Лидокаин – аминоэтиламид, местный анестетик, впервые был выделен в 1948 г. Он блокирует потенциалзависимые натриевые каналы возбудимых мембран, которые имеют необычайно высокую чувствительность к местным анестетикам, за счет чего препятствует выработке и передаче нервных импульсов и способствует облегчению боли. В исследовании на животных было выявлено, что блокаторы натриевых каналов подавляют спонтанную эктопическую активность и уменьшают выраженность гипералгезии. При использовании различных путей введения (внутривенного, внутримышечного и чрескожного) лидокаин уменьшает выраженность боли при постгерпетической невралгии, модели изучения невропатий. Эти данные позволили предположить, что лидокаин при воздействии на участки кожи с повышенной чувствительностью у пациентов с болевыми невропатическими синдромами будет снижать интенсивность постоянной боли и выраженность аллодинии (возникновение боли при нанесении неболевого стимула).
Местное действие лидокаина при постгерпетической невралгии:
• Проникает в кожу путем пассивной диффузии
• Блокирует аномальные натриевые каналы, которые возникают на поврежденном кожном ноцицепторе
• Уменьшает усиленное действие потенциалов (что лежит в основе боли при постгерпетической невралгии)
Если патологические импульсы генерируются в нервах кожи или в близлежащих тканях, то прямое нанесение лидокаина при местном назначении имеет явное преимущество перед применением системной терапии. Нанесение препарата непосредственно на место возникновения боли минимизирует системное действие препарата, при этом уменьшая или исключая его нежелательные системные эффекты (как известно, внутривенное введение лидокаина может приводить к достижению плазменных концентраций препарата, в которых он обладает потенциально опасным антиаритмическим эффектом). Действительно, было показано, что нанесение геля с 5% лидокаином на участки кожи с проявлениями аллодинии, способствует облегчению боли без серьезных системных нежелательных явлений. Одним из недостатков геля была необходимость ношения фиксирующей повязки в области нанесения. Все вышесказанное привело к созданию ТТС, содержащей 5% лидокаина в качестве активного компонента, как местного периферического анальгетика. Первым и основным показанием для его применения была постгерпетическая невралгия (ПГН).
Одна пластина ТТС с 5% лидокаином содержит 700 мг активной субстанции, размер пластины – 10х14 см. В применяемой схеме дозирования рекомендуется наложение одновременно до трех пластырей (2100 мг лидокаина) один раз в сутки на 12 часов. Длительность курса лечения – от 3–х дней до 4 недель и больше.
Фармакокинетика ТТС с 5% лидокаином (3 пластыря, 2100 мг лидокаина, на 12 часов):
• Абсорбция 3±2%
• Пик концентрации в плазме (Сmax)
– здоровые добровольцы 85±35ng/ml
– больные с ПГН 50±30 ng/ml
• Время достижения
пика концентрации в плазме 11 часов
• Связывание с белками плазмы 70%
• Клиренс 0,635±0,175 l/min
• Время полувыведения (T1/2) 6–7 часов
• Элиминация с почками, >90% выделяется в виде метаболитов
Проведение первых клинических испытаний ТТС с 5% лидокаином при ПГН дало обнадеживающие результаты. Клиническое преимущество пластыря с 5% лидокаином к настоящему времени продемонстрировано во многих клинических исследованиях. В одном из них, включившем более 300 больных, наложение до 3 пластырей в течение 12 часов с 12–часовыми перерывами в течение 28 последовательных дней приводило к клинически значимому обезболиванию и было у большинства пациентов безопасным и хорошо переносимым. Подавляющее большинство пациентов (91%) окончили курс 28–дневной терапии, 7% прекратили лечение из–за развития побочных реакций и 2% – из–за неэффективности лечения. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами (13,5%) были покраснение и кожная сыпь в месте наложения пластыря. Эти кожные реакции были расценены как слабо выраженные. Серьезные побочные реакции не развивались. Было доказано, что ТТС с 5% лидокаином контролирует боль более эффективно, чем плацебо–пластырь в двойных слепых исследованиях с разными конечными точками эффективности: измерении боли по визуальной аналоговой шкале, шкале облегчения боли, оценке характеристик боли с использованием нейропатической шкалы боли или времени завершения из–за неадекватного облегчения боли. Одновременно была продемонстрирована безопасность, хорошая переносимость этой ТТС, минимальный риск нежелательных системных явлений или лекарственного взаимодействия. Это было показано не только при применении ТТС в стандартной дозировке до трех пластырей на 12 часов в день (нанесенных на болезненную область кожи), но и когда наносилось до четырех пластин ТТС на 18 или 24 часа/день в течение 3 последовательных дней. Увеличение стандартной дозы в исследованиях безопасности и фармакокинетики проводилось у здоровых взрослых – не у пациентов с ПГН. В эксперименте и у здоровых добровольцев было показано минимальное всасывание лидокаина и минимальные системные эффекты даже тогда, когда пластыри были нанесены постоянно более длительное время. Фармакокинетические исследования показали, что только 2–3% от общего количества лидокаина в ТТС абсорбируются в кровь. Эти свидетельства низкого риска системной токсичности ТТС с 5% лидокаином позволяют обсуждать использование пластыря в комбинации с другими обычно назначаемыми для лечения ПГН системными препаратами, включая трициклические антидепрессанты, опиоиды и противосудорожные средства (такие как габапентин).
Интересно, что у части больных (в одном исследовании до 40% случаев) значимого улучшения состояния в первую неделю терапии не отмечалось, но, начиная со второй недели лечения, возникало достоверное уменьшение болевого синдрома. Этот отсроченный эффект применения ТТС свидетельствует о том, что у некоторых больных необходим период вплоть до 2 недель до развития полноценного обезболивания. В целом более чем три четверти больных получают хорошее или удовлетворительное снижение боли, что было показано как по оценке состояния самим больным, так и лечащим врачом. Следует отметить, что при непрерывном 24–часовом использовании ТТС с 5% лидокаином сохраняется чувствительность кожи к легкому прикосновению и булавочному уколу, демонстрируя одно из ключевых отличий этой формы по сравнению с другими местными кремами или гелями с лидокаином – отсутствие локального действия на чувствительность кожи.
Наряду с долгожданным усовершенствованием технологии местного введения лидокаина, обеспечивающего его хорошую переносимость и безопасность, большое значение имела и управляемость боли. Данные литературы свидетельствуют, что ТТС с 5% лидокаином по степени эффективности при периферической невропатической боли, включая ПГН, аналогична другим часто используемым системным препаратам, таким как габапентин и ТАД, имея огромное преимущество в безопасности. Следует, однако, отметить, что ни в одном из клинических исследований ТТС с 5% лидокаином не сравнивалась с другой активной терапией, поэтому выводы об эффективности родственных препаратов пока базируются на косвенных сравнениях. Так как результаты изучения безопасности и эффективности ТТС с 5% лидокаином соответствовали принципам доказательной медицины, эта ТТС была рекомендована как терапия первой линии при ПГН. Трансдермальная система с 5% лидокаином является целевым периферическим анальгетиком, в настоящее время одобренным в США для лечения ПГН. Успешные результаты, полученные при терапии ПГН лидокаиновой ТТС, инициировали проведение исследований по терапии боли при других формах периферических невропатических болевых синдромов. В исследовании Devers et al. проводилось изучение эффективности лидокаиновой ТТС больных с постторакотомической болью, межреберной невралгией, диабетической полинейропатией, радикулопатией и др. У всех больных на фоне проводимой ранее системной обезболивающей терапии (антидепрессанты, противосудорожные препараты, антиаритмические средства и опиоиды) либо возникали побочные реакции, либо обезболивание было неэффективным. После добавления к обычному лечению ТТС с 5% лидокаином (в среднем в течение 6 недель) у 81% больных отмечено улучшение степени обезболивания и снижение кожной болевой гиперчувствительности. У ряда больных удалось полностью отменить обезболивающую терапию из–за полного купирования болевого синдрома. Целый ряд проспективных рандомизированных плацебо–контролируемых двойных (в т.ч. перекрестных) исследований выявил значительное уменьшение постоянной боли, выраженности аллодинии и других характеристик боли при местном применении ТТС с 5% лидокаином у пациентов с различными видами периферических болевых невропатических синдромов.
ТТС с 5% лидокаином была создана для использования главным образом для терапии ПГН, однако в настоящее время ее реальное применение широко вышло за рамки этой нозологии. ТТС с 5% лидокаином применялась при невропатии при СПИДе, диабетической невропатии, фантомных болях, при травмах, после мастэктомии, при рубцовых (послеоперационных) болях, боли в нижней части спины (low back pain), миофасциальных синдромах, фибромиалгии и остеоартрозе. Так, в 2005 г. в США ТТС с 5% лидокаином была назначена не по прямому показанию примерно в 80% случаев всех назначений. Появились сообщения о применении ТТС с 5% лидокаином при туннельных синдромах (например, синдроме запястного канала), при небольших дерматологических процедурах, при венепункции, при болезненных язвах голени и даже для обезболивания реакции Манту. В США ТТС с 5% лидокаином для лечения локальной боли назначают в основном невропатологи при ПГН, ревматологи – при боли в нижней части спины и остеоартрозе и хирурги – после операций.
Назначение ТТС с 5% лидокаином в США в 2005 г. (всего 576000 назначений):
Боли с нижней части спины 31%
Поражение мягких тканей 10%
Остеартроз 9%
Др. заболевания суставов 4%
Травмы 9%
Радикулопатия 8%
Herpes zoster 11%
Другие 16%
В процессе клинического изучения было показано, что, являясь местным средством периферической анальгезии, ТТС с 5% лидокаином уменьшает проявления не только болевых ощущений, связанных с воздействием на кожу (аллодинии), но и других проявлений боли. В ряде испытаний обращалось внимание, что пациенты с разными степенями «кожной чувствительности» и те, которые жалуются на боль, которая не рассматривается как «кожная» по происхождению (такая как «ноющая», «глубокая», «острая», «жгущая» боль), также отвечали на терапию ТТС с 5% лидокаином. Использование объективных методов определения нервной чувствительности и проводимости, а также биопсии кожи в болевом локусе при дистальных сенсорных нейропатиях показало, что только у части больных имеются признаки сенсибилизации периферических афферентов («возбужденные ноцицепторы»), стабилизация которых под местным действием лидокаина хорошо объясняет снижение боли. У другой части больных была выявлена полная утрата эпидермальных нервных волокон, но и они отвечали на лечение лидокаиновой ТТС. Эти данные требуют дальнейшего изучения точек приложения лидокаина при трансдермальном введении. Это важно в плане прогнозирования эффективности его применения в форме ТТС. В настоящее время поиск предикторов положительного ответа на ТТС с 5% лидокаином проводится на клиническом уровне. Примером может служить недавно проведенное «натуралистическое» исследование ТТС с 5% лидокаином у больных хроническим болевым синдромом различной этиологии длительностью более 6 месяцев [Fishbain D.A. еt аl., 2006]. В трехдневное испытание были включены 114 больных, имевших умеренные или сильные локальные боли, независимо от их причины. Критериями включения было наличие триггерных точек или зон гипералгезии, на которые можно наложить ТТС. Эффективность ТТС с 5% лидокаином была отмечена у 76% больных, но предикторов эффективности не выявлено.
Несмотря на то, что пока нет четких объяснений эффективности ТТС с 5% лидокаином при локальных болях при заболеваниях опорно–двигательного аппарата, клиническая эффективность была показана в ряде открытых испытаний. Так, в небольшом пилотном исследовании лидокаиновой ТТС у больных с остеоартритом коленного сустава было получено достоверное улучшение (по всем показателям шкалы WOMAC) через две недели монотерапии [Galer еt аl., 2004]. Авторы полагают, что в ответ на воспалительный процесс в суставе усиливается экспрессия аномально функционирующих натриевых каналов на первичном афференте. Эти аномальные натриевые каналы могут играть интегральную роль в генерации боли и гипералгезии. Блокированием избыточного количества этих каналов и объясняется обезболивающий эффект лидокаиновой ТТС. В другом испытании лидокаиновая ТТС применялась в течение двух недель у 100 больных остеоартрозом коленного сустава для лечения умеренной и сильной боли [Gammaitoni еt аl., 2004]. У 88 больных ТТС добавлялась к основному лечению, у 12 – применялась как монотерапия. Достоверное улучшение было отмечено не только при использовании для оценки эффективности традиционной для остеоартроза шкалы WOMAC, но и шкалы нейропатической боли. Авторы подчеркивают, что боль при поражении суставов может иметь сложный генез, поэтому для адекватного ее лечения могут быть полезными средства с разным механизмом действия. Особое внимание привлекла ТТС с 5% лидокаином для лечения локальных болевых синдромов в области позвоночника. Так, применение ТТС было эффективным при хронической боли при шейном радикулите, причем в результате лечения снижались как интенсивность боли, так и степень кожной болевой гиперчувствительности. У большинства больных удалось снизить дозу анальгетиков, применяемых исходно до назначения ТТС с лидокаином. ТТС с 5% лидокаином применялась у 131 больного с умеренной и сильной болью в спине в течение 2–х недель как дополнение к традиционной терапии. 58% больных отметили хороший и удовлетворительный эффект, у них отмечено не только достоверное уменьшение боли, но и улучшение качества жизни.
Результаты применения ТТС с 5% лидокаином при заболеваниях опорно–двигательного аппарата носят предварительный характер, но большинство авторов сходятся во мнении о целесообразности дальнейшего проведения контролируемых испытаний. Данные литературы позволяют определить возможные показания для местного применения ТТС с 5% лидокаином при заболеваниях опорно–двигательного аппарата. В первую очередь это может быть поражение поверхностно расположенных структур сустава, таких как синовиальные сумки, тендиниты (ахиллодиния) и теносиновиты, энтезисы («гусиная лапка»), связки. С достаточным основанием можно предполагать эффективность лечения при «нейропатизации» ревматической боли у больных с полинейропатией при системных заболеваниях, при нередко сопутствующих туннельных синдромах, радикулопатиях при заболеваниях позвоночника, а также при миозитах и ишемических периферических болях при васкулитах.
Заключение
Трансдермальная терапевтическая система с 5% лидокаином является эффективным средством периферической аналгезии, уменьшает не только болевые ощущения, связанные с воздействием на кожу, но и другие проявления боли. Наложение лидокаиновой ТТС приводит к местной аналгезии участка, в то время как кожа под пластырем не теряет чувствительности. Препарат прост в использовании, имеет минимум местных побочных реакций. О нежелательных системных реакциях пока не сообщалось, что объясняется минимальной абсорбцией активной субстанции из ТТС. Это имеет особое значение у больных с хроническим болевым синдромом, принимающих одновременно другие системные обезболивающие препараты. ТТС с 5% лидокаином расширяет возможности терапии боли, может применяться как изолированно, так и в комбинации с другими лекарственными средствами с минимальным риском развития межлекарственных взаимодействий. Использование ТТС с 5% лидокаином показано для лечения боли при постгерпетической невропатии, миозитах и боли в нижней части спины. Последние данные свидетельствуют о том, что данная ТТС может быть эффективна и при других болевых синдромах, таких как вертеброгенные поражения (в частности, боль в нижней части спины) и при остеоартрозе. На отечественном рынке ТТС с 5% лидокаином представлена под торговым названием «Версатис».

Литература
1. Argoff CE: New analgesics for neuropathic pain: the lidocaine patch. Clin.J.Pain 2000; 16: S62–S66
2. Burch F, Codding C, Patel N, Sheldon E. Lidocaine patch 5% improves pain, stiffness, and physical function in osteoarthritis pain patients. A prospective, multicenter, open–label effectiveness trial.// Osteoarthritis Cartilage. 2004;12(3):253–5.
3. Dalpiaz AS, Lordon SP, Lipman AG. Topical lidocaine patch therapy for myofascial pain// J Pain Palliat Care Pharmacother. 2004;18(3):15–34.
4. Devers A, Galer BS: Topical Lidocaine patch relieves a variety of neuropathic pain conditions: an open–label study. Clin J Pain 2000; 16: 205–208.
5. Davis MD, Adams A. Lidocaine patch for the management of leg ulcer pain.//J Am Acad Dermatol. 2006 Nov;55(5 Suppl):S126–7
6. Dubus JC, Mely L, Lanteaume A. Use of lidocaine–prilocaine patch for the mantoux test: Influence on pain and reading// Int J Pharm. 2006 Dec 11;327(1–2):78–80. Epub 2006 Jul 25.
7. Fishbain DA, Lewis JE, Cole B, Cutler B, Rosomoff HL, Rosomoff RS // Lidocaine 5% patch: an open–label naturalistic chronic pain treatment trial and prediction of response. Pain Med. 2006;7(2):135–42
8. Fujino Y, Nosaka S. Assessment of pain during venous puncture using a visual analog scale and problems associated with prolonged attachment of the lidocaine patch (PENLES).// Anesth Analg. 2004 Jan;98(1):274.
9. Gammaitoni AR, Galer BS, Burch F, et al. Effectiveness and safety of the lidocaine patch 5% as monotherapy in patients with pain from osteoarthritis of the knee [abstract no. 906] //J Pain 2003; 4 Suppl. 1: 78
10. Gammaitoni AR, Galer BS, Onawola R, Jensen MP, Argoff CE. Lidocaine patch 5% and its positive impact on pain qualities in osteoarthritis: results of a pilot 2–week, open–label study using the Neuropathic Pain Scale. // Curr Med Res Opin. 2004;20 Suppl 2:S13–9.
11. Galer BS et al: Topical lidocaine patch relieves postherpetic neuralgia more effectively than a vehicle topical patch: results of an enriched enrollment study. Pain 1999; 80:533–538.
12. Galer BS, Jensen MP, Ma T, Davies PS, Rowbotham MC. The lidocaine patch 5% effectively treats all neuropathic pain qualities: results of a randomized, double–blind, vehicle–controlled, 3–week efficacy study with use of the neuropathic pain scale. Clin J Pain 2002; 18:297–301.
13. Gimbel J, Linn R, Hale M, Nicholson B. Lidocaine patch treatment in patients with low back pain: results of an open–label, nonrandomised pilot study // Amer J Ther 2005, 12 (4):311–319
14. Herrmann DN, Pannoni V, Barbano RL, Pennella–Vaughan J, Dworkin RH. Skin biopsy and quantitative sensory testing do not predict response to lidocaine patch in painful neuropathies. Muscle Nerve. 2006 Jan;33(1):42–8.
15. Jensen MP, Gammaitoni AR, Olaleye DO, Oleka N, Nalamachu SR, Galer BS. The pain quality assessment scale: assessment of pain quality in carpal tunnel syndrome //J Pain. 2006;7(11):823–32.
16. Meier T, Wasner G, Fausr M, e.a. Efficacy of lidocaine patch 5% in the treatment of focal peripheral neuropathic syndromes: a randomized, double–blind placebo–controlled study/ Pain, 2003; 106, 151–8
17. Nalamachu S, Crockett RS, Mathur D. Lidocaine patch 5 for carpal tunnel syndrome: how it compares with injections: a pilot study // J Fam Pract. 2006 Mar;55(3):209–14.
18. Wasner G, Kleinert A, Binder A, Schattschneider J, Baron R. Postherpetic neuralgia: topical lidocaine is effective in nociceptor–deprived skin// J Neurol. 2005 Jun;252(6):677–86. Epub 2005 Mar 23.