С нами уже 54 633 врача из различных областей
В нашей базе более 100 000 статей присоединяйтесь!

Выживаемость биологической терапии у пациентов с псориатическим артритом

Импакт фактор - 0,731*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

РМЖ «Медицинское обозрение» №11(II) от 26.11.2019 стр. 86-89
Рубрика: Ревматология

Цель исследования: анализ длительности удержания пациентов с псориатическим артритом (ПсА) на генно-инженерных биологических препаратах (ГИБП) и поиск возможных предикторов выживаемости терапии.

Материал и методы: пациенты с ПсА, включенные в Московский единый регистр артритов (МЕРА), получающие ГИБП. Некорригированный анализ удержания на терапии ГИБП проводился путем оценки среднего времени лечения до прекращения по любой причине методом Каплана — Майера. Поиск независимых предикторов риска прерывания терапии осуществлялся путем прямого пошагового отбора переменных в рамках многофакторной регрессионной модели пропорциональных рисков по Коксу. Корригированное сравнение риска отмены ГИБП проведено в многофакторной регрессионной модели по Коксу с включением выявленных предикторов в качестве кофаундеров. Поскольку некоторые препараты применяются для лечения ПсА только последние 2–3 года и преимущественно при недостаточной эффективности других препаратов, то дополнительно в модель введены поправки на год начала лечения и порядковый номер препарата в таргетной терапии.

Результаты исследования: проанализировано 236 эпизодов лечения ГИБП у 141 пациента с ПсА (мужчин 43,4%, женщин 56,7%; средний возраст 50,1±11,4 года). Проанализированные ГИБП — адалимумаб (50), голимумаб (11), инфликсимаб (51), этанерцепт (71), цертолизумаба пэгол (7), устекинумаб (55). При первичном анализе (некорригированный анализ) выживаемости генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) при ПсА лучшее удержание на ГИБТ показали этанерцепт, адалимумаб и ифликсимаб, несколько хуже — устекинумаб, голимумаб и цертолизумаба пэгол. В условиях многофакторного анализа (регрессия пропорционального риска по Коксу) выявлены независимые значимые предикторы отмены ГИБТ (кофаундеры) — уровень образования, боли в пяточной области, припухлость плечевых суставов в дебюте заболевания, клиническая форма ПсА, боли в шее. При анализе с поправкой на выявленные кофаундеры существенных различий между препаратами по риску их отмены не обнаружено.

Вывод: выявлены факторы, ассоциированные с риском отмены ГИБТ у пациентов с ПсА в реальной клинической практике.

Ключевые слова: псориатический артрит, регистры, выживаемость терапии, ГИБП, предикторы отмены.


Для цитирования: Лыткина К.А., Лукина Г.В., Кольцова Е.Н., Шмидт Е.И., Жиляев Е.В. Выживаемость биологической терапии у пациентов с псориатическим артритом // РМЖ. Медицинское обозрение. 2019. №11(II). С. 86-89
Biologic therapy survival in patients with psoriatic arthritis

K.A. Lytkina1, G.V. Lukina2, E.N. Koltsova3, E.I. Shmidt4, E.V. Zhilyaev5

1City Clinical Hospital No.4, Moscow

2V.A. Nasonova Scientific Research Institute of Rheumatology, Moscow

3Scientific Research Institute of Health Organization and Medical Management, Moscow

4N.I. Pirogov City Clinical Hospital No.1, Moscow

5Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow

Aim: to study the retention duration of patients with psoriatic arthritis (PA) prescribed with genetically engineered biologic drugs (GIBD) and to search for possible predictors of therapy survival.

Patients and Methods: patients with PA, included in the Moscow Unified Register of Arthritis (MURA), receiving GIBD. Non-adjusted retention analysis of GIBD therapy was carried out by estimating the average treatment time until discontinuation for any reason using the Kaplan-Meier method. The search for independent risk predictors of therapy discontinuation was carried out by the direct step-wise selection of variables in the framework of a multivariate stratified Cox proportional regression model. An adjusted comparison of the GIBD cancellation risk was made in a multivariate stratified Cox proportional regression  model with identified predictors inclusion as confounders. Since some drugs are used for the PA treatment only for the last 2–3 years, and mainly when the effectiveness of other drugs is insufficient, amendments have also been made to the model for the year of treatment initiation and to the serial number of the drug in targeted therapy.

Results: 236 episodes of GIBD treatment were analyzed in 141 patients (43.4% of men, 56.7% of women; average age 50.1±11.4 years). The analyzed GIBD were adalimumab (50), golimumab (11), infliximab (51), etanercept (71), certolizumab pegol (7), ustekinumab (55). In the initial analysis of the GIBD survival with PA (non-adjusted analysis), the best therapy retention was obtained for etanercept, adalimumab and ifliximab, while the indicators for ustekinumab, golimumab and certolizumab pegol were slightly worse. In the context of multivariate analysis (multivariate stratified Cox proportional regression model), independent significant predictors of GIBD cancellation (confounders) were identified — manifestation level, pain in the calcaneal region, swelling of the shoulder joints in the disease onset, PA clinical form, neck pain. In the analysis, adjusted for the identified confounders, no significant differences between the drugs (risk of their cancellation)  were found.

Conclusion: factors associated with the risk of GIBD cancellation in patients with PA were identified in real clinical practice.

Keywords: psoriatic arthritis, registers, therapy survival, GIBD, cancellation predictors.

For citation: Lytkina K.A., Lukina G.V., Koltsova E.N. et al. Biologic therapy survival in patients with psoriatic arthritis. RMJ. Medical Review. 2019;11(II):86–89.

В статье представлены результаты исследования, посвященного анализу длительности удержания пациентов с псориатическим артритом на генно-инженерных биологических препаратах и поиск возможных предикторов выживаемости терапии

Введение

Псориатический артрит (ПсА) — это хроническое воспалительное заболевание суставов, позвоночника и энтезисов, ассоциированное с псориазом.

Ранняя эффективная терапия ПсА, целью которой является достижение минимальной активности заболевания путем реализации стратегии treat-to-target («лечение до достижения цели»), может замедлить прогрессирование повреждения суставов [1].

Таргетные иммуносупрессоры — генно-инженерные биологические препараты и таргетные синтетические препараты — при ПсА используются, если не удается достигнуть низкой или минимальной активности заболевания на фоне применения нестероидных противовоспалительных препаратов, локальных инъекций глюкокортикостероидов и традиционных базисных противовоспалительных препаратов (метотрексат, сульфасалазин, лефлуномид, циклоспорин А). Используемые таргетные препараты влияют на все проявления «псориатической болезни»: кожные проявления псориаза, артриты, энтезиты, дактилиты, спондилит, а также улучшают функциональный статус пациентов. Для лечения ПсА в настоящий момент зарегистрированы генно-инженерные биологические препараты (ГИБП): ингибиторы фактора некроза опухоли-α (иФНО), к которым относятся этанерцепт, адалимумаб, инфликсимаб, цертолизумаба пэгол, голимумаб, ингибитор интерлейкинов 12 и 23 — устекинумаб, ингибиторы интерлейкина 17 — секукинумаб и иксекизумаб. Кроме того, в последнее время зарегистрированы 2 синтетических таргетных препарата: ингибитор фосфодиэстеразы 4 — апремиласт и ингибитор JAK-киназ — тофацитиниб. В случаях недостижения целевой активности заболевания на фоне лечения таргетным препаратом производится его замена на другой [2].

Выживаемость терапии определяется как время от начала биологической терапии до ее прекращения по каким-либо причинам, в т. ч. в результате перехода на другой ГИБП, — это интегральная характеристика препарата, отражающая его эффективность, переносимость и общую приемлемость для пациента и врача [3]. Выживаемость терапии не может быть исследована в рандомизированных клинических исследованиях, т. к. в них она определяется дизайном исследования. Этот показатель удобен для оценки в условиях реальной клинической практики (в наблюдательных исследованиях).

Оценка выживаемости безусловно важна для определения места того или иного препарата в реальной клинической практике, а также для долгосрочного планирования потребности в препаратах различных популяций пациентов. Анализ причин отмены генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) может дать ключ к более эффективному применению ГИБП.

Цель данного исследования — анализ длительности удержания пациентов с ПсА на ГИБТ и поиск возможных предикторов выживаемости терапии.

Материал и методы

Московский единый регистр артритов (МЕРА) начал работать с 2011 г. Первоначально в регистр включались пациенты с ревматоидным артритом, с января 2015 г. включаются также пациенты с ПсА, а с 2018 г. — пациенты с анкилозирующим спондилоартритом. Критериями включения в МЕРА (ветвь ПсА) являются:

соответствие критериям СASPAR (ClASsification criteria for Psoriatic ARthritis, 2006) [4];

применение таргетного препарата для лечения ПсА или планируемое назначение таргетного препарата;

подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

У пациентов, включенных в регистр, собираются демографические данные, анамнез жизни (в т. ч. уровень образования, социальный статус, статус курения, сопутствующие и перенесенные заболевания, используемые для их лечения препараты). Подробно фиксируется анамнез заболевания: время появления симптомов артрита, время появления кожных проявлений псориаза, время установления диагноза ПсА, характер дебюта заболевания (острый, постепенный), симптомы в дебюте заболевания и эволюция симптомов за время наблюдения (артриты, энтезиты, дактилиты, вовлечение позвоночника, поражение ногтей, наличие сакроилеита, поражение глаз), наличие антигена HLA B-27, терапия, назначавшаяся за весь период заболевания. Также на каждом визите отмечаются все изменения, произошедшие в проводимом медикаментозном лечении.

Статистический анализ. Некорригированный анализ удержания на ГИБТ проводился путем оценки среднего времени лечения до прекращения по любой причине методом Каплана — Майера. Поиск независимых предикторов риска прерывания терапии осуществлялся путем прямого пошагового отбора переменных в рамках многофакторной регрессионной модели пропорциональных рисков по Коксу. Корригированное сравнение риска отмены ГИБП произведено в многофакторной регрессионной модели по Коксу с включением выявленных вышеуказанных предикторов в качестве кофаундеров. С учетом того, что некоторые препараты (устекинумаб, цертолизумаба пэгол, голимумаб) стали использоваться для лечения ПсА в последние 2–3 года и применяются преимущественно при недостаточной эффективности других препаратов, дополнительно в модель введены поправки на год начала лечения и порядковый номер препарата в таргетной терапии (линия таргетного лечения). Статистический анализ проводился с помощью программы IBM SPSS Statistics ver. 22. (SPSS corp. 1989, 2013).

Результаты исследования

В анализ включено 236 эпизодов лечения ГИБТ по поводу ПсА у 141 пациента. Средний возраст пациентов составил 50,1±11,4 года, возраст заболевания артритом — 37,4±13,0 года. Общая характеристика включенных в исследование пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1. Общая характеристика пациентов

В лечении использовались следующие таргетные препараты: адалимумаб, голимумаб, инфликсимаб, этанерцепт, цертолизумаба пэгол, устекинумаб. Наибольшее количество пациентов, включенных в регистр, получали этанерцепт, инфликсимаб и адалимумаб, реже назначался устекинумаб. Наименьшее число пациентов получали голимумаб и цертолизумаба пэгол.

Частота использования различных препаратов и характеристика эпизодов лечения представлены в таблице 2.

Таблица 2. Анализ эпизодов лечения

При первичном анализе выживаемости ГИБТ при ПсА (некорригированный анализ) получены следующие данные: лучшее удержание на терапии показали этанерцепт, адалимумаб и ифликсимаб, несколько хуже — устекинумаб, голимумаб и цертолизумаба пэгол. Данные о статистической значимости выявленных различий приведены в таблице 3 и на рисунке 1.

Таблица 3. Парные сравнения

Рис. 1. Удержание на терапии некорригированное

Проведенный поиск показателей, коррелирующих с длительностью удержания на ГИБТ и являющихся характеристиками пациента, выявил следующие взаимонезависимые значимые факторы:

уровень образования (лучше удерживались на терапии пациенты с высшим образованием);

боли в пяточной области в дебюте заболевания (пациенты с болями раньше прекращали лечение);

клиническая форма (пациенты со спондилоартритом лучше удерживались на терапии);

припухлость плечевого сустава в дебюте заболевания (пациенты, имевшие припухлость, раньше прерывали таргетную терапию);

боль в шее в дебюте заболевания (соответствовала лучшему удержанию на лечении).

Описание выявленных предикторов представлено в таб­лице 4.

Таблица 4. Предикторы риска отмены терапии

Следует особо отметить, что не было выявлено значимой связи между длительностью удержания на ГИБТ и числом предшествующих таргетных препаратов.

При анализе с поправкой на указанные показатели, а также на время начала лечения и число предшествовавших таргетных препаратов существенных различий между различными ГИБП по риску их отмены не выявлено (р=0,74) (рис. 2).

Рис. 2. Удержание на терапии, скорригированное на кофаундеры

Год первого эпизода лечения, а также количество предшествующих эпизодов применения ГИБП не продемонстрировали значимого влияния на риск отмены препарата.

Обсуждение результатов

В результате анализа не было выявлено значимых различий в риске отмены между отдельными препаратами. Различия, выявленные в некорригированном анализе, вероятнее, были обусловлены исходными различиями между группами пациентов, получавших те или иные биологические препараты. Пациенты включались в исследование в разное время, выбор препарата был не случайным и часто основывался на клинических особенностях пациентов. Обращает на себя внимание отличие полученных результатов от данных больших псориатических регистров. Различия могут быть обусловлены тем, что в нашем регистре мы анализировали данные только по ПсА в отличие от большинства международных регистров, в которые включены пациенты с ПС и ПсА, и ГИБП назначались им преимущественно по дерматологическим показаниям. Есть основания полагать, что устекинумаб превосходит иФНО по влиянию на кожу [5], и этот факт мог оказать существенное влияние на удержание на терапии пациентов с выраженными кожными поражениями.

В нашем исследовании мы не выявили различий между длительностью удержания на лечении и числом предшествующих таргетных препаратов. Это отличает ПсА от ревматоидного артрита, при котором показана четкая связь между линией ГИБП и выживаемостью терапии. Литературные данные о связи между выживаемостью терапии ПсА и линией проводимой биологической терапии разноречивы. Так, в датском регистре DANBIO у пациентов с ПсА второй из назначенных иФНО демонстрировал меньшую выживаемость по сравнению с первым [3]. В сетевом регистре EuroSpa, объединившем данные 15 европейских регистров, при изучении времени удержания на терапии иФНО пациентов с ПсА и спондилоартритами была также показана отрицательная связь между выживаемостью ГИБТ и линией терапии [6].

Данные, касающиеся линии терапии и риска отмены биологических препаратов, полученные в нашем регистре, согласуются с опубликованными данными наблюдательного исследования G. Haberhauer et al. (2010) результатов замены ГИБП у пациентов с анкилозирующим спондилоартритом (АС), ПсА и ревматоидным артритом (РА). У пациентов с ПсА наблюдался лучший ответ на второй иФНО, чем у пациентов с АС и РА. Все пациенты с АС и все, кроме одного, пациенты с ПсА демонстрировали хороший ответ и на третий иФНО. Менее половины пациентов с РА продемонстрировали адекватный ответ на третий иФНО [7].

По данным МЕРА, одним из независимых предикторов отмены ГИБТ явилась клиническая форма заболевания. При этом наименьший риск отмены ассоциировался со спондилоартритической формой, а наибольший — с мутилирующей. Можно предположить, что пациенты с преобладанием аксиального вовлечения лучше отвечают на применяемые ГИБП. В пользу этого свидетельствует и позитивная связь с удержанием на лечении имеющейся у пациента боли в шейном отделе позвоночника в дебюте заболевания. Факторами неблагоприятного прогноза в отношении удержания на ГИБТ явились боли в пятке в дебюте заболевания, т. е. проявления энтезита.

МЕРА — это исследование реальной практики, имеющее высокую репрезентативность. В регистр включено более 90% пациентов с ПсА из Москвы, получающих биологическую терапию за счет средств федерального и регионального бюджетов, т. е. есть близкая к полной региональная выборка. Обращает на себя внимание разделение на ранее использовавшиеся и недавно включенные препараты, что может косвенно указывать на наличие невыявленного и, соответственно, нескорректированного кофаундера, возможно, связанного с изменениями в тактике лечения.

Выводы

В данном исследовании нами были выявлены факторы, которые ассоциированы с риском прекращения ГИБТ пациентов с ПсА в реальной клинической практике. К ним относятся: уровень образования, боли в пяточной области, припухлость плечевых суставов в дебюте заболевания, клиническая форма ПсА, боли в шее. Анализ выживаемости терапии ПсА и факторов, которые могут повлиять на удержание на терапии, может предоставить специалистам инструмент для индивидуализации ГИБТ. Дальнейшее изучение пациентов, включенных в МЕРА, исключительно важно для выявления возможностей улучшения оказания помощи пациентам с ПсА в условиях реальной клинической практики.

Литература
1. Stober C., Ye W., Guruparan T. et al. Prevalence and predictors of tumor necrosis factor inhibitor persistence in psoriatic arthritis. DOI:10.1093/rheumatology/kex387.
2. Gosses L., Smolen J.S., Ramiro S. et al. European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2015 update. Ann Rheum Dis. 2016;75:499–510. DOI:10.1136/annrheumdis-2015–20832.
3. Glintborg B., Østergaard M., Krogh N.S. et al. Clinical Response, Drug Survival and Predictors Thereof Among 548 Patients With Psoriatic Arthritis Who Switched Tumor Necrosis Factor and Inhibitor Therapy. Results From Danish Nationwide Registry. Arthritis α Rheumatism. 2013;65(5):1213–1223. DOI: 10.1002/art.37876.
4. Taylor W., Gladman D., Helliwell P. et al. CASPAR Study Group. Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international study. Arthritis Rheum. 2006;54(8):2665–2673. DOI: 10.1002/art.21972.
5. Araujo E.G., Englbrecht M., Hoepken S. et al. Effects of ustekinumab versus tumor necrosis factor inhibition on enthesitis: Results from the enthesial clearance in psoriatic arthritis (ECLIPSA) study. Semin Arthritis Rheum. 2019;48(4):632–637.
6. Ørnbjerg L.M., Jacobsson L., Nissen M.J. at al. drug retention and response rates of TNFi treatment in 13,170 patients with psoriatic arthritis treated in routine care — pooled data from the Eurospa Research Network Collaboration. 2018 ACR/ARHR Annual Meeting, Abstract number: 2605.
7. Haberhauer G., Strehblow C., Fasching P. Observational study of switching anti-TNF agents in ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis versus rheumatoid arthritis. Wien Med Wochenschr. 2010;160(9–10):220–224. DOI: 10.1007/s10354-010-0795-0.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?