По временным характеристикам выделяют острую и хроническую боль. Острая боль, согласно определению Международной ассоциации по изучению боли, должна длиться менее 3-х мес., что соответствует периоду заживления тканей после повреждения. Хроническая боль сохраняется более 3 мес. даже после устранения причины, первоначально ее вызвавшей. Врачам первичного звена здравоохранения приходится иметь дело, как правило, как с острыми, так и с хроническими болевыми синдромами у своих пациентов. Боль всегда субъективна и включает неприятные ощущения различной интенсивности и эмоции, связанные с действительным или возможным повреждением болевых рецепторов (ноцицепторов), являющихся периферическими окончаниями первых чувствительных нейронов, тела которых расположены в ганглии заднего корешка. Нервные импульсы затем передаются через волокна заднего и частично переднего корешков на нейроны заднего рога спинного мозга. Дальнейшая передача болевой афферентации осуществляется в вентролатеральные ядра таламуса, а оттуда – в соматосенсорную кору головного мозга. Выделяют латеральную и медиальную системы проведения болевой афферентации. Болевые ощущения приводят к специфическому поведению больного, появлению вегетативных реакций, которые и дают информацию врачу о боли у пациента. Эмоциональная реакция на боль всегда индивидуальна и может быть причиной нарушений качества жизни как самого пациента, так и его окружения, доставляя членам семьи моральные страдания. Важным компонентом боли является гипералгезия – усиление восприятия механических, химических или температурных болевых стимулов.
По локализации выделяют первичную и вторичную гипералгезию. Первичная гипералгезия локализуется в зоне тканевого повреждения. Вторичная гипералгезия имеет более широкое распространение, выходя далеко за границы тканевого повреждения или зону иннервации поврежденного нерва.
На основе различных патогенетических механизмов выделяют ноцицептивную, невропатическую и психогенную боль.
Ноцицептивная боль связана с активацией болевых рецепторов – ноцицепторов. Она, как правило, острая, соответствует степени тканевого повреждения и длительности действия повреждающих факторов. Ноцицептивные болевые синдромы возникают в результате травмы, воспалении, ишемии, чрезмерном растяжении соматических тканей. В случае вовлечения в патологический процесс костной или мышечной ткани возникает ощущение тупой, ноющей боли. Эта боль усиливается при движении, ослабевает в покое и обычно хорошо локализована в зоне поражения. Скелетно-мышечные боли в пояснично-крестцовом отделе позвоночника являются одним из основных источников ноцицептивной болевой импульсации. Они отмечаются примерно с одинаковой частотой в различных этнических популяциях, значительно снижая качество жизни и работоспособность, и остаются ведущей причиной инвалидизации и обращения за медицинской помощью [31].
Психогенная боль – совокупность расстройств, доминирующими симптомами которых являются боли психического происхождения. Это боли, возникающие в результате психической травмы и сопровождающиеся чувством тревоги или страха. Чаще всего к ним относятся головные боли, боли в спине, животе, возникающие без видимых органических дисфункций.
Боль, связанная с дисфункцией периферической или центральной нервной системы, называется невропатической. К периферическим механизмам возникновения невропатической боли относится появление в поврежденных нервах участков патологической импульсации, спонтанной эктопической активности вследствие образования невром и участков демиелинизации. Эктопическая импульсация вследствие увеличения на мембране нервного волокна количества натриевых каналов способствует возникновению перекрестного возбуждения с волокна на волокно и может служить основой для возникновения дизестезий, неприятных спонтанных или индуцированных ощущений. Дополнительными источниками болевой импульсации могут служить развитие или усиление механо- и хемочувствительности поврежденных волокон, а также формирование патологического взаимодействия между чувствительными и симпатическими волокнами соматических нервов.
Основным возбуждающим нейротрансмиттером, выделяемым окончаниями ноцицептивных волокон в задних рогах спинного мозга и обуславливающим кратковременные болевые стимулы, является глутамат. В случае повторяющейся и более продолжительной стимуляции ноцицептивных волокон происходит не только усиление выброса глутамата, но и секреция нейропептидов (субстанция Р, кальцитонин-ген-связанный пептид, нейрокинин А), которые как самостоятельно возбуждают нейроны заднего рога спинного мозга, так и усиливают возбуждающее действие глутамата. Указанные процессы лежат в основе развития феномена «взвинчивания», который характеризуется резким увеличением возбудимости мембран чувствительных нейронов заднего рога спинного мозга. Это в свою очередь активирует близлежащие чувствительные нейроны, что проявляется расширением области гипералгезии с распространением ее на участки кожи, прилежащие к зоне иннервации поврежденного нерва (феномен вторичной гипералгезии) [10].
Хроническая боль может формироваться на основе различных патофизиологических механизмов (ноцицептивного, невропатического и психогенного). Ноцицептивный механизм может быть преимущественным в формировании хронического болевого синдрома при хронических заболеваниях суставов (остеоартроз, ревматоидный артрит, при заболеваниях позвоночника, мышц, связок, при головной боли напряжения). Хронические невропатические болевые синдромы встречаются при поражениях периферической нервной системы (диабетической, алкогольной невропатии, постгерпетической невралгии) и ЦНС (центральная невропатическая боль при рассеянном склерозе, травматическом повреждении спинного мозга, центральная постинсультная боль). Удельный вес невропатического ноцицептивного и психогенного патофизиологического механизмов может быть различным у пациентов с комплексным регионарным болевым синдромом при хронических вертеброгенных болевых синдромах. С позиций современной клинической медицины даже наличие подтвержденного органического заболевания не исключает возможности сопутствующих психических расстройств. Выявление психогенной боли – всегда трудная и не всегда разрешимая задача. Нередко боль является единственным симптомом маскированной депрессии. В таких случаях кроме жалоб на боль у пациента также будут присутствовать жалобы на нарушенный сон, аппетит, снижение либидо, повышенную утомляемость и раздражительность.
Различные комбинации таких нарушений, как тревога, депрессия, повышенная фиксация на соматических переживаниях, раздражительность, могут встречаться у пациентов с хронической болью. Эти выраженные эмоциональные расстройства могут усиливать и закреплять болевые ощущения и инвалидизацию и таким образом становятся важной частью проблемы. Кроме депрессии часто сопутствуют хронической боли такие состояния, как тревога в виде панических расстройств, генерализованные тревожные расстройства и посттравматические стрессовые расстройства. При тревожных расстройствах отмечаются беспокойство, ощущение опасности, сверхнастороженность, избегание ситуаций, провоцирующих тревогу. У многих пациентов психологические расстройства сочетаются с физическими симптомами, мышечным напряжением, потоотделением, тошнотой, головокружением, учащенным сердцебиением, гипервентиляцией, учащенным мочеиспусканием и диареей. Страх боли при тревожных расстройствах может приводить к ограничению уровня повседневной активности и избеганию болезненных методов лечения [9, 10].
Проблема боли давно признана междисциплинарной проблемой, которая объединяет достаточно большой круг нозологий, среди которых боль – ведущий клинический синдром, а многообразие ее патофизиологических механизмов определяет показания для назначения широкого спектра лекарственных средств (табл. 1).
Несмотря на то, что для выявления причины боли необходимо тщательное клинико-инструментальное, соматическое, неврологическое и, при необходимости, психологическое и психиатрическое обследование пациентов, во многих случаях уже правильно проведенный опрос позволяет выделить ноцицептивный, невропатический и психогенный болевые синдромы. При опросе пациента необходимо уточнить длительность, наиболее точную локализацию, интенсивность боли, возможные причины и время ее возникновения, а также факторы, усиливающие или уменьшающие боль. Важно узнать, как появление боли повлияло на повседневную жизнь пациента, его профессиональную деятельность. Необходимо постараться выяснить наличие или отсутствие наркотической или лекарственной зависимости, сопутствующих психических заболеваний. Причудливые описания болевых ощущений – сенестопатии позволяют заподозрить наличие психогенного болевого синдрома, однако его диагностика правомочна только после полного исключения всех возможных иных причин формирования боли.
При ноцицептивных болевых синдромах слабой и умеренной интенсивности к препаратам первого выбора относятся простые анальгетики (парацетамол) и НПВП. Учитывая, что развитие ноцицептивных болевых синдромов связано с прямой активацией болевых рецепторов, целесообразно применение НПВП, уменьшающих синтез альгогенных соединений, в частности продуктов каскада метаболизма арахидоновой кислоты, лейкотриенов и простагландинов (ПГ), которые стимулируют и повышают возбудимость ноцицепторов. Помимо этого НПВП угнетают образование супероксидных радикалов и высвобождение лизосомальных ферментов, влияют на активацию клеточных мембран, активацию и адгезию нейтрофилов, функции лимфоцитов [15].
Механизм действия НПВП состоит в ингибировании ключевого фермента в каскаде метаболизма арахидоновой кислоты – циклооксигеназы (ЦОГ), являющейся предшественником ПГ, простациклина и тромбоксанов [21]. Выделены 2 изофермента ЦОГ: ЦОГ-1 – структурный фермент, постоянно присутствующий в большинстве тканей и участвующий в регуляции множества физиологических процессов, и ЦОГ-2, который в норме в большинстве тканей не присутствует. Экспрессия ЦОГ-2 увеличивается на фоне воспаления, что приводит к повышению уровня провоспалительных субстанций (ПГ групп F и I ) [6, 7]. Именно ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из важнейших механизмов противовоспалительной, анальгетический активности, а ингибирование ЦОГ-1 – как механизм развития большинства побочных эффектов [1, 8, 29]. Последние исследования демонстрируют, что при боли также значительно повышен уровень ЦОГ-1. Поэтому у неселективных препаратов, которые воздействуют на оба изофермента, более выражено анальгетическое действие по сравнению с селективными.
Основное свойство НПВП заключается в подавлении воспалительного процесса или существенном снижении его интенсивности. Помимо этого, НПВП обладают отчетливым анальгезирующим и антипиретическим действием. Наиболее широко НПВП применяют при лечении воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника, диффузных заболеваний соединительной ткани, микрокристаллических артропатиях, болезнях внесуставных мягких тканей, большой группе заболеваний, сопровождающихся болями в спине, остеопорозе и других заболеваниях костей с болевым синдромом. В кардиологии НПВП применяют при воспалительных кардиопатиях и в качестве средства профилактики тромбозов, в предоперационной подготовке и ведении пациентов после малых операций. Достаточно широко НПВП применяются при головных болях, альгодисменорее, многих других воспалительных процессах с болевыми синдромами и повышением температуры тела. Обсуждается их позитивное действие в онкологии в качестве средств профилактики колоректального рака или метастазирования злокачественных опухолей, в неврологии при лечении деменции Альцгеймера, а также их превентивное влияние на развитие атеросклероза. В ревматологии НПВП применяются для краткосрочной и длительной терапии многих заболеваний, а также являются препаратами выбора для стартовой терапии артритов различного происхождения. Обсуждается вопрос способности НПВП тормозить темпы прогрессирования анкилозирующего спондилита и остеоартроза [8, 14, 15].
К сожалению, многим НПВП присущи сходные побочные эффекты, прежде всего гастротоксичность – повреждающее действие на слизистую оболочку пищеварительной трубки, нефро- и гепатотоксичность, способность задерживать жидкость в организме, потенцирование сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, дистрофии миокарда. НПВП воздействуют на метаболизм клеток мозга, способны сами вызывать головные боли и другие проявления церебральной токсичности. На фоне приема НПВП возможны гематологические нарушения вплоть до развития тяжелых цитопений, гипо- и апластической анемии, торможение агрегации тромбоцитов, нарушения гемостаза с массивными кровотечениями. НПВП нередко вызывают разнообразные аллергические реакции и бронхообструктивный синдром («аспириновая» астма), что связано с их влиянием на синтез и высвобождение лейкотриенов [1, 8 , 12].
При выборе НПВП и его суточной дозы следует учитывать противовоспалительную активность и переносимость препарата, наличие сопутствующих заболеваний у пациента и возможность сочетания НПВП с другими медикаментозными средствами, индивидуальную фармакокинетику, ЦОГ-селективность. Противовоспалительное действие НПВП прямо пропорционально зависит от их сродства к ЦОГ и кислотности раствора выбранного препарата, обеспечивающего концентрацию в зоне воспаления. Анальгетическое и жаропонижающее действие развивается тем быстрее, чем более нейтральный рН имеет раствор НПВП. Такие препараты быстрее проникают в ЦНС и угнетают центры болевой чувствительности и терморегуляции [5]. Факторами риска нежелательных эффектов НПВП являются пожилой возраст, сопутствующие заболевания органов пищеварения, почек, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, прием высоких доз НПВП, комбинированная терапия НПВП с глюкокортикоидами, низкими дозами ацетилсалициловой кислоты или непрямыми антикоагулянтами [30]. Чем короче период полувыведения, тем меньше выражена энтерогепатическая циркуляция и меньше риск кумуляции и нежелательного лекарственного взаимодействия и тем безопаснее НПВП [1, 5]. Схематично эти положения представлены в таблице 2.
В последние годы при выборе НПВП начинают отдавать предпочтение препаратам из группы оксикамов, относящихся к производным эноловых кислот. Одним из наиболее известных и эффективных препаратов этой группы является Ксефокам (лорноксикам). Ксефокам – это препарат с выраженным анальгетическим эффектом за счет сочетания противовоспалительного эффекта НПВП и сильного обезболивающего действия, сопоставимого с действием опиатов. Анальгетическое действие Ксефокама обусловлено механизмом подавления синтеза ПГ, угнетения изоферментов ЦОГ, депрессии образования свободных радикалов из активированных лейкоцитов [23].
В основе анальгетического и противовоспалительных механизмов действия Ксефокама лежит сбалансированное подавление активности изоферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Препарат также активно стимулирует выработку эндогенного динорфина и эндорфина.
Под действием Ксефокама происходят выраженное ингибирование ЦОГ с ПГ-депрессивным действием и одномоментная активная стимуляция выработки физиологического эндорфина. Такое уникальное сочетание делает Ксефокам одним из наиболее эффективных и безопасных современных анальгетиков для купирования болевых синдромов любой интенсивности и локализации. Это подтверждено в многочисленных клинических, в т. ч. плацебо-контролируемых, исследованиях, проведенных во многих клиниках Европы и России.
Период полувыведения Ксефокама составляет всего 4 ч, вследствие чего достигается отсутствие кумуляции и риска передозировки. Препарат хорошо переносится пациентами, возможен его длительный прием без риска возможных осложнений (прежде всего на слизистую ЖКТ). Абсолютная биодоступность Ксефокама составляет 97%, его максимальная концентрация в плазме достигается через 15 мин после в/м введения, степень связывания с белками плазмы составляет 99% и не зависит от концентрации. Препарат полностью метаболизируется, практически не индуцирует ферменты печени, примерно 1/3 экскретируется с мочой, 2/3 – с калом, в рекомендуемых к клиническому применению дозах не аккумулируется в организме, что подтверждено результатами лекарственного мониторинга в течение 1 года.
Ксефокам даже в больших дозах не обладает опиатоподобным депрессивным действием на ЦНС, не вызывает сонливости и нарушений характера дыхания, а также привыкания. У лиц пожилого возраста и больных с нарушениями функции печени и почек не обнаружено значимых изменений фармакокинетики Ксефокама или появления осложнений со стороны уже скомпрометированных органов даже при его длительном приеме [5]. Разнообразие форм введения препарата (таблетки, парентеральная форма, таблетки Рапид) делает его универсальным обезболивающим и противовоспалительным средством на разных этапах оказания медицинской помощи. Показания к применению Ксефокама представлены в таблице 3.
Как показывают многочисленные исследования, проведенные с использованием шкал оценки боли пациентами и врачами в интенсивной терапии, анестезиологии и неврологии, Ксефокам по силе противовоспалительного и обезболивающего действия превосходит такие НПВП, как индометацин, диклофенак, а также такие анальгетики, как кеторолак, кетопрофен и трамадол, действительно приближаясь по выраженности обезболивающего эффекта к опиоидам [19, 25, 26].
Так, при опросе пациентов с радикулярными и послеоперационными болевыми синдромами анальгезирующая эффективность Ксефокама была оценена как «средняя» 15% респондентов, а трамадола – 27%, в то время как оценку «хорошее обезболивание» Ксефокам получил у 25% больных, а трамадол – у 17%, как «очень хорошее обезболивание» оценили применение Ксефокама 52%, а трамадола – 31% пациентов. Все пациенты, участвовавшие в опросе, получали Ксефокам в дозе 8 мг 3 р./сут, а трамадол – в дозе 100 мг 3 р./сут в течение 3 сут и отмечали более хорошую переносимость Ксефокама и его выраженный обезболивающий и противовоспалительный эффекты без появления сонливости и других побочных эффектов [11].
Анальгетическая эффективность Ксефокама была показана в 3 метаанализах, включавших 13 плацебо-контролируемых исследований по оценке различных форм препарата и дозировок. В 5 исследованиях оценивались боли после хирургического удаления третьего коренного зуба. Пять исследований были проведены у пациентов с болью после расширенных операций (3 включали операции общего характера, 1 – операции на колене и еще 1 – послеродовую боль вследствие эпизиотомии). Три исследования включали пациентов с болью в пояснице (1 – с острым ишиасом и 2 – с хронической болью в пояснице).
Для сравнения в метаанализ были включены данные, полученные при применении конкурентных препаратов (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, напроксен, петидин, диклофенак, трамадол, кеторолак и морфин). Результаты анализа показали, что относительно малые дозы Ксефокама обладают эффективностью, сравнимой с высокими дозами кеторолака и ибупрофена и средними дозами морфия, и имеют большую силу воздействия, чем низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, напроксена и ибупрофена. Для примера можно привести следующие соотношения: таблетки Ксефокам 4 мг по эффективности эквивалентны ацетилсалициловой кислоте 650 мг и ибупрофену 200 мг, таблетки Ксефокам 8 мг соответствуют ибупрофену 400–800 мг и кеторолаку 10 мг, при послеоперационных болях в/в инъекции Ксефокама 8–16 мг по эффективности эквивалентны морфию 20 мг, петидину 100 мг и трамадолу 100 мг [16, 18]. При этом по сравнению с наркотическими анальгетиками лорноксикам не оказывает влияния на функцию дыхания, седативного, психомоторного действия, реже вызывает явления диспепсии [5, 20, 22].
В неврологической практике Ксефокам используется в терапии острого радикулита, скелетно-мышечных болей и заболеваний суставов, остеохондроза [16, 17]. Большое количество исследований посвящено эффективности Ксефокама при лечении болей в спине. Данный вид болей распространен достаточно широко, считается, что боль в спине хотя бы 1 раз в жизни испытывали 80% людей. По результатам крупных эпидемиологических исследований, годовая заболеваемость болями поясничной локализации составила 4–5%, а годовая распространенность – 40–80% [3, 4, 16, 27]. Как известно, воспалительному компоненту отводится ведущее место в патогенезе вертебралгий, что и определяет преимущества применения Ксефокама благодаря не только его выраженному анальгетическому действию, но и противовоспалительному эффекту.
Необходимо подчеркнуть, что использование Ксефокама возможно не только при острых, но и при хронических болях благодаря хорошему профилю безопасности препарата.
Для усиления обезболивающего эффекта часто приходится прибегать к комбинированной терапии несколькими обезболивающими препаратами.
Имеется объективный опыт применения Ксефокама с наркотическими анальгетиками и парацетамолом, который свидетельствует об эффективности таких комбинаций. Показано, что Ксефокам может применяться совместно с другими обезболивающими веществами для облегчения послеоперационных болей [16, 18]. При терапии болевых вертебральных синдромов НПВП нередко сочетают с комбинациями витаминов группы В и миорелаксантами [13].
Таким образом, Ксефокам достоверно оказывает выраженное обезболивающее действие даже при сравнении с наиболее сильными ненаркотическими анальгетиками и может быть с успехом использован для раннего эффективного купирования выраженных болевых синдромов, в т. ч. при дорсопатиях, дорсалгиях, радикулопатиях, радикулоишемиях, миофасциальных болевых синдромах различной локализации, а также в послеоперационном обезболивании. Ксефокам может применяться как монопрепарат или в комплексе с наркотическими анальгетиками при операциях по удалению межпозвонковых грыж, других оперативных вмешательствах на позвоночнике.
Было обнаружено, что в терапевтических дозах лорноксикам не ингибирует синтез протеогликанов в хряще, тем самым ослабляя дегенеративные эффекты ревматических заболеваний. Другие НПВП, напротив, нередко уменьшают синтез протеогликанов [5]. Была доказана эффективность Ксефокама при ревматоидном артрите, в т. ч. при долговременном лечении, остеоартрозе, анкилозирующем спондилите [5]. Рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах у пациентов с болями при костных метастазах [Bugge, 1993] показало, что лорноксикам в дозе 4 мг 3 р./сут более эффективен, чем напроксен в дозе 500 мг 2 р./сут. В открытом продолжении данного исследования лорноксикам 8 мг 3–4 р./сут оказывал достаточное обезболивающее действие в течение 1–48 нед. терапии [2, 5].
Ксефокам выпускается в форме таблеток 4 и 8 мг, лиофилизата для приготовления раствора для в/м и в/в инъекций, быстровысвобождаемых таблеток Рапид 8 мг, что дает возможность комплексного применения таблеток и/или инъекций в зависимости от тяжести болевого синдрома. При выраженном болевом синдроме начальная доза Ксефокама может составлять в среднем 8–16 мг. В дальнейшем Ксефокам обычно назначают по 4–8 мг 2–3 р./сут. При необходимости длительного приема суточная доза не должна превышать 16 мг. При болях незначительной интенсивности средняя дозировка препарата может составлять 4 мг 1–2 р./сут [11].
Фарминдустрия сегодня предлагает потребителю ряд усовершенствованных таблетированных форм. Обычная таблетка представляет собой твердую лекарственную форму, в которой действующее вещество спрессовано или сформировано с фармакологически инертным веществом. Она характеризуется обычной продолжительностью действия, свойственной данному химическому соединению. Создание таблетки пролонгированного действия – Ретард и таблетки ускоренного действия – Рапид позволило не только повысить эффективность и безопасность, но и заменить парентеральное введение лекарственных средств на пероральное.
Так, были разработаны новые быстроабсорбируемые формы лорноксикама в таблетках. Эта техника высвобождает 90% активного лекарства уже через 5 мин. Как парентеральная форма препарата, так и таблетки Рапид лорноксикама оказывают отчетливый обезболивающий эффект в течение первых 15–30 мин, развивая максимум своего действия примерно через 1 ч. Проведенные исследования подчеркивают более быстрое наступление обезболивающего эффекта при приеме таблеток Ксефокам Рапид, нежели стандартных таблеток Ксефокам (р=0,0001). Рапидная форма лорноксикама может применяться в качестве альтернативы парентеральной форме в условиях оказания неотложной помощи – как на этапе скорой медицинской помощи, так и в стационаре [5].
Короткий период полувыведения лорноксикама, сопоставимый с таковым диклофенака, определяет и время восстановления ПГ, т. е. защиту слизистой пищеварительной трубки, что вызывает значительно меньшее количество гастропатий и энтеропатий, чем при применении аналогичных лекарственных средств с длинным периодом полувыведения. Другой важный аспект безопасности применения лорноксикама – практически полное отсутствие влияния возрастного фактора на его фармакокинетические параметры, поэтому нет необходимости изменять дозы в зависимости от возраста пациента [5, 28]. Тактика лабораторного контроля при приеме НПВП представлена в таблице 4.
Таким образом, Ксефокам (лорноксикам) – это эффективный и выгодно отличающийся по выраженности противовоспалительного и анальгетического эффекта препарат группы НПВП. Он может широко применяться в практике врачей различных специальностей – как ВОП, так и ревматологов, неврологов, хирургов, травматологов, стоматологов, акушеров-гинекологов.
Литература
1. Астахова А.В. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): спектр побочных реакций // Безопасность лекарств. 2000. Бюллетень № 1. С. 26–30.
2. Гришаева Т.П., Балабанова Р.М. Применение Ксефокама (лорноксикама) для купирования острого и хронического болевого синдрома // РМЖ. 2005. Т. 15. С. 1009–1011.
3. Данилов А.Б., Гак С.Е. Ксефокам (лорноксикам): возможности применения для лечения болевых синдромов // Болевой синдром (специальный выпуск). РМЖ. 2011. C. 37–39.
4. Данилов А.Б. Боль в спине / Избранные лекции по неврологии II / под ред. В.Л. Голубева. М., 2012. C. 181–192.
5. Колобов С.В. и соавт. Терапия НПВП в общемедицинской практике. Методические рекомендации. М., 2006. 31 с.
6. Морган-мл. Д.Э., Мэгид. С. Михаил. Клиническая анестезиология. Кн. 1-я. М.; СПб.: Бином; Невский диалект, 2000.
7. Насонова В.А. Значение циклооксигеназы-2 в развитии боли // Терапевтический архив. 2001. № 5. С. 56–57.
8. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: проблемы безопасности лечения // Consilium medicum. 1999. Т. 1. № 5. С. 207–211.
9. Павленко С.С. Эпидемиология боли // Неврологический журнал. 1999. Т. 4. № 1. С. 41–46.
10. Подчуфарова Е.В., Яхно Н.Н. Хроническая боль: патогенез, клиника, лечение. Учебное пособие для врачей. М., 2007. 83 с.
11. Румянцева С.А. Современные концепции терапии Ксефокамом радикулярных болевых синдромов // РМЖ. 2003. Т. 11. № 25.
12. Рябкова А., Шостак Н., Малярова Л. Желудочно-кишечные кровотечения, обусловленные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Врач. 2004. № 4. С. 26–27.
13. Товажнянская Е.Л., Марковская Е.В., Наврузов М.Б. и др. Эффективность витаминов группы В и лорноксикама в комплексном лечении вертеброгенных болевых синдромов пояснично-крестцового отдела позвоночника. // Международный неврологический журнал. 2011. № 8 (46). С. 23–27.
14. Чичасова Н.В. Основные вопросы применения нестероидных противовоспалительных препаратов, волнующие практических врачей // РМЖ. 2006. Т. 14. № 2.
15. Шварц Г.Я. Современные нестероидные противовоспалительные препараты. М.: Реафарм, 2004. 95 с.
16. Шевченко Е.В., Пилипович А.А., Данилов А.Б. Лорноксикам (Ксефокам) в терапии болевого синдрома // Болевой синдром (специальный выпуск). РМЖ. 2012.
17. Ahmed M.O., Al-Badr A.A. Lornoxicam // Profiles Drug. Subst. Excip. Relat. Methodol. 2011. Vol. 36. P. 205–239.
18. Arslan M., Cicek R., Celep B. et al. Comparison of the analgesic effects of intravenous paracetamol and lornoxicam in postoperative pain following thyroidectomies // Agri. 2011. Vol. 23. P. 160–166.
19. Balfour J.A., Fitton A., Barradell L.B. Lornoxicam. A review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of painful and inflammatory conditions // Drugs. 1996. Vol. 51. № 4. P. 639–657.
20. Bolukbasi N., Ersanli S., Basegmez C. et al. Efficacy of quick–release lornoxicam versus placebo for acute pain management after dental implant surgery: a randomised placebo–controlled triple–blind trial // Eur. J. Oral. Implantol. 2012. Vol. 5. P. 165–173.
21. Carr D.B., Goudas L.C. Acute pain // Lancet. 1999. Vol. 353. P. 2051–2058.
22. Crombie I.K., Croft P.R. et al. Epidemiology of pain. IASP Press, 1999 Hall P.E., Derry S., Moore R.A. et al. Single dose oral lornoxicam for acute postoperative pain in adults // Cochrane Database Syst. Rev. PublishedOnline: 7 OCT 2009.
23. HamzaYel-S., Aburahma M.H. Design and in vitro Evaluation of novel sustained–release double–layer tablets of Lornoxicam: Utility of cyclodextrin and xanthan gum combination // AAPS Pharm Sci Tech. 2009. Vol. 10. P. 1357–1366.
24. Henry D., Lim L.L.Y., Rodriguez L.A.G. et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual nonsteroidal antiinflammatory drugs: results of a collaborative metaanalysis // BMJ. 1996. Vol. 312. P. 1563–1566.
25. Jiao H., Ren F. Pretreatment with lornoxicam, a cyclooxygenase inhibitor, relieves postoperative immuno–suppression after total abdominal hysterectomy // Tohoku J. Exp. Med. 2009. Vol. 219. № 4. P. 289–294.
26. Mowafi H.A., Elmakarim E.A., Ismail S. Et al. Intravenous lornoxicam is more effective than paracetamol as a supplemental analgesic after lower abdominal surgery: a randomized controlled trial // World J. Surg. 2012. Vol. 6. P. 39–44.
27. Nycomed. Xefocam® Монография // medi.ru. 2008.03.
28. Sathiyaraj S., Ramya D. Devi, Vedha B.N. Hari. Lornoxicam gastro retentive floating matrix tablets: Design and in vitro evaluation // J. Adv. Pharm. Technol. Res. 2011. Vol. 2. P. 156–162.
29. Shipton E.A. Pain acute and chronic. 1999. Arnold Press.
30. Yener G., Uner M., Gonullu U. et al. Design of Meloxicam and Lornoxicam Transdermal Patches: Preparation, Physical Characterization, ex Vivo and in Vivo Studies // Chem. Pharm. Bull. 2010. Vol. 58. № 11. P. 1466–1473.
31. Подчуфарова Е.В. Применение флупиртина малеата (катадолона) в лечении болевых синдромов // Трудный пациент. 2004. №. 2. С. 12–17.
