Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГП) – самое распространенное урологическое заболевание мужчин пожилого возраста [1]. Изменение демографической ситуации во всем мире и в нашей стране, характеризующееся значительным постарением населения, выводит ДГП в ряд первоочередных медицинских и социальных проблем. Этиология заболевания изучена недостаточно.
Гистологически ДГП определяется у большинства мужчин старше 40 лет [1]. В начале отмечается появление стромальных узелков в периуретральной области переходной зоны простаты. За узлообразованием следует непосредственно железистая гиперплазия. Клинически данное заболевание проявляется различными симптомами, связанными с нарушением пассажа мочи по нижним мочевым путям: необходимость просыпаться ночью, чтобы опорожнить мочевой пузырь, уменьшение напряжения струи мочи, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря после мочеиспускания и наличие трудно сдерживаемых позывов. Зачастую к вышеперечисленным симптомам присоединяется затруднение в начале акта мочеиспускания, более выраженное утром и заставляющее пациентов натуживаться. При отсутствии адекватного лечения на конечных стадиях заболевания резко возрастает риск возникновения острой задержки мочи. Необходимо помнить, что эти симптомы не являются строго специфичными для ДГП и могут встречаться при раке простаты, простатите, нейрогенных расстройствах мочеиспускания и многих других заболеваниях. Большое значение в лечении ДГП имеет правильная методика обследования и постановка диагноза.
Причинами нарушения мочеиспускания являются инфравезикальная обструкция и ослабление функции детрузора. В основе обструкции лежит увеличение простаты в размерах с постепенным сужением просвета мочеиспускательного канала (механический компонент) и повышением тонуса гладкомышечных волокон простаты и задней уретры (динамический компонент) [2]. На фоне вторичных изменений детрузора обструктивного генеза большое значение имеют стрессорные (прямое катехоламиновое воздействие) и ишемические (спазм сосудов) повреждения гладкомышечных элементов мочевого пузыря. В этих случаях мочевой пузырь испытывает повышенное воздействие катехоламинов и, как следствие этого процесса, возникают расстройства биоэнергетики и функции детрузора [2] (рис. 1).
Рис. 1. Патогенез нарушения мочеиспускания у пациентов с ДГП
Более ста лет назад были предприняты первые попытки хирургического лечения данного заболевания, и в настоящее время в распоряжении урологов имеется большое количество методов оперативной коррекции нарушения мочеиспускания при ДГП. «Золотым стандартом» в лечении ДГП во всем мире является трансуретральная резекция предстательной железы (ТУР) [7]. Следует отметить, что наряду с высокой эффективностью хирургическое лечение подразумевает и определенный риск, заключающийся в возможности развития интра– и послеоперационных осложнений.В последние годы медикаментозная терапия расстройств мочеиспускания, обусловленных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, находит все более широкое применение. С одной стороны, это связано с появлением новых лекарственных препаратов, с другой – с расширением показаний к медикаментозной терапии и одновременной возможностью наблюдения за больными. В большинстве стран с высоким уровнем медицины наметилась стойкая тенденция к уменьшению оперативной активности и увеличению интереса к медикаментозному лечению больных ДГП (рис. 2).
Рис. 2. Затраты на медикаментозную терапию ДГП в год (млн. евро) в некоторых странах Европы и США
Сегодня известно несколько десятков препаратов, призванных решить эту задачу, и большая часть из них уже доступна и в нашей стране. По происхождению и механизму действия все эти медикаменты могут быть поделены на три группы: растительные препараты, ингибиторы 5–a–редуктазы и блокаторы a–адренорецепторов. Статистика популярности препаратов различных фармакологических групп в некоторых странах Европы представлена на рис. 3.
Рис. 3. Удельный вес препаратов различных фармакологических групп в общей структуре медикаментозной терапии ДГП в некоторых странах Европы
Тактика лечения пациента, страдающего ДГП, должна определяться после предварительного обследования. Согласно рекомендациям 4–й Международной консультации по ДГП минимальный перечень необходимых обследований включает в себя: сбор анамнеза; измерение суммарного балла по международной системе суммарной оценки симптомов при заболеваниях предстательной железы по 35–балльной шкале (IPSS); оценка качества жизни по 6–балльной шкале (QOL); пальцевое ректальное исследование (ПРИ); общий анализ мочи; определение мочевины и креатинина сыворотки крови; оценка морфофункционального состояния почек и верхних мочевых путей с помощью рентгеновских или радиоизотопных методов обследования; ультразвуковое исследование предстательной железы, абдоминальное (АУС) и трансректальное ультразвуковое сканирование (ТРУС); уродинамическое исследование (урофлоуметрия); определение наличия и количества остаточной мочи (RV); определение уровня простатоспецифического антигена сыворотки крови (ПСА) [7].После анализа полученных в ходе первичного обследования данных, исключения рака предстательной железы и постановки диагноза ДГП перед врачом встает вопрос о выборе тактики: оперативное вмешательство, медикаментозная терапия или динамическое наблюдение.
Исходя из современных представлений медикаментозная терапия должна назначаться больным ДГП с начальными проявлениями нарушения мочеиспускания без вовлечения в процесс верхних мочевых путей и осложнений, больным с относительными и абсолютными противопоказаниями к оперативному лечению, пациентам, отказавшимся от оперативного лечения или откладывающим его по различным причинам.
Динамическое наблюдение допустимо у пациентов с мягкой симптоматикой ДГП (IPSS Ј 8), а также у пациентов, качество жизни которых существенно не страдает из–за имеющихся симптомов. Наблюдение за такими пациентами включает в себя объяснение им необходимости контроля за образом жизни, регулярную сдачу анализов крови и мочи, контроль PSA, УЗИ и урофлоуметрии.
Оперативное лечение показано пациентам с выраженной симптоматикой, вовлечением в процесс верхних мочевых путей, у которых имеются противопоказания к назначению медикаментозной терапии или есть основания предполагать, что медикаментозное лечение будет неэффективным.
Если вопросы хирургического лечения ДГП не вызывают в последние годы оживленных дискуссий и преимущество трансуретральных резекций перед другими методиками является общепризнанным фактом, то в проблеме медикаментозного лечения ДГП подобной ясности не наблюдается.
Ниже перечислены основные группы препаратов, применяемых для медикаментозной терапии ДГП в зависимости от их происхождения и точки приложения в патофизиологии развития нарушения акта мочеиспускания при ДГП:
1. a–адреноблокаторы
- a1–адреноблокаторы селективного действия
(альфузозин, доксазозин, теразозин)
- a1А–адреноблокаторы
(тамсулозин)
2. Ингибиторы 5–a–редуктазы
(финастерид)
3. Фитотерапевтические агенты
(липидо–стериновый экстракт Serenoa repens, экстракты корня Pygeum africanum, Hypoxis rooperi, Cucurbita pero, Populus tremula, Echinacea purpurea, Secale cereale).
Все вышеперечисленные препараты доказали свою высокую эффективность и безопасность у больных ДГП. Тем не менее после принятия решения о необходимости проведения медикаментозной терапии ДГП перед врачом встает вопрос о выборе препарата. Какие же критерии лежат в основе правильного выбора? В нашей клинике давно ведется работа по изучению эффективности и безопасности различных препаратов для медикаментозной терапии ДГП. На основании накопленного опыта медикаментозной терапии мы предлагаем выделять четыре категории пациентов:
- Пациенты со значительно выраженной инфравезикальной обструкцией (Qmax <10 мл/сек) при незначительном увеличении предстательной железы в размерах (объем простаты <50 см3).
- Пациенты с умеренно выраженной инфравезикальной обструкцией (Qmax >10 мл/сек) при незначительном увеличении предстательной железы в размерах (объем простаты <50 см3).
- Пациенты с незначительно выраженной инфравезикальной обструкцией (Qmax >10 мл/сек) при значительном увеличении предстательной железы в размерах (объем простаты >50 см3).
- Пациенты со значительно выраженной инфравезикальной обструкцией (Qmax<10 мл/сек) при значительном увеличении предстательной железы в размерах (объем простаты >50 см3).
Мы считаем, что первой категории пациентов, у которых симптоматика инфравезикальной обструкции превалирует над фактическим увеличением предстательной железы в размерах, показана терапия a–адреноблокаторами. Этот выбор обусловлен доказанной способностью препаратов этой группы значительно увеличивать Qmax и снижать балл IPSS, не уменьшая объем предстательной железы, что и не является необходимым у этой категории пациентов.
Доказано, что в области тела мочевого пузыря выявляются преимущественно холинергические и b-адренергические нервные окончания, в то время как задняя уретра и предстательная железа содержат в основном a–адренергические рецепторы. Такое распределение рецепторов играет важную роль в координационной деятельности мускулатуры мочевого пузыря и предстательной железы.
Исследования последних лет доказали, что ДГП приводит к увеличению активности симпатических нервных волокон, что вызывает повышение тонуса гладкомышечных структур основания мочевого пузыря, задней уретры и предстательной железы. Процесс гиперплазии преимущественно идет за счет стромального компонента предстательной железы, который содержит до 60% гладкомышечных волокон, являющихся точкой приложения a–адреноблокаторов. В основе механизма действия a–адреноблокаторов лежит расслабление гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и задней уретры вследствие блокады a1–адренорецепторов. Это самая популярная и многочисленная группа препаратов. При сравнительном анализе результатов лечения различными a–адреноблокаторами доказано, что их эффективность в отношении симптомов нарушения мочеиспускания идентична [5,7].
В России наиболее популярным препаратом этой группы является альфузозин. Он принимается два раза в день по 5 мг после еды. В настоящее время появилась новая лекарственная форма с замедленным высвобождением препарата, содержащая 10 мг альфузозина и расчитанная на однократный прием в течение дня. Очень популярны и другие представители этой фармакологической группы – доксазозин и теразозин. Оба препарата рассчитаны на однократный прием в течение суток; доза титруется. У теразозина стандартная доза колеблется между 5 и 10 мг, в то время как доксазозин лучше применять по 4–8 мг. Тамсулозин назначается однократно по 0,4 мг.
Наиболее частые побочные эффекты при лечении a–адреноблокаторами – снижение артериального давления и, как следствие этого, головокружение, ортостатическая гипотензия, головная боль, возникающие у 4–10% больных.
Обобщенные данные исследований эффективности различных a–адреноблокаторов свидетельствуют о практически одинаковых результатах, выражающихся в уменьшении симптомов ДГП в среднем на 50–60% (в отдельных случаях на 60–75%). На фоне лечения препаратами этой группы зафиксировано улучшение уродинамических показателей: увеличение максимальной скорости мочеиспускания в среднем на 1,5–3,5 мл/с, или на 30–47%, уменьшение максимального давления детрузора и давления открытия, а также снижение количества остаточной мочи в среднем на 50%. Изменения указанных уродинамических показателей свидетельствуют об объективном уменьшении инфравезикальной обструкции и ирритативной симптоматики при лечении a1–адреноблокаторами [4].
Вышеуказанные положительные изменения выявляются обычно на 2–4 неделях приема препаратов и сохраняются на всем протяжении лечения. Если эффект не наблюдается в течение первых 3 месяцев приема a1–адреноблокаторов (примерно 13–30% случаев), то дальнейшая терапия этими препаратами не показана. В заключение разговора о селективных a–адреноблокаторах следует отметить, что препараты этой фармакологической группы в последнее десятилетие заняли лидирующее положение и являются наиболее популярными для лечения расстройств мочеиспускания, обусловленных ДГП [5].
У второй категории пациентов незначительное увеличение предстательной железы в размерах сочетается с умеренными признаками инфравезикальной обструкции. Если объективные и субъективные показатели качества мочеиспускания не позволяют рекомендовать этим пациентам тактику динамического наблюдения, им показана терапия препаратами растительного происхождения, которые, улучшая субъективную оценку пациентами качества мочеиспускания, умеренно воздействуют на объективные параметры и при этом имеют минимальный уровень осложнений и побочных эффектов. Для приготовления фитотерапевтических препаратов наиболее часто используются Serenoa repens (Sabal serrulata), Pygeum africanum, Hypoxis rooperi, Cucurbita pero, Populus tremula, Echinacea purpurea, Secale cereale. При этом первые два растения являются основой для производства подавляющего большинства препаратов. По данным последних исследований, их эффективность определяется содержанием в них фитостеролов. Фармакологический механизм действия фитостеролов до конца не изучен. Между тем большинство исследователей сходятся во мнении, что одним из основных механизмов является «эффект плацебо» [7].
Клинические результаты применения препаратов растительного происхождения свидетельствуют о достоверном положительном эффекте у большинства больных. Уменьшение симптоматики наблюдается у 47–77,3%, а улучшение объективных параметров мочеиспускания – у 58,8–62,8% пациентов. Ночная поллакиурия уменьшается в среднем на 33%, а дизурия – более чем на 47%. Хорошая переносимость лечения отмечается у 88–96% пациентов. Следует помнить, что при длительной терапии этими препаратами их эффективность заметно снижается, что является одним из аргументов теории, объясняющей действие препаратов растительного происхождения «эффектом плацебо» [7].
Третья категория пациентов характеризуется значительным увеличением в размерах предстательной железы при умеренной выраженности обструктивной симптоматики. Этим пациентам с успехом может быть назначена терапия блокаторами 5–a–редуктазы, действие которых результируется преимущественно в уменьшении простаты в размерах при чуть менее выраженном воздействии на ирритативную симптоматику. Классическим представителем этой фармакологической группы является финастерид.
Многочисленными работами доказана важнейшая роль гипоталамо–гипофизарно–гонадной взаимосвязи в механизмах, обеспечивающих рост предстательной железы. Механизм действия финастерида заключается в блокаде фермента, переводящего тестостерон в дигидротестостерон (ДГТ) – активную гормональную форму, активизирующую процесс клеточной пролиферации в простате [7]. Оптимальная доза препарата равна 5 мг в сутки при однократном приеме.
Сравнительный анализ результатов различных исследований свидетельствует, что клинически значимое улучшение симптоматики и уменьшение объема предстательной железы наступают приблизительно у 30% больных, причем в подавляющем большинстве случаев не ранее, чем через 6–12 месяцев после начала приема препарата. Снижение уровня ДГТ происходит на 70–80% через 6 месяцев приема. При этом уменьшение объема предстательной железы к 3 месяцу составляет в среднем 18%, а к 6 месяцу – 27%. Максимальная скорость потока мочи через 6 месяцев увеличивается на 2,6 мл/с.
Наиболее значимые побочные реакции: импотенция – 3,7%, снижение либидо – 3,3%, уменьшение объема эякулята – 2,6%. В подавляющем большинстве случаев выраженность этих побочных эффектов существенно уменьшается через 1–2 года постоянного приема. Следует помнить, что уже через 3 месяца приема финастерида уровень простатоспецифического антигена в сыворотке крови снижается в среднем на 50% и остается стабильно низким на протяжении всего последующего времени приема препарата [7]. Эти изменения необходимо учитывать при дифференциальной диагностике рака простаты и ДГП у больных, длительное время принимающих финастерид. Возрастная норма для этих пациентов должна быть снижена вдвое. При этом соотношение свободного и общего ПСА не изменяется и может применяться для дифференциальной диагностики рака простаты.
У четвертой категории пациентов существенное увеличение предстательной железы в размерах сочетается со значительной инфравезикальной обструкцией, однако выраженность этих показателей не настолько велика, чтобы рекомендовать им оперативный путь лечения. Эта группа пациентов является наиболее тяжелой. По нашему мнению, им показана комбинированная терапия – блокатор 5–a-редуктазы в сочетании с a–адреноблокатором. Подобная терапия за счет двойного механизма действия уменьшает объем предстательной железы (результат действия ингибиторов 5–a-редуктазы), увеличивает максимальную скорость потока мочи и значительно снижает выраженность симптоматики (результат действия a–адреноблокаторов). Эффективность подобного лечения – 95,5% [6].
Медикаментозная терапия является высокоэффективным методом лечения ДГП. На нашей кафедре наблюдаются около 2200 пациентов, получающих различные препараты для медикаментозного лечения ДГП. Средняя эффективность медикаментозной терапии ДГП составляет около 80%. В случае соблюдения указанных выше принципов назначения медикаментозной терапии данный метод лечения оказывается очень эффективным.
Правильное определение показаний к выбору той или иной тактики у пациентов с ДГП является залогом высокой результативности лечения. Нарушение этих принципов, напротив, приводит к отсутствию эффекта от лечения и дискредитации метода. Мы надеемся, что приведенный нами алгоритм обследования и лечения позволит систематизировать подход к лечению сложной и крайне многочисленной группы пациентов, страдающих расстройством мочеиспускания вследствие ДГП.
1. Гориловский Л.М. Эпидемиология и факторы риска развития доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В кн. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Под ред. Лопаткина Н.А. М., 1997 – С. 10–18.
2. Лоран О.Б., Вишневский Е.Л., Вишневский А.Е. Лечение расстройств мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией простаты a–адреноблокаторами. Москва, 1998.
3. Пушкарь Д.Ю., Коско Д.В., Лоран О.Б. и соавт. Опыт применения финастерида и теразозина у больных с доброкачественной гиперплазией простаты. Урол. и нефрол.–1995.–№4.–С. 32–35.
4. Сивков А.В. Медикаментозная терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В кн. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Под ред. Лопаткина Н.А. – Москва, 1997. – С. 67–83.
5. Lukacs B., Grange J.C., Comet D., McCarthy C. History of 7 093 Patients with Lower Urinary Tract Symptoms Related to Benign Prosattic Hyperplasia Treated with Alfuzosin in General Practice up to 3 Years; Eur Urol 2000;37:183–190 .
6. The 4th International Consultation on BPH. Proceedings. (Ed. A. Cockett et al.) – S.C.I. – Paris.– 1997.
