Материалы и методы: исследование клинической эффективности и безопасности НПВП проводилось в четырех группах больных: 1–я – 24 больных ОА, принимавших лорноксикам по 8 мг 2 раза в сутки; 2–я – 37 больных ОА, принимавших нимесулид по 100 мг 2 раза в сутки; 3–я – 23 больных ОА, принимавших кетопрофен ( Кетонал форте , фармацевтическая компания Лек) по 100 мг 2 раза в сутки; и 4–я группа – 48 больных, принимавших целекоксиб по 200 мг 2 раза в сутки. Диагноз ОА устанавливался по критериям Американского ревматологического колледжа (ACR, 1987), стадия ОА определялась по Kellgren– Lawrence. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1. Все группы больных по своей клинико–демографической характеристике не отличались друг от друга. Средний возраст больных превышал 60 лет (большинство из них – женщины), в равной степени были поражены коленные и тазобедренные суставы, поражения суставов были II и III стадии по Kellegren и Lawrence. Клиническая эффективность лечения ОА оценивалась по динамике индекса WOMAC, противовоспалительный эффект – по уровню С–реактивного белка (СРБ). Безопасность НПВП оценивалась по данным клинического наблюдения за больными, эзофагогастродуоденоскопии, суточного мониторирования АД, данным лабораторного обследования (общий анализ крови, анализ мочи, биохимического исследования крови (билирубин, АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТП, СРБ). Все исследования проводились до начала терапии и по ее окончании.
Результаты исследования
Клиническая эффективность
До начала исследования группы больных достоверно не отличались по интенсивности клинических проявлений ОА по индексу WOMAC (табл. 2). На фоне проводимого лечения у больных уменьшилась боль, увеличилась подвижность в суставах, уменьшились затруднения в повседневной жизни. Произошло достоверное уменьшение всех составляющих индекса WOMAC. Динамика анальгетического эффекта имела определенные особенности в зависимости от проводимой лекарственной терапии (рис. 1). При применении кетопрофена достоверный клинический эффект наступал уже к 3–4 дню лечения, а на фоне лечения нимесулидом, лорноксикамом и целекоксибом – к 7–10 дню лечения. Положительный клинический эффект подтверждается уменьшением активности воспаления; во всех группах больных отмечалось достоверное снижение уровня СРБ (табл. 4).
Клиническая безопасность
Одним из основных осложнений в наблюдаемой группе больных была гастропатия, которая развилась у 28 (21%) больных. Клинические варианты гастропатии у больных, принимающих различные НПВП, представлены в таблице 3. Чаще всего гастропатия развивалась на фоне приема лорноксикама (у 66% больных), значительно реже – у больных, принимавших нимесулид (13,5%), кетопрофен (13%) и целекоксиб (8,3%). Наиболее тяжелые варианты гастропатии (язвы желудка и 12–перстной кишки) развились у 4 (16,7%) больных на фоне приема лорноксикама, причем у одного из пациентов диагностировано два язвенных дефекта в 12–перстной кишке. У 10 больных лечение НПВП осложнилось гепатопатией. Поражение печени по данным лабораторных исследований (табл. 4) развилось у 4 (16,7%) больных, принимавших лорноксикам и 6 (16,2%) больных на фоне приема нимесулида. Клинические проявления гепатопатии: тяжесть в правом подреберье, тошнота, увеличение печени (по данным УЗИ) отмечались у 2 (8,3%) больных, принимавших лорноксикам, и у 2 (5,4%) больных на фоне лечения нимесулидом. На фоне приема кетопрофена и целекоксиба достоверной динамики функциональных проб печени не отмечалось. Прогипертензивный эффект НПВП оценивался по изменению показателей суточного мониторирования АД (табл. 5). Применение лорноксикама и нимесулида приводило к повышению среднего систолического и диастолического давления. При применении этих препаратов также достоверно возрастал уровень пульсового давления и нагрузка давления (по данным индекса времени систолического и диастолического артериального давления). Все это свидетельствует, что лорноксикам и нимесулид обладают прогипертензивным эффектом. Их применение у наблюдаемой группы больных привело к достоверному прогипертензивному эффекту – повышению АД более чем на 5%. У 6 (25%) больных на фоне приема лорноксикама и у 7 (19%) больных при приеме нимесулида уровень АД превысил нормальные значения по данным суточного мониторировании АД, что привело к клинически значимой артериальной гипертензии. У больных, принимавших кетопрофен или целекоксиб, достоверных изменений показателей суточного мониторирования не отмечалось. Суммарное число побочных осложнений и количество больных с нежелательными реакциями на фоне приема НПВП представлено в таблице 6. Оценивая безопасность применения НПВП, необходимо учитывать все побочные эффекты, которые могут возникнуть у больных. В большинстве исследований проводится анализ нежелательных явлений только со стороны органов пищеварения или сердечно–сосудистой системы. Однако побочные реакции могут суммироваться как в группе, так и у одного больного. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что при изучении всех возможных побочных реакций процент больных, у которых применение НПВП может вызвать осложнения, гораздо выше. Так, среди больных, принимавших лорноксикам, нежелательные реакции отмечались у 87,5% больных, на фоне применения нимесулида нежелательные реакции отмечались в 29,7% случаев. Наиболее безопасными препаратами являлись кетопрофен и целекоксиб. Появление побочных реакций при приеме НПВП обусловлено ингибированием ЦОГ, одного из ключевых ферментов синтеза простагландинов – тканевых гормонов, регулирующих не только функции отдельных органов и систем, но и отдельной клетки. Появление селективных ингибиторов ЦОГ позволило уменьшить число нежелательных реакций, но индивидуальные особенности препарата влияют как на клиническую эффективность лечения, так и на появление побочных осложнений. В нашем исследовании селективный ингибитор ЦОГ–2 нимесулид показал большее количество побочных реакций, чем неселективный ингибитор ЦОГ кетопрофен. Вероятно, ингибирование фосфодиэстераз, которое отмечается при применении нимесулида, приводит к нарушению внутриклеточного обмена цАМФ и тем самым способствует возникновению побочных реакций со стороны печени и прогипертензивному эффекту нимесулида. В свою очередь, кетопрофен, благодаря своим уникальным свойствам и способности оказывать центральный анальгетический эффект, быстрее всех НПВП приводит к купированию болевого синдрома. Особенности фармакокинетики кетопрофена, короткий период полувыведения, вероятно, не приводят к значительному снижению уровня простагландинов, что и обусловливает небольшое количество побочных реакций при его применении. Применение НПВП при остеоартрозе требует от врача повышенного внимания к больному, так как в основном это больные пожилого возраста, страдающие другими заболеваниями, в том числе артериальной гипертензией, язвенной болезнью, рефлюкс эзофагитом, болезнями печени. Все это увеличивает риск побочных реакций. В связи с этим подбор НПВП необходимо проводить строго индивидуально, с учетом всех возможных нежелательных реакций (даже очень редко встречающихся в общей популяции). По нашим данным, наилучшим сочетанием эффективность/безопасность обладают: среди неселективных НПВП – кетопрофен, а среди селективных ингибиторов ЦОГ–2 – целекоксиб.
Литература:
1. Hawkey C.J. GUT, 2002, 50, suppl. 3, 1125–1130.
2. Taha AS et al. N Engl J Med 1996; 334:1435–9.
3. Agrawal NM, Van Kerchkhove H, Erhardt LJ and GS Geis. Dig Dis Sci 1995;40:1125–31.
4. Labeling Guidance Diclofenac Sodium February 1995. www.fda.gov (accessed 8/3/01).
5. Guidance for Industry, September 1997. www.fda.gov (accessed 8/3/01).
6. Traversa G. et al. BMJ, 2003, 327, 18–22.
7. Trechot P., et al. Ann. Rheum. Dis.
8. Boelsterli U. Drug Saf., 2002, 25, 633–648.
9. Kumar S. BMJ, 2003, 326, 70.
10. Kulkarni S. Curr.Sci. 2002, 83, 1442–1443.
12. Burke T et al, Abstract submitted to EULAR 2002.
13. Pope JE, et al. Arch Intern Med. 1993.
14. Johnson AG, et al. Ann. Intern. Med. 1994; 121: 289–300.
