Введение
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) хорошо зарекомендовали себя в терапии боли воспалительного происхождения. Действительно, НПВП образуют краеугольный камень терапии острых и хронических состояний, включающих воспалительные и дегенеративные скелетно–мышечные расстройства и послеоперационную боль. Поскольку большинство пациентов с воспалительной болью нуждаются в длительном лечении, для успешной терапии необходимы эффективные и хорошо переносимые НПВП с благоприятным профилем побочных эффектов. Тем не менее многие НПВП обладают побочными эффектами, в особенности со стороны верхних отделов желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), такими как раздражение желудка, язвообразование или кровотечения, и диспепсия [1]. Такие побочные реакции – хорошо знакомая в ежедневной практике проблема. Снижение риска развития побочных реакций со стороны ЖКТ – это перспектива как для пациентов с необходимостью длительной противовоспалительной терапии, так и для врачей, у которых появляется возможность более эффективно и длительно контролировать боль. Ацеклофенак является такой терапией, поскольку он обладает лучшим по сравнению с другими альтернативными НПВП терапевтическим индексом.
Ацеклофенак, производное фенилацетиловой кислоты (2–[(2,6–дихлорфенил)амино]фенилацетоуксусная кислота) – это новый НПВП, показанный для симптоматического лечения боли и воспаления при остеоартрите, ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите. Ацеклофенак быстро и эффективно абсорбируется при пероральном приеме, период полувыведения – 4 часа [2].
Многочисленные двойные слепые, рандомизированные сравнительные исследования показали, что ацеклофенак по своей эффективности и переносимости сопоставим с диклофенаком [3–7], кетопрофеном [8,9], индометацином [10,11], напроксеном [12,13], пироксикамом [14,15] и теноксикамом [16,17].
Ацеклофенак является специфическим противовоспалительным средством, поскольку воспаление значительно усиливает активность препарата. Вследствие этого он высоко эффективен в местах воспаления и в то же время в целом хорошо переносится организмом и имеет очень незначительные побочные реакции в сравнении с другими НПВП. Превосходство ацеклофенака над другими НПВП и его переносимость со стороны ЖКТ была продемонстрирована в мета–анализе 13 сравнительных исследований с диклофенаком, напроксеном, пироксикамом, индометацином, теноксикамом и кетопрофеном у 3574 пациентов [18]. Более того, предварительные детализированные результаты сравнения частоты кровотечений в верхних отделах ЖКТ, связанных с приемом распространенных НПВП (ацеклофенак, кетопрофен, напроксен, диклофенак, ибупрофен, теноксикам, нифлуминовая кислота, пироксикам и индометацин) у 142776 пациентов показали более низкую частоту развития этого побочного эффекта для ацеклофенака [19].
Однако специфика проведения клинических испытаний не полностью отражает условия повседневной практики из–за строгости критериев включения/исключения и четкого следования протоколу, а следовательно, опыт, полученный в клинических испытаниях, не всегда переходит в клиническую практику. Большие исследования по применению препаратов в рутинной практике дают возможность оценить клинический профиль эффективности и переносимости препарата в клинических условиях, что в гораздо большей степени соответствует тому, как в действительности врачи и пациенты используют препарат. Переносимость ацеклофенака была оценена в недавнем исследовании SAMM (Оценка Безопасности Маркетинговых Препаратов) с учетом 10142 пациентов [20,21]. Это исследование на большой выборке из популяции и в условиях рутинной клинической практики подтвердило, что ацеклофенак по сравнению с диклофенаком обладает значительно лучшей переносимостью, лучшим спектром побочных реакций со стороны ЖКТ и лучшей комплаентностью. Подобные результаты уже были описаны и в других клинических исследованиях.
Тем же образом, что и оценка переносимости в исследовании SAMM в клинических условиях, было проведено Европейское когортное исследование по оценке эффективности и переносимости ацеклофенака. Исследование было осуществлено с целью получения практического опыта по применению ацеклофенака, с наблюдением большого числа пациентов с острой и хронической болью воспалительного происхождения, а также с целью оценки степени удовлетворенности пациентов и врачей проводимой терапией.
Методы
Исследование представляло собой Общеевропейскую программу с участием Австрии, Бельгии, Германии и Греции, которое началось в 1999 году и продолжалось до 2000 года. Все врачи (как узкие специалисты, так и врачи первичной медицинской помощи), вовлеченные в работу с пациентами с болевыми состояниями вследствие различных воспалительных и дегенеративных процессов, имели право принять участие в этм исследовании. Включение пациентов, начало терапии и наблюдение за пациентом (включая количество посещений и интервалы между ними) проводились по усмотрению самих врачей, принимавших участие в исследовании, согласно протоколу для каждой страны.
Во всех странах использовалась единая форма для заполнения данных о пациенте, давая возможность проведения общего анализа данных. В зависимости от местных требований в каждой отдельной стране были сделаны минимальные поправки (например, по зарегистрированным показаниям к применению).
Пациент мог быть включен врачом в исследование, если у него наблюдались симптомы острой и/или хронической боли воспалительного происхождения и/или вследствие ревматического заболевания – таких как остеоартрит (ОА), ревматоидный артрит (РА), анкилозирующий спондилит (АС), послеоперационная боль, посттравматическая боль и боль в нижних отделах спины – и если не было специфических противопоказаний к назначению ацеклофенака, указанных в местном информационном листе.
Время между визитами наблюдения широко варьировало по причине большой вариабельности патологических состояний. Для того чтобы точно отобразить использование ацеклофенака в ежедневной клинической практике, не были лимитированы ни количество визитов, ни временные интервалы между ними, и они устанавливались по усмотрению врача. На начальном этапе (визит1) и при каждом последующем визите пациентов просили регистрировать степень выраженности боли по четырехбалльной шкале (отсутствующая, легкая, умеренная и сильная). При каждом визите в период наблюдения как врача, так и пациента просили оценить эффект лечения: шкала описывала состояние от «ухудшения» (1) до «значительного улучшения» (4). Пациентов также просили указать их общую удовлетворенность терапией («удовлетворен» и «неудовлетворен»). И, наконец, врач оценивал в баллах уровень комплаентности пациента при каждом визите, как «хорошую со времени последнего визита» или «плохую со времени последнего визита».
Статистический анализ
Анализ был проведен по имевшимся в распоряжении данным, и его результаты выражались в процентном отношении от имевшихся данных. Анализ был только описательным и применялся только для данных с достаточным количеством. Поскольку не проверялось никаких гипотез, для оценки данных не использовались анализ логической регрессии или анализ парных сравнений.
Результаты
Результаты, представленные в этой публикации, касаются данных, полученных из четырех стран–участниц за период с 1999 по начало 2000 года. Данные для Австрии, Бельгии и Германии были сопоставимы и поэтому представлены подробно в виде «международных когортных» данных. Из–за масштабности охваченной популяции (в противном случае, обобщенные данные всей когорты отражали бы ситуацию только в Греции) и различий в программных методах (в Греции число визитов по протоколу равнялось двум, в отличие от трех для Австрии и Германии и четырех для Бельгии) для Греции был проведен отдельный анализ данных. Данные по Греции представлены, как "когортные данные Греции". Данные, касающиеся четвертого визита в Бельгии, не представлены из–за малого количества пациентов, имевших этот визит.
Пациенты оценивали терапию ацеклофенаком по параметрам: купирование боли, общее состояние пациента и общая удовлетворенность лечением. Врачи оценивали терапию по параметрам: общее состояние и комплаентность каждого пациента.
Демография
Всего в исследование было включено 23407 пациентов: 819 в Австрии, 740 в Бельгии, 1261 в Германии и 20587 в Греции. Во всех странах наблюдалось примерно одинаковое соотношение полов 50/50, а ограничений по возрасту не было (большой разброс по возрасту обусловлен вариабельностью показаний к терапии).
В "международной когорте" в среднем 10% пациентов имели небольшие симптомы со стороны ЖКТ (в основном, боли в эпигастрии и диспепсия) и менее 6% – признаки серьезных желудочно–кишечных осложнений (желудочно–кишечное кровотечение, эзофагит или язва). В целом пациенты в Германии изначально имели больше заболеваний ЖКТ в анамнезе, а для пациентов в "когорте из Греции" характерными были легкие симптомы со стороны ЖКТ, имеющиме сходную картину с "международной когортой", а серьезные расстройства оказались менее значительными, чем в "международной когорте".
Почти 50% пациентов в "международной когорте" (1358 человек) и треть пациентов в "когорте Греции" (5937 человек) ранее принимали другие НПВП. В "когорте Греции" средняя продолжительность предыдущего приема НПВП была короче (70% пациентов лечились менее одного года), чем в "международной когорте" (соответствующее количество пациентов составило 42%). Пациенты были переведены на терапию ацеклофенаком либо потому, что предыдущий прием НПВП был неэффективен, либо из–за плохой переносимости препарата, либо из–за комбинации этих двух причин. В "международной когорте" 45,5% пациентов (618 человек) перешли на прием ацеклофенака из–за неэффективности стандартного НПВП и 35% (475) – из–за проблем, связанных с переносимостью; 19,5% (265) пациентов имели сочетание обеих причин (рис. 1). В "когорте Греции" недостаточная эффективность предшествующего НПВП оказалась более выраженной, поскольку 57% пациентов (3374) сообщили именно об этой причине перехода на терапию ацеклофенаком. В целом 34% пациентов (2032) изменили терапию в связи с плохой переносимостью и только 9% (531) перешли на прием ацеклофенака из–за того, что их предыдущая терапия была одинаково неэффективна и плохо переносима.
Рис. 1. Частота и причины смены терапии предшествующим НПВП среди пациентов из Австрии, Бельгии и Германии: <международная когорта>.
В среднем половина пациентов, включенных в исследование, имели два или более патологических состояния. Чаще всего в общей популяции встречались ОА, РА, АС, цервикальная боль, боль в нижних отделах спины и посттравматическая боль. В "международной когорте" самыми частыми являлись остеоартрит и боль в нижних отделах спины (рис. 2). В "когорте Греции" было меньше пациентов с заболеваниями суставов (49%) и чаще наблюдались острые состояния. Это нашло свое отражение в более коротких сроках терапии по сравнению с другими странами–участницами.
Рис. 2. Частота встречаемости основных показаний, наблюдавшихся в "международной когорте".
В целом распространенность тех или иных состояний среди обследованных пациентов, как по одному, так и в сочетании (например, пациент с артритом имеет боль в нижних отделах спины и цервикальную боль), была репрезентативной для ревматических заболеваний в популяции и отражала широкий спектр показаний к назначению ацеклофенака, используемого в обычной практике даже шире своих официальных показаний. Действительно, врачам была предоставлена свобода для назначения ацеклофенака при альтернативных состояниях, если это было оправдано с точки зрения пользы для пациента.Для детального анализа купирования боли были отобраны три показания, в соответствии с их встречаемостью в клинической практике. Это ОА, боль в нижних отделах спины и посттравматическая боль, отмечаемая хронически, семихронически или остро. Продолжительность заболевания для каждого ключевого показания, наблюдавшаяся в "международной когорте", представлена в таблице 1.
Что касается наблюдения пациентов, между первым и вторым визитом отмечалось очень небольшое количество выходов из исследования. Между 2 и 3 визитами частота выбывания увеличилась до 13%, в основном вследствие купирования боли и выздоровления пациента. Результаты представлены в процентах от количества пациентов для каждого визита.
Эффективность в отношении боли
В "международной когорте" 41% пациентов в начале исследования (визит 1; рис. 3) оценили боль, как тяжелую. Уже при втором визите этот показатель снизился до 5%, на третьем визите – до 2%. Аналогичное снижение наблюдалось у пациентов, которые в начале исследования оценивали боль, как умеренную. До начала терапии 99% пациентов испытывали боль, ко второму визиту половина всех пациентов оценивали боль как легкую, а 13% не испытывали боли вообще. Анализ третьего визита продемонстрировал, что эффективность ацеклофенака сохранялась на протяжении всего периода исследования; 32% пациентов отмечали отсутствие боли и более половины считали ее легкой. В начале исследований общее количество пациентов, не испытывавших боли, составляло 1%, и, возможно, что именно эти пациенты были включены в исследование в связи с непереносимостью ими предшествующего НПВП. Результаты "когорты Греции" были схожи с результатами «международной когорты» (данные не изображены), и высокая степень эффективности, продемонстрированная ацеклофенаком при терапии боли воспалительного происхождения, не зависела от острого или хронического характера боли.
Рис. 3. Оценка боли по шкале для всех показаний, наблюдавшаяся в "международной когорте" за три визита.
Влияние на состояние пациентаПо оценке врачей и самих пациентов из «международной когорты», терапия ацеклофенаком значительно улучшила состояние больных (рис. 4). При втором визите как пациенты, так и врачи оценили состояние пациентов, как улучшенное или значительно улучшенное в 84% случаев. При третьем визите этот показатель был таким же (85%), причем пациентов, отметивших «значительное улучшение», было больше. Аналогичная тенденция в улучшении состояния пациентов наблюдалась и в "когорте Греции". Состояние пациента является качественным параметром оценки клинического действия ацеклофенака, вбирающим в себя как эффективность в отношении воспалительной боли, так и переносимость терапии. Совпадение оценок состояния пациента врачом и самим пациентом совершенно очевидно подчеркивает объективность и ценность данного метода оценки.
По оценке врачей и самих пациентов из «международной когорты», (рис. 4). При втором визите как пациенты, так и врачи оценили состояние пациентов, как улучшенное или значительно улучшенное в 84% случаев. При третьем визите этот показатель был таким же (85%), причем пациентов, отметивших «значительное улучшение», было больше. Аналогичная тенденция в улучшении состояния пациентов наблюдалась и в "когорте Греции". Состояние пациента является качественным параметром оценки клинического действия ацеклофенака, вбирающим в себя как эффективность в отношении воспалительной боли, так и переносимость терапии. Совпадение оценок состояния пациента врачом и самим пациентом совершенно очевидно подчеркивает объективность и ценность данного метода оценки.
Рис. 4. Оценка состояния пациентов в "международной когорте" самими пациентами и врачами при всех показаниях.
При рассмотрении показаний к терапии в отдельности для острых и хронических показаний в "международной когорте" были отмечены сходные тенденции в улучшении состояния пациентов. В ходе лечения ОА во время второго визита состояние у каждых 8 из 10 пациентов как врачами, так и самими больными было оценено, как «улучшенное» или «значительно улучшенное» (рис. 5). К третьему визиту наблюдался еще более отчетливый сдвиг от «улучшенного» к «значительно улучшенному» состоянию.
Рис. 5. Оценка состояния пациентов в "международной когорте" самими пациентами и врачами при хроническом заболевании РА.
При терапии полухронического состояния боли в нижних отделах спины при втором визите у 85% пациентов состояние было «улучшенным» или «значительно улучшенным» (рис. 6). Пациенты оценивали свое состояние так же, но с более быстрым наступлением улучшения, поскольку 27% пациентов отметили выраженное улучшение уже при первом повторном визите. И как и прежде, эффект препарата сохранялся на протяжении всего периода исследования.
Рис. 6. Оценка состояния пациентов в "международной когорте" самими пациентами и врачами при полухроническом показании боли в спине.
Максимальные различия в терапии относились к пациентам, страдающим от острых заболеваний, таких как посттравматическая боль: почти 9 из 10 пациентов (>89%) по их собственной оценке и оценке врачей отметили значительное улучшение при первом повторном визите (рис. 7).
Рис. 7. Оценка состояния пациентов в "международной когорте" самими пациентами и врачами при остром показании посттравматической боли.
Аналогичная ситуация наблюдалась и в "когорте Греции" при терапии ОА, боли в спине и посттравматической боли (результаты не изображены).Удовлетворенность пациентов
При каждом повторном визите пациентов просили оценить степень их удовлетворенности терапией ацеклофенаком. При помощи только одного балла и эффективность, и переносимость оценивались пациентами очень субъективно. Результаты «международной когорты» показали, что при 2–м визите 87% пациентов были удовлетворены терапией ацеклофенаком. К третьему визиту более 90% пациентов выразили свою удовлетворенность (рис. 8). Аналогичные результаты были получены и в "когорте Греции". Следовательно, вне зависимости от места жительства, продолжительности терапии или показаний к ней, удовлетворенность приемом ацеклофенака за время исследования возросла.
Рис. 8. Оценка степени удовлетворенности пациентов терапией ацеклофенаком в "международной когорте"
Комплаентность пациентовСледующим параметром, оценивавшимся в исследовании, была комплаентность, которая отражает аккуратность приема и приемлемость терапии пациентом. При каждом повторном визите врач оценивал комплаентность пациента, как «хорошую» или «плохую». Рекомендуемая дозировка в 100 мг 2 раза в день поддерживалась большинством пациентов (94%) вне зависимости от страны исследования и показаний к приему препарата. Хорошая комплаентность сохранялась при различных повторных визитах.
Следующим параметром, оценивавшимся в исследовании, была комплаентность, которая отражает аккуратность приема и приемлемость терапии пациентом. При каждом повторном визите врач оценивал комплаентность пациента, как «хорошую» или «плохую». Рекомендуемая дозировка в 100 мг 2 раза в день поддерживалась большинством пациентов (94%) вне зависимости от страны исследования и показаний к приему препарата. Хорошая комплаентность сохранялась при различных повторных визитах.Обсуждение результатов
Ацеклофенак широко исследовался в различных клинических испытаниях и продемонстрировал свою эффективность при терапии как хронических, так и острых воспалительных и дегенеративных заболеваний, со значительно меньшим количеством побочных реакций по сравнению с другими НПВП [18].
Результаты Европейского обсервационного когортного исследования, представленные в этой статье, посвящены опыту применения ацеклофенака вне условий контролируемых клинических испытаний. Большая когорта пациентов в 23407 человек подтвердила демографические признаки воспалительных заболеваний и отразила спектр повседневного назначения терапии НПВП. Ацеклофенак подтвердил свою эффективность в терапии, которой очень удовлетворены пациенты. Анальгетическая активность, продемонстрированная ацеклофенаком и оценивавшаяся при помощи оценки боли в баллах, была впечатляющей, с быстрым наступлением эффекта и длительной продолжительностью на протяжении всего периода исследования. При терапии различных воспалительных заболеваний, разной степени тяжести и продолжительности было отмечено (как пациентами, так и врачами) заметное и неослабевающее улучшение состояния пациентов. В дополнение к этому прекрасная комплаентность (94%) отображает приемлемость пациентами терапии ацеклофенаком. Результаты, полученные в популяции из 23407 человек, выявляют бесспорные преимущества терапии воспалительных заболеваний ацеклофенаком в повседневной клинической практике.
Обобщенные данные из различных стран, собранные с целью увеличения размера когорты, являются тем более ценными, поскольку позволяют получить опыт по наблюдению за большим количеством пациентов, получающих терапию ацеклофенаком. Тем не менее, несмотря на то, что в каждой стране–участнице использовались единые формы документации, позволяющие проводить обобщенный анализ данных, сбор всех данных воедино не улучшает качества информации от отдельных пациентов в отдельных странах. Еще одним ограничением, порождающим предвзятое отношение к результатам больших когортных исследований, является сложность наблюдения за пациентами и их «потеря». Однако маловероятно, что этот фактор смог повлиять на ценность результатов данного исследования, поскольку в нем отмечалась очень малая частота выпадения из исследования, и то лишь по причине выздоровления пациентов. Тем не менее результаты настоящего исследования несомненно говорят в пользу данных клинических испытаний и вносят свой вклад в клинический опыт применения ацеклофенака. Точное отображение отдаленных исходов ревматоидного артрита обычно затруднено в контролируемых клинических исследованиях [22]. Дальнейший опыт по лечению хронических заболеваний, приобретаемый в ходе исследований с более продолжительным периодом наблюдения, позволит более точно делать прогноз по исходам для пациентов и более точно оценивать эффективность терапии.
В клинические испытания противовоспалительных препаратов редко включают шкалу оценки степени удовлетворенности пациентов, возможно, в связи с тем, что этот параметр обладает невысокой степенью научной количественной оценки. Однако недавняя научная работа продемонстрировала значительную неудовлетворенность обычно используемых режимов терапии заболеваний суставов, как с точки зрения пациентов, так и врачей [23]. Высокий и устойчивый уровень удовлетворенности терапией ацеклофенаком в нашей большой когорте делает перспективным использование этого препарата в лечении воспалительных и дегенеративных заболеваний с болевым синдромом, когда часто приходится менять терапию.
Ацеклофенак был разработан с целью создания высокоэффективной болеутоляющей терапии с сокращенным спектром побочных реакций, особенно со стороны ЖКТ, что часто встречается при приеме НПВП. Механизм у ацеклофенака, ответственный за улучшенный профиль побочных реакций со стороны ЖКТ, сложен и, вероятно, связан с высокой аффинностью ЦОГ–2 и его воспалительной специфичности, который направлен на различные медиаторы воспаления [24]. Аналогичное исследование SAMM проводило оценку безопасности и переносимости терапии ацеклофенаком в сравнении с диклофенком в группе из более 10000 пациентов [20]. Это исследование продемонстрировало, что в столь большой популяции людей, страдающих различными воспалительными заболеваниями, терапия ацеклофенаком сопровождалась лучшим спектром побочных реакций со стороны ЖКТ и лучшей переносимостью. В дополнение к этому, частота развития абдоминальной боли, диареи и тошноты, которые вели к прекращению лечения, для диклофенака была в два раза больше, чем для ацеклофенака [20]. Такое улучшение профиля переносимости, не влияющее на эффективность, является неоценимым при терапии хронических и острых заболеваний и, вероятно, увеличит желание врачей назначать и продолжать лечение ацеклофенаком.
Заключение
Результаты, полученные в этой большой популяции пациентов с воспалительными и дегенеративными заболеваниями из разных стран Европы, показывают, что терапия ацеклофенаком является эффективной и сопровождается высоким уровнем удовлетворенности пациентов и врачей. Более чем 9 из 10 пациентов выразили свою удовлетворенность от приема ацеклофенака, тогда как в начале более 50% пациентов были недовольны ранее применявшимися ими НПВП. Эти результаты в сочетании с лучшими показателями переносимости по сравнению с другими препаратами группы НПВП, что было установлено в других исследованиях (SAMM), показывают, что повышенный терапевтический индекс терапии ацеклофенаком удовлетворяет всем ранее не выполнявшимся требованиям по терапии боли воспалительного характера с использованием НПВП. Наши данные позволяют считать ацеклофенак терапией выбора при болевых воспалительных заболеваниях, как со стороны врачей, так и со стороны пациентов.
По мнению академика РАМН, профессора В.А. Насоновой, проведенное исследование представляет безусловный интерес. В данном исследовании показана объективная эффективность и хорошая переносимость ацеклофенака. Высокий и устойчивый уровень удовлетворенности терапии ацеклофенаком у 23407 пациентов делает перспективным использование ацеклофенака при ревматических заболеваниях. Особую важность представляет факт удовлетворительной переносимости ацеклофенака, что делает этот препарат терапией выбора при болевых воспалительных ревматических заболеваниях.
По материалам Current medical Research and Opt. 2002, Vo. 18, 3: 146-153.
