., Byers P. et al. The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med Genet. 2017;175(1):8–26. DOI: 10.1002/ajmg.c.31552
17. Van Dijk F.S., Sillence D.O. Osteogenesis imperfecta: clinical diagnosis, nomenclature and severity assessment. Part A. Am J Med Genet. 2014;164A:1470–1481. DOI: 10.1002/ajmg.a.36545
18. McGillis L., Mittal N., Santa Mina D. et al. Utilization of the 2017 diagnostic criteria for hEDS by the Toronto GoodHope Ehlers-Danlos syndrome clinic: A retrospective review. Am J Med Genet A. 2020;182(3):484–492. DOI: 10.1002/ajmg.a.61459
19. Иванова Д.С., Викторова И.А., Кочимов Р.Ш., Адырбаев А.М. Диагностика и тактика ведения пациентов с признаками дисплазии соединительной ткани, головной болью и нарушениями чувствительности: литературный обзор. Терапия. 2020;6(6(40)):124–130. [Ivanova D.S., Viktorova I.A., Kochimov R.Sh., Adyrbaev A.M. Diagnostics and management tactics for patients with signs of connective tissue dysplasia, headache, and sensory disturbances: a literature review. Therapy. 2020;6(6(40)):124–130 (in Russ.)]. DOI: 10.18565/therapy.2020.6.124-130
20. Мазуров В.И., Лила А.М., Тогизбаев Г.А. и др. Евразийские рекомендации по диагностике и лечению первичного остеоартрита (2025). Ассоциация ревматологов Евразии (League of Eurasian Rheumatologists, LEAR). Современная ревматология. 2025;19(4):96–110. [Mazurov V.I., Lila A.M., Togizbaev G.A. et al. Eurasian guidelines for the diagnosis and treatment of primary osteoarthritis (2025). Association of Rheumatologists of Eurasia (League of Eurasian Rheumatologists, LEAR). Modern rheumatology. 2025;19(4):96–110 (in Russ.)]. DOI: 10.14412/1996-7012-2025-4-96-110
21. Chu M.-L., De Wet W., Bernard M. et al. Human pro-alpha-1(I) collagen gene structure reveals evolutionary conservation of a pattern of introns and exons. Nature. 1984;310(5975):337–340. DOI: 10.1038/310337a0
22. Byers P.H., Duvic M., Atkinson M. et al. Ehlers-Danlos syndrome type VIIA and VIIB result from splice-junction mutations or genomic deletions that involve exon 6 in the COL1A1 and COL1A2 genes of type I collagen. Am J Med Genet. 1997;72(1):94–105. DOI: 10.1002/(sici)1096-8628(19971003)72:1<94::aid-ajmg20>3.0.co;2-o