ОА – самая распространенная форма поражения суставов, и, хотя развитие ОА и не влияет на продолжительность жизни, это одна из главных причин преждевременной потери трудоспособности и инвалидности, хронического болевого синдрома и значительного снижения качества жизни пациентов. Согласно отчету ВОЗ о социальных последствиях заболеваний, ОА коленных суставов занимает 4–е место среди причин нетрудоспособности у женщин и 8–е – у мужчин. Увеличение продолжительности жизни и нарастающая доля людей с повышенной массой тела – основные причины стремительного роста заболеваемости ОА [3,4]. Эпидемиологические исследования позволяют оценить количество больных ОА – это почти 15% населения Земли. Только в США таких пациентов около 43 млн, к ним прибавляется не менее 100 тыс. человек в год [1]. Во Франции расходы бюджета, связанные с ОА, выросли за 10 лет (1993–2003) в 2 раза [5].
В России ситуация не лучше. Распространенность ОА в нашей стране составляет более 20 на 1 тыс. населения в возрасте 18 лет и старше. Ежегодно в России впервые регистрируется около 600 тыс. случаев ОА. Прогнозируют, что к 2020 г. встречаемость ОА в популяции может достичь 57%. При этом наблюдается тенденция роста заболеваемости за счет возрастной группы моложе 45 лет [6].
В медикаментозное лечение ОА традиционно включаются неспецифические симптоматические препараты, которые в целом эффективны только для снятия острых симптомов. В последние годы все активнее проводятся исследования соединений, которые могут оказать специфическое воздействие на патогенез ОА и, таким образом, вызвать как минимум равноценное краткосрочное симптоматическое воздействие, а также остановить развитие болезни в долгосрочной перспективе [7].
К препаратам подобного действия относятся хондропротекторы. Первые хондропротекторы – глюкозаминогликанпептидный комплекс, экстрагируемый из хрящей телят, вводили внутримышечно, а препараты гиалуроната натрия – в полость сустава. Такое применение ограничивало комплаентность пациентов к терапии, было чревато инъекционными осложнениями. Хондроитина сульфат (ХС), глюкозамина сульфат (ГС) и глюкозамина хлорид (ГХ) вначале также вводили парентерально. Однако в последние 15–20 лет основным способом применения этих хондропротекторов стал пероральный, что сделало терапию этими препаратами безопасным и удобным способом лечения ОА [8,9].
В настоящее время препараты хондроитина и глюкозамина в мире чрезвычайно популярны. Например, в США эти хондропротекторы принимают 25–30% пациентов с ОА [10].
XC – сульфатированный полианионный гликозаминогликан, который находится в экстрацеллюлярном матриксе суставного хряща и ответственен за его ячеистые и физико–химические свойства. У больных ОА концентрация его в синовиальной жидкости понижена по сравнению с нормой. В какой–то мере терапия ХС является заместительной [11].
Глюкозамин также присутствует в организме человека, в основном в виде глюкозамино–6–фосфата, который является предшественником N–ацетилглюкозамина, входящего в состав гликозаминогликанов (ГАГ), протеогликанов и гликолипидов. Глюкозамина–6–фосфат был синтезирован, но не исследовался, поскольку является крайне гигроскопичным и, следовательно, нестабильным. Глюкозо–6–фосфат также не применяется как лекарственное средство. Поскольку формирование глюкозамино–6–фосфата – первый шаг для синтеза N–ацетилглюкозамина, глюкозамин может быть важен в регулировании его эндогенной продукции. Существует мнение, что ГС (а не ГХ) – предпочтительный субстрат для биосинтеза ГАГ, в том числе гиалуроновой кислоты [12].
Большое значение придают противовоспалительным эффектам хондропротекторов. ХС и глюкозамины подавляют активность или снижают экспрессию ряда цитокинов, медиаторов деградации суставного хряща (например, матричных металлопротеиназ, интерлейкинов (1β и 8), циклооксигеназы–2, фактора некроза опухоли–α). Вместе с тем следует отметить, что механизмы действия этих препаратов in vivo до конца не изучены [13].
Как показывают клинические исследования, пероральное применение ХС и/или ГС оказывает комплексное воздействие на несколько звеньев патогенеза ОА. Они улучшают суставную функцию, уменьшают воспаление, болевой синдром и потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах (НПВП). Кроме того, в исследованиях показано, что хондропротекторы при длительном применении способны предотвратить эрозирование суставных поверхностей суставов кистей рук при ОА верхних конечностей и замедлить сужение суставной щели при гонартрозе [14]. В плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в Бельгии, показана способность хондропротекторов влиять на необходимость эндопротезирования суставов при коксартрозе: после приема препарата ГС в течение 1–3 лет в последующие 5 лет частота эндопротезирования бедренных суставов была ниже на 57% по сравнению с тем же показателем у пациентов, получающих плацебо [15].
Огромное значение для оценки эффективности перорального применения ГС и ХС имеют вопросы их фармакокинетики и, особенно, биодоступности при этом способе введения.
Для биологического продукта, каковым является ХС, трудно отделить экзогенно поступившее вещество от эндогенного, поэтому расчет фармакокинетических показателей ХС – сложная задача. В исследованиях на животных и человеке была продемонстрирована абсорбция ХС при пероральном приеме. У здоровых добровольцев максимальное повышение содержания XC в плазме отмечалось через 2 ч. Биодоступность ХС при пероральном приеме была оценена как 15–24%. Было продемонстрировано поступление радиоактивной метки, связанной с ХС, из желудочно–кишечного тракта в синовиальную жидкость. Кроме того, было установлено, что период полувыведения составляет 15 ч, а равновесное состояние достигается через 3–4 дня [16].
Сначала применяли только радиоизотопный метод изучения фармакокинетических параметров глюкозамина, т.к. хроматографические методики, существовавшие тогда, имели слишком высокий порог чувствительности (не менее 3 мкг/мл), который не позволял измерить концентрацию глюкозамина даже при внутривенном введении [17]. Лишь в начале XXI в. был разработан и отвалидирован метод жидкостной хроматографии с масс–спектрометрией, имеющий очень низкий порог чувствительности [18]. С помощью этого метода было показано, что глюкозамин обладает высокой биодоступностью при приеме внутрь, при этом максимальные концентрации в плазме в 100 раз превысили эндогенные уровни примерно через 3 ч. Установленные фармакокинетические параметры показывают, что глюкозамин, распределяемый как в сосудистых, так и во внесосудистых отделах, выводится с периодом полураспада около 15 ч, таким образом обосновывается его однократный прием. В этом исследовании невозможно было оценить абсолютную биодоступность, но с помощью других данных, полученных на животных, было установлено, что она составляет около 25% [19]. В другом исследовании продемонстрирован рост концентрации глюкозамина в синовиальной жидкости после однократного перорального приема 1500 мг в среднем в 25 раз [20].
Предварительные исследования на животных показали, что ГХ фактически может иметь меньшую биодоступность, чем кристаллический ГС, даже при использовании в аналогичных условиях [21].
В последние годы все большее распространение получили лекарственные формы ГС и ХС для местного применения. Эти препараты быстро завоевали популярность. В фармакоэпидемиологическом исследовании терапии ОА, проведенном в Ярославской области, из 225 пациентов перорально принимал ХС и/или глюкозамины 31 человек, а одну только мазь Хондроксид® (1 г мази содержит 50 мг ХС и 100 мг диметилсульфоксида (ДМСО)) – 68 человек, причем эта мазь была наиболее часто применяемой из всех местных препаратов (на втором месте – гель кетопрофен (59 человек); наружные формы диклофенака разных производителей использовали лишь 39 человек) [22].
Исследования эффективности наружных форм хондропротекторов пока немногочисленны. В наиболее известном плацебо–контролируемом исследовании авторы (Coner M. et al.) оценивали эффективность крема, содержащего ГС, ХС, хрящ акулы, камфору и мяту. В исследовании в течение 8 нед. участвовало 63 больных с ОА коленных суставов. В качестве плацебо применялся обычный косметический крем. В среднем на коленные суставы наносили по 300 мг ГС и 780 мг ХС в сутки. Полученные результаты свидетельствовали об эффективности мази, поскольку уменьшение боли отмечалось уже после 1–го дня лечения, а статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо наблюдалось на 4–й и 8–й нед. терапии. Однако быстрота снижения боли и длительность обезболивающего эффекта в этом исследовании были неожиданно хорошими. Возможно, быстрое обезболивание было связано с наличием в креме мяты и камфоры, которые, как известно, оказывают анальгетический эффект практически сразу после нанесения на кожу. Однако длительное снижение боли (более 8 нед.), скорее всего, связано с действием самого препарата, поскольку местнораздражающие средства обладают коротким периодом действия. Интересно, что и в исследовании, изучающем эффективность перорального ГС по сравнению с ибупрофеном, интенсивность боли снижалась быстрее в группе пациентов, получающих ибупрофен, однако через 8 нед. степень снижения боли оказалась более выраженной в группе больных, получающих ГС [23].
В контролируемом исследовании эффективности мази Хондроксид® у всех 28 больных первичным ОА коленных суставов отмечалось уменьшение интенсивности боли в пораженных суставах. Эффективность терапии в группе контроля (пациенты получали лишь НПВП) уступала таковой в основной группе [24].
В рандомизированном сравнительном двойном слепом исследовании эффективности мази Хондроксид® при лечении нейродистрофической формы люмбоишиалгии на фоне спондилоартроза местная форма хондропротектора сравнивалась с 5% кремом ибупрофена у 64 пациентов в течение 2 нед. Исследование показало, что болевой синдром после применения мази Хондроксид® уменьшился в 2,2 раза, после применения крема с ибупрофеном – в 1,5 раза [25].
Проведено сравнительное рандомизированное исследование по оценке эффективности и безопасности 6–недельной терапии гелем Хондроксид® с 0,5% пироксикамом у пациентов с ОА коленных суставов. В исследовании участвовали 60 амбулаторных больных (по 30 больных в каждой группе) с гонартрозом II–III стадии по Kellgren–Lawrence. Оба препарата применялись 3 р./сут. по 3–4 г (9–11 см геля). Анализ результатов показал наличие четкого обезболивающего эффекта у обоих препаратов, но более быстрое его наступление отмечено при применении Хондроксида® – достоверное снижение боли отмечалось уже через 1 нед. лечения. Существенное уменьшение показателей скованности, функционального состояния суставов и скорости ходьбы наблюдалось через 2 нед. лечения и сохранялось до конца терапии в обеих группах. Кроме того, отмечено более быстрое начало действия геля Хондроксид®. Через 2 нед. после окончания применения гелей наблюдалось сохранение эффекта препаратов в обеих группах пациентов. На фоне применения наружных форм в конце исследования 50% в группе Хондроксида® и 26,7% в группе пироксикама смогли отказаться от приема НПВП. Авторы отмечают 3 случая местных реакций на применение Хондроксида® (отечность периартикулярных тканей в области сустава) на 2–й день терапии, вероятнее всего, вызванных ДМСО, входящим в состав геля. В 2 случаях отечность прошла без дополнительной терапии и не потребовала отмены препарата, а у 1 пациента препарат был отменен в связи с последующим развитием аллергической реакции (зуд и шелушение кожи в месте аппликации геля). Скорее всего, эти реакции были связаны с содержащимся в геле Хондроксид® ДМСО [26].
Несколько работ было посвящено применению мази Хондроксид® в качестве компонента для проведения физиотерапевтических процедур. Показано, что ультрафонофорез, фотофорез и магнитофорез с этим препаратом приводят к усилению микроциркуляции в зоне его нанесения [27].
Важной предпосылкой проникновения ГС и ХС через кожу является наличие в этих препаратах ДМСО, изменяющего проницаемость эпидермиса, в т.ч. и для крупных молекул [28]. Кроме того, показана собственная терапевтическая активность аппликаций ДМСО при гонартрозе [29]. Однако до недавнего времени фармакокинетика хондропротекторов при наружном применении не изучалась.
Под эгидой компании ОАО «Нижфарм» в 2009 г. на базе Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина было проведено исследование фармакокинетики геля Хондроксид® в крови и синовиальной жидкости мышей с помощью меченного тритием [3Н] ХС. В этом исследовании сравнивалась фармакокинетика гелей с ДМСО и без ДМСО. У подопытных животных обрабатывался лишь один коленный сустав, второй служил в качестве контроля. Исследование продемонстрировало существенное превосходство препарата с ДМСО по способности проникать в ткани сустава (площадь под кривой «концентрация–время» (AUС) в синовиальной жидкости сустава геля с ДМСО превосходило AUС геля без ДМСО в 6,2 раза). Показатель всасываемости геля ХС из геля с ДМСО составил 14%, а при нанесении фиксирующей повязки он вырос до 58,5%. Гель без ДМСО имел показатель всасываемости всего 4,76%. [3Н]. ХС в стандартной лекарственной форме в виде геля с ДМСО после нанесения на кожу мышей над коленным суставом быстро и избирательно поступал в сустав с достижением максимальной концентрации к 30 мин. и последующим двухфазным выведением препарата из ткани–мишени. Завершение быстрой фазы выведения происходило к 1 ч после применения. Время удержания препарата в исследуемом объекте составляло в среднем около 5 ч. После накожного применения стандартной лекарственной формы ХС частично поступает в кровь, окружающие сустав ткани и переносится с кровью в контрольный коленный сустав. Площади под фармакокинетическими кривыми, рассчитанные для крови и контрольного коленного сустава, были равны и в 7 раз были меньше величины AUC, полученной для опытного сустава.
ОАО «Нижфарм» инициировало пилотное сравнительное исследование фармакокинетики крема ГС (коммерческий препарат Хондроксид Максимум®, содержащий 8% ГС и 1% ДМСО, макрогол, цетиловый спирт, масло мяты перечной и т. д., средняя доза хондропротектора – 25 мг, площадь нанесения – 3 см2) и перорального ГС (однократно, средняя доза – 19 мг) у мышей с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс–спектрометрией [Persiani S. et al.]. Исследование было проведено лабораторией Health Science Authority (Сингапур). Изучалась динамика концентрации ГС в плазме крови. Результаты показали очень высокую проникающую способность крема (рис. 1).
После применения этих препаратов уровень глюкозамина в плазме значительно вырос, достигая 2644,4 мкг/мл (Сmax) через 0,5 ч (tmax) при местном использовании дозы 314,4 мг и при пероральном введении (доза 19,4 мг) 301 мкг/мл (Сmax) через 1 ч (tmax).
Относительная биодоступность транскутанного введения ГС в 4 раза выше, чем перорального. К такому результату, по–видимому, привело применение в формуле препарата Хондроксид Максимум® комплекса компонентов, увеличивающих проникновение действующего вещества через кожу. Столь высокая биодоступность позволяет утверждать, что ГС препарата Хондроксид Максимум® при транскутанном применении способен проникать через кожу в мягкие ткани, синовиальную жидкость и т.д., а эффективность этой формы глюкозамина, возможно, будет даже превосходить эффективность перорального приема препаратов глюкозамина в тех же дозах.
Таким образом, пероральное и местное применение ГС и ХС в терапии ОА имеет и клиническое, и экспериментальное обоснование. Оказывая быстрый обезболивающий эффект, эти средства при длительной терапии способны улучшить подвижность сустава и, в ряде случаев, замедлить прогрессирование заболевания.
Литература
1. Egloff C., Hügle T., Valderrabano V. Biomechanics and pathomechanisms of osteoarthritis // Swiss Med Wkly. 2012. 142:w13583. doi: 10.4414/smw.2012.13583.
2. Очертяная Н. Хондропротекторы при заболеваниях суставов: здоровье, которое дарит природа // Здоров,я Украïни. 2012, вересень. С. 78.
3. Busija L., Bridgett L., Williams S.R. et al. Osteoarthritis // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2010 Dec. Vol. 24 (6). Р. 757–768.
4. Pivec R., Johnson A.J., Mears S.C., Mont M.A. Hip arthroplasty // Lancet. 2012 Nov 17. Vol. 380 (9855). Р. 1768–1777.
5. Solignac M. COART France 2003 report on new socioeconomic data on osteoarthritis in France. Presse Med. 2004; Vol. 33 (9 Pt 2). Р. 4–6.
6. Долгова Е.А., Ракита Д.Р. Фармакоэпидемиология остеоартрита в Рязанской области // Современные проблемы науки и образования. 2012. № 6.
URL: www.science–education.ru/106–7403.
7. McAlindon T.E., Driban J.B., Lo G.H. Osteoarthritis year 2011 in review: clinical // Osteoarthritis Cartilage. 2012 Mar. Vol. 20 (3). Р. 197–200.
8. Pinals RS. Pharmacologic treatment of osteoarthritis // Clin Ther. 1992 May–Jun. Vol. 14 (3). Р. 336–346.
9. Muniyappa R., Karne R.J., Hall G. et al. Oral glucosamine for 6 weeks at standard doses does not cause or worsen insulin resistance or endothelial dysfunction in lean or obese subjects // Diabetes. 2006 Nov. Vol. 55 (11). Р. 3142–3150.
10. Jawahar R., Yang S., Eaton C.B. et al. Gender–specific correlates of complementary and alternative medicine use for knee osteoarthritis // J Womens Health (Larchmt). 2012. Vol. 21 (10). Р. 1091–1099.
11. Ершова О.Б., Белова К.Ю., Назарова А.В. Применение препаратов хондроитина в лечении остеоартроза: фокус на Хондроксид® // РМЖ. 2009. № 17 (3). С. 186–189.
12. Альтман Р.Д. Лечение остеоартрита коленного сустава глюкозамином: вопросы фармакокинетики // Клиническая фармакология. 2009. № 2 (4). С. 359–371.
13. Носков С., Лаврухина А., Широкова К., Пряничникова А., Заводчиков А. Стратегия применения хондропротекторов при остеоартрозе // Врач. 2012. № 10. С. 14–15.
14. Алексеева Л.И. Фармакотерапия остеоартроза: роль и место хондроитин сульфата // Трудный пациент. 2007. № 5. С. 43–47.
15. Bruyere O., Pavelka K., Rovati L.C. et al. Total joint replacement after glucosamine sulphate treatment in knee osteoarthritis: results of a mean 8–year observation of patients from two previous 3–year, randomised, placebo–controlled trials // Osteoarthritis Cartilage. 2008 Feb. Vol. 16 (2). Р. 254–60.
16. Monfort J., Pelletier J.P., Garcia–Giralt N., Martel–Pelletier J. Biochemical basis of the effect of chondroitin sulphate on osteoarthritisarticular tissues // Ann Rheum Dis. 2008. Vol. 67 (6). Р. 735–740.
17. Setnikar I., Rovati L.C. Absorption, distribution, metabolism and excretion of glucosamine sulfate. A review // Arzneimittelforschung. 2001. № 51 (9). Р. 699–725.
18. Persiani S., Roda E., Rovati L.C. et al.: Glucosamine oral bioavailability and plasma pharmacokinetics after increasing doses of crystalline glucosamine sulfate in man // Ostoeoarthritis Cartilage. 2005. Vol. 13. Р. 1041–1049.
19. Persiani S., Locatelli M., Fiorentino S. et al. Absolute bioavailability of glucosamine after administration of crystalline glucosamine sulfate in rats // Osteoarthritis Cartilage. 2005. Vol. 13 (Suppl. A). Р. 161.
20. Persiani S., Rotini R., Trisolino G. et al. Synovial and plasma glucosamine concentrations in osteoarthritic patients following oral crystalline glucosamine sulphate at therapeutic dose // Osteoarthritis Cartilage. 2007 Jul. Vol. 15 (7). Р. 764–772.
21. Meulyzer M., Vachon P., Beaudry F. et al. Comparison of pharmacokinetics of glucosamine and synovial fluid levels following administration of glucosamine sulphate or glucosamine hydrochloride // Osteoarthritis Cartilage. 2008. Vol. 16 (9). Р. 973–979.
22. Барышев Д.С., Хохлов А.Л., Чугунная С.М. Остеоартроз коленных и тазобедренных суставов. Фармакоэпидемиологический анализ // Научно–практическая ревматология. 2006. № 2. С. 77.
23. Coner M., Wolfe R., Mai T., Lewis D. A randomized, double blind, placebo controlled trial of a topical cream containing glucosamine sulfate, chondroitin sulfate, and camphor for osteoarthritis of the knee // J. Rheumatol. 2003. Vol. 30. Р. 523–528.
24. Боровков Н.Н. Лекарственные средства в виде мазей в комплексной терапии остеоартроза // Тер. архив. 2000. № 10. Р. 72–73.
25. Хабиров Ф.А., Девликамова Ф.И. Некоторые аспекты терапии спондилоартрозов // РМЖ. 2002. № 10 (25). С. 1187–1190.
26. Алексеева Л.И, Кашеварова Н.Г., Шарапова Е.П. и соавт. Оценка эффективности и безопасности препарата «хондроксид» гель в сравнении с препаратом «финалгель» у больных с остеоартрозом коленных суставов // Научно–практическая ревматология. 2008. № 3. С. 80–84.
27. Горячев Д.В. Место препаратов хондроитина сульфата (Хондроксид и др.) в арсенале средств для лечения остеоартроза // РМЖ. 2008. № 10. С. 693–696.
28. Notman R., den Otter W.K., Noro M.G., Briels W.J., Anwar J. The permeability enhancing mechanism of DMSO in ceramide bilayers simulated by molecular dynamics // Biophys J. 2007 Sep 15. Vol. 93(6). Р. 2056–2068.
29. Eberhardt R., Zwingers T., Hofmann R. DMSO in patients with active gonarthrosis. A double–blind placebo controlled phase III study // Fortschr Med. 1995 Nov 10. Vol. 113 (31). Р. 446–450.
