Введение
Подагра является одним из самых часто встречающихся ревматических заболеваний, и в развитых странах ее распространенность доходит до 1,0–6,8% [1]. При этом заболеваемость подагрой увеличивается независимо от территории [2]. Согласно последним данным в 2020 г. в мире было зарегистрировано более 55 млн больных подагрой, а к 2050 г. это число возрастет более чем на 70% [3].
В первую очередь при подагре поражаются суставы, другим часто вовлекаемым в патологический процесс органом-мишенью являются почки. При подагре увеличивается риск развития хронической болезни почек (ХБП) [4], а при отсутствии должного лечения и дальнейшем прогрессировании заболевания это может приводить к терминальной ХБП [5]. При этом распространенность ХБП >3 стадии у пациентов с подагрой составляет более 24% [6], и частота ХБП последовательно нарастает от 1 до 4 стадии [7].
Предполагается, что одним из возможных механизмов, лежащих в основе ХБП у пациентов с подагрой, является воспаление, развивающееся по причине депонирования кристаллов уратов в мозговом веществе почек, исходом которого является гломерулосклероз. интерстициальный фиброз и почечный артериолосклероз. В 1960 г. J.H. Talbott и K.L Terplan [8] опубликовали результаты аутопсии почек, где почти в 100% случаев наблюдались признаки поражения почек, что позволило описать характерные для «подагрической нефропатии» гистологические изменения [9]. Однако прижизненная диагностика депонирования кристаллов моноурата натрия (МУН) в паренхиме почек в настоящее время затруднена. Так, не существует каких-либо лабораторных предикторов развития подагрической нефропатии, а большинство известных маркеров, таких как цистатин С, липокаин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (NGAL), молекула повреждения почек 1 (KIM-1) и др., обладают недостаточной чувствительностью и специфичностью [10]. Применение прижизненного гистологического исследования биоптата почек сопряжено с высоким риском развития осложнений и неинформативностью биопсии коркового вещества. В связи с этим возникает необходимость поиска более простых и малоинвазивных способов выявления признаков отложения кристаллов МУН в почках.
Среди инструментальных методов для поиска характерных признаков подагры в суставах успешно применяются ультразвуковое исследование (УЗИ) и двухэнергетическая компьютерная томография (ДЭКТ). Однако возможность применения ДЭКТ для выявления отложений МУН в почках остается сомнительной: ДЭКТ хорошо помогает верифицировать уратные камни в чашечно-лоханочной системе [11], но данный метод не показал каких-либо успехов при попытке верифицировать кристаллы МУН в паренхиме почек [12].
В то же время есть данные нескольких исследований [13, 14], которые предполагают возможность рутинного применения с данной целью УЗИ почек.
Цель исследования: определение частоты выявления сонографических признаков отложения кристаллов МУН в паренхиме почек и их возможной связи с клиническими проявлениями и особенностями течения заболевания у пациентов с подагрой.
Материал и методы
В рамках пилотного исследования, проводимого на базе в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, было включено 25 пациентов с подагрой, обследованных в период с января по октябрь 2025 г., отвечающих следующим критериям.
Критерии включения: установленный диагноз подагры (критерии ACR/EULAR 2015 г.) [15]; возраст >18 лет; подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: наличие любых иных, помимо подагры, воспалительных ревматических заболеваний; наличие онкологических заболеваний; беременность и/или период лактации у женщин; прием уратснижающих препаратов и уролитиков не менее чем за 2 мес. до начала исследования.
Клиническое обследование пациентов включало сбор анамнеза и данных медицинской документации о наличии сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа (СД2), нефролитиаза; физикальный осмотр и измерение антропометрических данных.
Лабораторное обследование включало клинический анализ крови и общий анализ мочи, определение уровней глюкозы, показателей функции почек и печени, электролитов крови, а также С-реактивного белка (СРБ). Расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) был проведен по формуле CKD-EPI. Стадия ХБП выставлялась в зависимости от значения СКФ: стадия 2 (60–89 мл/мин/1,73 м2), стадия 3 (30–59 мл/мин/1,73 м2).
Всем пациентам было выполнено УЗИ почек и забрюшинного пространства на аппарате LOGIQ F6 (США) с использованием допплеровского картирования. Отложение кристаллов МУН в мозговом веществе почек фиксировалось при обнаружении мерцающих артефактов при цветной допплеровской ультрасонографии с соответствующими настройками. Наличие отложений кристаллов МУН диагностировалось специалистом по УЗИ, который не имел доступа к клиническим данным пациентов.
Статистический анализ данных проведен с помощью программы Statistica 12.0 TIBCO Inc. При нормальном распределении данные описывались как среднее значение (M) и стандартное отклонение (SD). В случае отклонения от нормального распределения — с использованием медианы (Me), 1-го и 3-го квартилей [Q1; Q3].
Результаты исследования
Клиническая характеристика включенных в исследование пациентов представлена в таблице 1. Средний возраст пациентов составил 48,01+11,4 года, большинство (92%) были мужчины. Практически половина (48%) пациентов имели ожирение. Ни у одного пациента не было перенесенного инфаркта миокарда и инсульта. Средний уровень мочевой кислоты (МК) составил 491,2+120,3 мкмоль/л, у 44% пациентов сывороточный уровень СРБ был ≥2 мг/л, ХБП >2 стадии выявлена у 68%.
Среди включенных в исследование пациентов у 5 (20%) были выявлены характерные изменения в паренхиме почек на УЗИ — гиперэхогенные отложения кристаллов МУН в мозговом веществе почки, которые представляли собой мерцающие артефакты при цветной допплеровской ультрасонографии (см. рисунок).
Подробная клиническая характеристика каждого пациента с гиперэхогенными отложениями кристаллов МУН в мозговом веществе почек по данным УЗИ представлена в таблице 2.
Самому молодому пациенту было 39 лет, длительность заболевания у него составила всего 1 год. Подкожные тофусы были выявлены лишь у 1 пациента. У 4 из 5 пациентов было ожирение. У 1 пациента ХБП была 3 стадии, у 3 пациентов — 2 стадии.
Также мы сравнили две группы пациентов (с гиперэхогенными отложениями в почках по данным УЗИ и без них) между собой. Их сравнительная характеристика представлена в таблице 3. Пациенты с наличием гиперэхогенных отложений в почках болели подагрой дольше и имели более низкие средние значения СКФ.
Обсуждение
Артефакт мерцания у пациентов с подагрой в паренхиме почек был выявлен еще в конце XX в. [16, 17], однако возможности практического применения данного феномена стали изучаться лишь в последние несколько лет.
В нашем пилотном исследовании у 20% пациентов с подагрой выявлены мерцающие артефакты при цветной допплеровской ультрасонографии. При более детальном разборе каждого пациента мы не нашли каких-либо отличительных признаков, которые позволили бы с уверенностью сказать, что именно влияет на появление кристаллов МУН в паренхиме почек.
В работе T. Bardin et al. [13] частота выявления артефакта мерцания у пациентов с нелеченой подагрой составила 36% (n=502) у жителей Вьетнама и 40% (n=10) у французов. Наличие данного сонографического признака депонирования кристаллов МУН было связано с возрастом больных (средний возраст составил 53 года, что несколько больше, чем в нашей работе), предположительной продолжительностью заболевания (в среднем около 7 лет), наличием подкожных тофусов, а также сопутствующих заболеваний (таких как АГ, ишемическая болезнь сердца), приемом глюкокортикоидов и некоторыми лабораторными показателями (уровень МК, наличие протеинурии, лейкоцитурии, и снижение СКФ) (для всех показателей p<0,05). Авторы отмечают, что данная когорта пациентов (представители азиатских народов) отличается более молодым возрастом начала заболевания, более низким ИМТ, низкой встречаемостью метаболического синдрома, но более тяжелым течением болезни. Мы не нашли каких-либо подобных ассоциаций, за исключением несколько меньшего среднего значения СКФ при наличии сонографических признаков депонирования кристаллов уратов, однако причиной этого могла быть слишком маленькая выборка в нашей пилотной работе. Основной причиной появления гиперэхогенных отложений в почках предполагается именно длительно существующая нелеченая подагра, что было частично подтверждено на небольшой выборке французских пациентов (n=10), среди которых у четырех с подобными сонографическими признаками выявлены схожие черты течения заболевания. В нашем случае средняя длительность заболевания была больше, чем в группе сравнения, однако у одного из пациентов с наличием артефакта мерцания длительность подагры составила всего 1 год, и можно предположить, что в некоторых случаях формирование подобных внутрипочечных депозитов уратов возможно еще до появления симптомов подагры по аналогии с выявлением сонографических признаков депонирования кристаллов уратов у значительной части пациентов с бессимптомной гиперурикемией (БГУ) [18]. Однако, по данным T. Bardin et al. [13], ни у одного из лиц с нормоурикемией и БГУ (n=515) артефакт мерцания не был обнаружен.
В другом исследовании, проведенном в Китае (n=515), изначально были обследованы пациенты с ХБП, которым была выполнена биопсия почки [14]. Среди включенных больных у 45,4% была БГУ, у 4,9% — подагра (по данным анамнеза), у остальных — нормоурикемия. У 8,5% (n=44) были выявлены гиперэхогенные отложения кристаллов МУН в паренхиме почек по данным УЗИ. Среди пациентов с подагрой их было 6 (24% от общего числа пациентов с подагрой), с БГУ — 30 (12,8%) и 8 пациентов с нормоурикемией (3,1%). Интересно, что пациенты с наличием признаков депонирования уратов в почках были моложе (41,9 года против 46,7 года), имели более высокий средний сывороточный уровень МК в крови и меньшее среднее значение СКФ, а также отличались более низкими значениями рН мочи, суточной экскрецией цитрата и МК с мочой и более высокой долей ишемической нефропатии по данным биопсии почки (для всех показателей p<0,05). Контрольную группу в данном исследовании составили 11 пациентов с подагрой, у 5 (45%) из которых выявлен артефакт мерцания. Авторы статьи отмечают, что эта группа была схожа с основной когортой вьетнамских пациентов в исследовании T. Bardin et al. [13]. В нашем случае рН<6,0 был у 3 из 5 пациентов, что сопоставимо с данными D. Bao et al. [14], где средние значения рН при наличии гиперэхогенных включений были достоверно меньше (р=0,018). Вероятной причиной того, что выявление гиперэхогенных отложений в паренхиме почек составило всего 8,5%, является то, что изначально были включены пациенты именно с ХБП, среди которых лишь незначительная часть страдала подагрой [14], тогда как в исследовании T. Bardin et al. [13] основную группу составляли исключительно больные подагрой. Стоит обратить внимание, что среди китайских пациентов данный сонографический признак выявлялся даже при отсутствии подагры и БГУ, а среди вьетнамской популяции таких не было вовсе. При этом T. Bardin et al. в своей работе отмечают, что причина появления гиперэхогеннных отложений для них осталась неясной, и, возможно, биопсия почки могла бы разрешить данный вопрос с учетом полученных данных аутопсий почек у пациентов с подагрой, где были выявлены отложения кристаллов уратов [8, 19]. Однако в работе D. Bao et al. [14], где биопсия почек была выполнена всем пациентам в основной когорте, результаты гистологии не дали однозначного ответа, поскольку кристаллы МК были найдены только у 3 пациентов из 21, в чьи биоптаты попало мозговое вещество почки. Но выявление сонографических признаков депозитов уратов положительно коррелировало с ишемической нефропатией по результатам гистологического исследования. Принимая во внимание, что у небольшого числа пациентов без гиперурикемии и подагры выявлялись ураты в паренхиме почек по УЗИ, можно предположить, что при ХБП и снижении СКФ депонирование кристаллов уратов происходит и при низком уровне МК. У одного из наших пациентов сывороточный уровень МК был относительно низким (412 мкмоль/л) при СКФ 69 мл/мин/1,73 м2 и низкой кислотности мочи (рН 5,5).
Заключение
Таким образом, данное пилотное исследование демонстрирует высокую (20%) частоту выявления признаков депонирования кристаллов МУН в паренхиме почек у пациентов с нелеченой подагрой и предполагает наличие связи данных гиперэхогенных отложений со сниженной СКФ и длительностью заболевания. Это диктует необходимость дальнейших, более крупных проспективных исследований и поиска предикторов и факторов, способствующих появлению данного сонографического признака, а также методов профилактики и лечения подагрической нефропатии.
Источник финансирования: работа выполнена в рамках фундаментальной научной темы «Разработка подходов к фенотипированию аутовоспалительных дегенеративных ревматических заболеваний на основе сравнительного изучения биохимических, иммунологических и генетических факторов, связанных с состоянием костной, хрящевой, мышечной и жировой тканей (№ 125020501433-4)».
