Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.
Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.
На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
5567
07 марта 2008
Для цитирования: Мазо Е.Б., Григорьев М.Э., Конорев В.А. Диагностическая ценность показателей простатического специфического антигена в мониторинге больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, получающих терапию ингибиторами 5a–редуктазы (обзор литературы). РМЖ. 2008;5:306.
Рак предстательной железы (РПЖ) – третья по частоте встречаемости опухоль у мужчин. Ежегодно в мире регистрируется около полумиллиона новых случаев этого заболевания, что составляет примерно 10% всех опухолей [1]. В то же время РПЖ – вторая по частоте причина смерти мужчин от онкологических заболеваний [2].
Внедренное в клиническую практику в середине 80–х годов XX века определение уровня концентрации простатического специфического антигена (ПСА) в качестве биохимического маркера заболевания в настоящее время является одним из стандартных методов обследования для диагностики РПЖ. В странах, где мониторинг ПСА нашел широкое применение, отмечено увеличение частоты выявляемости РПЖ [3]. В настоящее время благодаря ранней диагностике, выполняемой в ходе скрининговых мероприятий, от 70 до 80% случаев РПЖ выявляется на ранней стадии заболевания, что позволяет проводить более эффективное хирургическое или радиационное лечение [3–10].
Полученные недавно результаты широкомасштабных клинических исследований демонстрируют, что ПСА является не только ценным маркером РПЖ, но и хорошим предиктором прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Использование порогового уровня ПСА?1,5 нг/мл позволяет идентифицировать пациентов с высоким риском развития осложнений ДГПЖ для назначения им патогенетической терапии ингибиторами 5a–редуктазы [16].
Дигидротестостерон (ДГТ) – андроген, вырабатываемый из тестостерона (Т) под действием изоферментов 5a–редуктаз 1 и 2 типов, является ключевым компонентом для инициации и поддержания аномального роста ткани предстательной железы (ПЖ), формирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы и РПЖ [11–12]. Необходимо отметить, что ДГТ, как и ПСА, является основным фактором, экзокринно секретируемым эпителиальными клетками ПЖ. Сочетанное поражение ПЖ как ДГПЖ, так и РПЖ у мужчин означает, что больные, получающие терапию по поводу ДГПЖ, могут также иметь РПЖ. Цель данного обзора литературы: анализ влияния ингибиторов 5a–редуктазы (5АР) на сывороточные показатели ПСА у больных ДГПЖ и поиск новых подходов, направленных на компенсацию этого влияния для сохранения диагностической ценности значений ПСА в диагностике РПЖ.
На сегодняшний день верхней границей нормы для значений ПСА в сыворотке считают 4 нг/мл, и повышение его значений выше указанной нормы является показанием к выполнению биопсии ПЖ. Такой подход позволяет выявить РПЖ в 30–35% случаев при значениях ПСА в диапазоне от 4 до 10 нг/мл [6]. Исследования, направленные на раннее выявление РПЖ, показали, что, используя верхнюю границу нормы для ПСА, равную 4 нг/мл, можно выявить до 70% всех случаев РПЖ. При этом сохраняется баланс между чувствительностью (истинная позитивная частота выявления РПЖ) и специфичностью (истинная негативная частота) [13].
Тем не менее от 20 до 25% случаев РПЖ не удается диагностировать при использовании верхнего предела уровня концентрации ПСА, равного 4,0 нг/мл (ложно–негативные результаты), а частота ложнопозитивных результатов достигает 65% [6]. Это связано с органоспецифичностью, а не «болезнь»специфичностью данного маркера. Иными словами, повышение его значений может быть как при РПЖ, так и при других заболеваниях ПЖ (ДГПЖ и воспаление в ткани ПЖ). С целью повышения диагностической значимости ПСА в практику были внедрены различные варианты и молекулярные формы ПСА, плотность ПСА, определение отношения свободного ПСА к общему ПСА, связанного ПСА и др. Так, результаты мета–анализа показали, что определение общего и свободного или связанного ПСА снижает частоту выполнения биопсий ПЖ [14].
Данные литературы отражают полемику относительно диагностической ценности значений ПСА при выявлении РПЖ. Суть этих противоречий заключается в том, что повышение значений ПСА более достоверно характеризует степень ДГПЖ, т.е. увеличение объема ПЖ, а не наличие опухолевой трансформации в ПЖ. Это, в свою очередь, приводит к получению ложнопозитивных результатов и увеличению количества выполняемых биопсий ПЖ, являющихся инвазивным и дорогостоящим методом обследования, в то время как ложнонегативные данные могут не позволить вовремя диагностировать РПЖ на ранней стадии его развития [15–17].
Современные исследования показали, что у значительного числа мужчин с уровнем ПСА 2,5–4 нг/мл обнаруживают РПЖ. Например, в исследовании РСРТ к концу 7–летнего периода наблюдения у 15,2% из 2950 мужчин с уровнем концентрации ПСА менее 4,0 нг/мл, получавших плацебо, был обнаружен РПЖ [18]. В дополнение к этому, в проспективном исследовании, включавшем 151 мужчину с уровнем ПСА 2,5–4 нг/мл, частота развития РПЖ составила 24,5%. При этом опухоли, основываясь на их размере и индексе Глисона, были клинически значимыми, и в большинстве случаев локализовались в пределах капсулы ПЖ [19]. Другая исследовательская группа сравнивала патоморфологические характеристики опухолей, выявленных у больных с уровнями ПСА 2,6–4 и 4,1–10 нг/мл. В исследовании было показано, что несмотря на меньший объем опухоли у мужчин с низким уровнем концентрации ПСА, частота встречаемости клинически значимых опухолей была сопоставима в обеих группах [20]. Справедливости ради необходимо отметить, что до сих пор остается неясным, приведет ли снижение порогового уровня ПСА для выполнения биопсии ПЖ к увеличению частоты выявления клинически незначимых опухолей [21,22].
Важным для диагностики РПЖ является не только определение ПСА, его вариантов и молекулярных форм, но и анализ динамики его значений, полученных в ходе мониторинга больных с подозрением (по данным ПСА) на РПЖ. Результаты исследования Baltimore Longitudinal Study of Aging впервые показали, что скорость изменения ПСА с течением времени может служить важным показателем и повышать специфичность при выявлении РПЖ. Так, увеличение значений ПСА не более 0,75 нг/мл в год у мужчин с исходными показателями ПСА менее 4 нг/мл свидетельствовало об отсутствии у них РПЖ. Это позволило увеличить чувствительность метода ПСА с 66 до 79% [23]. Результаты, полученные группой исследователей из Роттердама в ходе European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer, показали, что средняя скорость нарастания уровня ПСА у мужчин с и без РПЖ составляла 0,62 и 0,46 нг/мл/год соответственно [24,25]. В дополнение к этому D’Amico и соавт. опубликовали данные о том, что, несмотря на выполнение радикальной простатэктомии, ассоциированная с РПЖ смертность у больных, была выше тогда, когда до момента постановки диагноза РПЖ, прирост уровня концентрации ПСА был >2 нг/мл в год [26].
Современные рекомендации по использованию такого показателя, как скорость нарастания концентрации ПСА в сыворотке крови, включают необходимость мониторинга уровня концентрации ПСА в течение минимум 18 месяцев, при этом необходимо использовать три значения ПСА для расчетов [6]. Однако данная методика имеет те же ограничения в чувствительности и специфичности, как и использование порогового (4 нг/мл) значения ПСА. Необходимо отметить, что у конкретного больного правила интерпретации значений ПСА весьма затруднительны в связи с высокой вариабельностью его уровня концентрации вне зависимости от статуса заболевания. Несмотря на все ограничения мониторинг ПСА остается наиболее частым приемом для выявления РПЖ [27,28].
Учитывая вышесказанное, мониторируя ПСА для диагностики РПЖ, при использовании ингибиторов 5a–редуктазы (5АР) в лечении больных доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) необходимо также учитывать способность 5АР снижать продукцию этого белка в клетках ПЖ.
Финастерид является ингибитором 5a–редуктазы 2 типа [29]. Исследования, проведенные Guess и соавт., показали, что использование финастерида в течение 12 месяцев приводит к снижению уровня концентрации ПСА в сыворотке крови на 50% (5–95% доверительный интервал, – 81% – 20%) [30,31]. Снижение показателя ПСА происходило вне зависимости от исходного уровня концентрации и/или возраста пациента. У больных РПЖ снижение уровня концентрации ПСА составляло – 36% (5–95% доверительный интервал, –59% – 16%) по сравнению с – 50% (5–95% доверительный интервал, –81% – 20%) у пациентов без признаков РПЖ [31,32]. Анализ полученных результатов позволил Guess и соавт. сделать вывод о том, что по прошествии 12 месяцев с момента начала приема финастерида не происходит дальнейшего понижения уровня концентрации ПСА [30,31]. Однако последующие исследования выявили продолжающееся (более 50%) снижение значений ПСА. Так, в исследовании PLESS было показано, что медиана снижения уровня ПСА на фоне приема финастерида от исходного значения до окончания наблюдения (48 месяцев) составила – 42% у больных РПЖ, и – 57% у пациентов, не страдавших этим заболеванием [33]. В исследовании PCPT у большинства больных максимальное снижение значения ПСА достигалось в первые 12 месяцев лечения финастеридом, однако этот эффект сохранялся и в последующем, вплоть до завершения наблюдений [34].
Дутастерид является двойным ингибитором, действующим на 5a–редуктазу 1 и 2 типов [35]. Ингибирование дутастеридом обоих типов фермента ассоциировано по сравнению с финастеридом с большим и более длительным подавлением образования ДГТ в клетках ПЖ [36]. В 3 крупных исследованиях III фазы медиана изменения уровня концентрации ПСА у больных на фоне приема дутастерида через два и четыре года составила –59,5% (разброс от – 81,7% до –10,0%) и – 66,1% (разброс от –87,0% до –9,3%) соответственно. Эта динамика отмечалась вне зависимости от возраста, объема ПЖ и исходного значения ПСА. Тем не менее разброс в пределах 5–95% перцентилей был равен –81% – 20%, что отражает значительную вариабельность данного показателя. Так, в одном из исследований было показано, что у больных РПЖ, принимавших плацебо, медиана увеличения ПСА составляла 23,8% (5%–95% перцентили, –37,3% – 214,5%) к 24–му месяцу терапии [37]. У больных, получавших дутастерид, медиана значения ПСА снижалась как в случае РПЖ, так и без него. Необходимо отметить, что, начиная с 12 месяца терапии ингибиторами 5АР, было отмечено увеличение среднего уровня концентрации ПСА больных с развившимся РПЖ. В то же время показатель ПСА продолжал снижаться у пациентов при отсутствии РПЖ. К 48–му месяцу наблюдения у 2 пациентов, получавших дутастерид, развился РПЖ, при этом средние изменения уровня ПСА по сравнению с исходным значением составило –43,0% (от –47,2% до –38,8%) [37]. Необходимо отметить, что в этих исследованиях частота выполнения биопсий ПЖ была невысока и показанием к исследованию был уровень концентрации ПСА.
Результаты, свидетельствующие о способности финастерида через год использования снижать концентрацию ПСА в крови на 50% привели к разработке следующей рекомендации: для принятия клинических решений необходимо использовать удвоенный показатель уровня концентрации ПСА в сыворотке крови больных, получающих ингибиторы 5АР [38]. Правило удвоения было предложено более 10 лет назад и нашло широкое применение в клинической практике [30,31,39].
У пациентов, получавших терапию финастеридом, в исследованиях PLESS и РСРТ использовали правило удвоения значений ПСА. Коэффициент умножения при оценке значений ПСА в исследовании РСРТ был увеличен с 2 до 2,3 к 4 году проводимого исследования. Это было необходимо для сохранения баланса между частотой выполненных биопсий ПЖ в исследуемых группах. В 4–летнем исследовании PLESS частота выявления РПЖ с учетом значений ПСА была одинакова в группе больных, получавших финастерид, и в группе плацебо. При этом в группе плацебо использовали реальные значения концентрации ПСА, а в группе финастерида применяли правило удвоения. Сравнительный анализ диагностической ценности удвоенных значений ПСА в группе пациентов, получавших финастерид, и реальных концентраций ПСА в группе плацебо, с учетом общепринятого критерия нормы для максимального уровня концентрации ПСА равного 4нг/мл, выявил сходную чувствительность метода (66 и 70%, p<0,6). При этом была выявлена более высокая специфичность (82 и 74%, р<0,0001) и более высокая степень вероятности, рассчитанная по формуле – чувствительность/(1–специфичность), 3,6 и 2,7 соответственно (р<0,05) [33]. Полученные данные свидетельствуют о том, что диагностическое значение правила удвоения при выявлении РПЖ у больных, получающих терапию финастеридом в течение 6 месяцев и более, сопоставимо с результатами, получаемыми в ходе мониторинга значений ПСА у мужчин, не получающих лечения ингибиторами 5 АР [33].
Существуют противоположные данные, полученные в ходе небольшого исследования, включавшего больных ДГПЖ и ДГПЖ с гистологически подтвержденным РПЖ. Пациенты были рандомизированы на группы, получавшие в течение 6 месяцев финастерид или плацебо. В ходе этого исследования было показано, что у мужчин с ДГП и РПЖ и исходным уровнем концентрации ПСА ниже 4 нг/мл на фоне приема финастерида с использованием правила удвоения чаще отмечалось повышение уровня ПСА в крови до 4–10 нг/мл по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [32]. При этом в группе плацебо у больных ДГПЖ с исходным уровнем концентрации ПСА 4–10 нг/мл чаще отмечалось снижение уровня ПСА до 4 нг/мл. Эти наблюдения свидетельствуют, что использование правила удвоения у пациентов, получающих финастерид, приводит к увеличению числа выполняемых биопсий, что, как считают авторы [33], обусловлено двумя причинами:
1. Снижение уровня ПСА на фоне приема финастерида отмечается в течение примерно одного года, поэтому применение правила удвоения на ранних сроках терапии приводит к завышенной оценке значений ПСА.
2. Значительная индивидуальная вариабельность уровня ПСА в крови пациентов.
Однако степень вариабельности значений ПСА снижается на фоне терапии финастеридом, что может приводить к изменению частоты выполняемых биопсий на фоне проводимой терапии. Сходные данные были получены в ходе других исследований, проводившихся в течение 6–12 месяцев. В них было показано, что применение правила удвоения увеличивает количество ложно–положительных результатов (35% против 25%) при использовании порогового значения уровня ПСА, равного 4 нг/мл [30]. В исследованиях PLESS и PCPT было показано, что применение правила удвоения значений ПСА у пациентов, получающих финастерид более 1 года, приводит к недооценке показателей ПСА и снижению частоты выполняемых биопсий по сравнению с пациентами группы плацебо. Значения ПСА, полученные в ходе мониторинга больных ДГПЖ на фоне приема дутастерида, имеют ту же чувствительность и специфичность в диагностике РПЖ, как и его значения у больных на фоне приема финастерида и в группе больных, не получающих специфической терапии [37]. При использовании порогового значения 4 нг/мл чувствительность метода составила 74% у пациентов, получавших дутастерид, и 80% у пациентов в группе плацебо, при этом специфичность была равной 67 и 58% соответственно.
Наиболее спорным моментом при интерпретации результатов, полученных в ходе исследований (PLESS, исследования III фазы по оценке эффективности дутастерида), является отсутствие данных биопсий при включении пациентов в исследование, а также регулярного гистологического контроля в процессе его проведения. Дизайн этих исследований был направлен на снижение числа включенных в исследование больных РПЖ. С этой целью было рекомендовано выполнение биопсии у пациентов с исходным уровнем концентрации ПСА выше 4 нг/мл. Мужчины с уровнем концентрации ПСА выше 10 нг/мл исключались из исследования автоматически. Однако результаты РСРТ исследования свидетельствуют, что значительное количество пациентов с уровнем ПСА менее 4 нг/мл входят в группу высокого риска развития РПЖ [18]. По–видимому, значительное число больных, включенных в предыдущие исследования, страдали РПЖ, который оставался невыявленным из–за того, что критерием для проведения биопсии считался показатель ПСА, превышающий 4 нг/мл. Кроме того, учитывая значительную вариабельность концентрации ПСА в крови и действия, оказываемого ингибиторами 5АР на его уровень, использование различных «умножающих» коэффициентов не всегда может быть оправдано. Уровень ПСА меняется во времени и флуктуации его значений могут значительно превышать средние показатели. Использование правила удвоения у пациентов может приводить к увеличению количества ложно–положительных результатов и увеличению количества выполняемых биопсий.
Большинство больных, получающих терапию ингибиторами 5АР, достигают минимальных значений ПСА, поэтому устойчивое повышение его уровня концентрации относительно надира может быть использовано в качестве показания для проведения биопсии ПЖ. Так, у 31 больного ДГПЖ на фоне приема дутастерида развился РПЖ. При этом медиана максимального нарастания уровня концентрации ПСА относительно надира составила 0,9 нг/мл (5%–95% перцентиль, 0,0–10,2) по сравнению с 0,1 нг/мл у 1366 пациентов, у которых РПЖ не был диагностирован. Среди мужчин с развившимся РПЖ на фоне приема дутастерида в 77% случаев отмечено нарастание уровня концентрации ПСА после достижения надира [37]. Поскольку статус заболевания не был оценен с использованием биопсии ПЖ на этапе включения пациентов в исследование, необходимо учитывать возможную погрешность при отборе пациентов [40]. Тем не менее значительное повышение уровня концентрации ПСА обладает большей специфичностью, но меньшей чувствительностью в диагностике РПЖ по сравнению с незначительными повышениями его значений [37]. У 77,4% больных РПЖ минимальное повышение уровня ПСА относительно надира составило 0,1 нг/мл. Иными словами, у 77,4% больных на фоне приема дутастерида динамика повышения значений ПСА (более 0,1 нг/мл) сочеталась с наличием у них РПЖ (специфичность метода составила 48%). И, наоборот, чувствительность метода снизилась до 55%, специфичность составила 80% у пациентов, получавших дутастерид, у которых с целью диагностики РПЖ использовали показатель динамики повышения уровня концентрации ПСА относительно надира на 0,8 нг/мл. Вышеизложенное позволило сделать вывод о том, что адекватным показанием к выполнению биопсии ПЖ у больных ДГПЖ на фоне приема ингибиторов 5АР может служить динамика нарастания ПСА относительно надира на 0,3 нг/мл. При этом чувствительность метода будет составлять 71% при 60% специфичности. Идентичная чувствительность и специфичность значений ПСА была рассчитана у пациентов, получавших плацебо, при верхней границе его значений 4 нг/мл [23]. Иными словами, использование в качестве показания к биопсии ПЖ динамики увеличения ПСА на 0,3 нг/мл от его надира и 4 нг/мл, количество ложноположительных и ложноотрицательных результатов биопсий ПЖ было одинаковым как в группе больных, принимавших дутастерид так и в группе получавших плацебо. Это обстоятельство позволило сделать вывод о том, что показатель увеличения ПСА на 0,3 нг/мл у больных ДГПЖ, принимавших ингибиторы 5АР, является более значимым в диагностике РПЖ по сравнению с применяемым правилом удвоения.
Таким образом, ингибиторы 5AР снижают концентрацию ПСА в крови и количественный показатель этого снижения зависит от длительности терапии. Снижение концентрации ПСА в сыворотке крови может достигать 50% через 1 год после начала терапии ингибиторами 5AР. Однако снижение уровня концентрации ПСА может быть менее выраженным (<50%) на ранних сроках терапии и более выраженным (>50%) при длительном использовании этих препаратов. Важным является то обстоятельство, что длительная, более 1 года терапия дутастеридом может приводить к большему снижению уровня концентрации ПСА по сравнению с финастеридом. Это связано с тем, что дутастерид является двойным ингибитором 5AР и связывает обе изоформы 5?–редуктазы, что в конечном итоге оказывает большее влияние на продукцию ДГТ. Таким образом, использование правила удвоения в первые 6–9 месяцев приема ингибиторов 5AР может приводить к переоценке уровня ПСА, в то время как использование этого же множителя ведет к недооценке реального уровня ПСА при сроках терапии 1–3 года. Etzioni и соавт. показали, что у пациентов, включенных в исследование РСРТ, корригирующий множитель увеличился в течение первых 24 месяцев с 2 до 2,7 к 7–му году терапии финастеридом [41].
Анализ доступных в литературе данных показал, что серийный мониторинг уровня концентрации ПСА в течение первых 6 месяцев терапии вряд ли необходим из–за сложностей в интерпретации получаемых результатов. Если исходный уровень концентрации ПСА не превышает нормальных пределов, необходимо проведение ежегодного мониторинга. В тех случаях, когда его значение повышено, но данные биопсии негативны, возможно проведение мониторинга с интервалом в один год.
Чувствительность и специфичность значений ПСА в первичной диагностике РПЖ у мужчин, не получавших терапии, и использование правила удвоения приблизительно одинаковая. Иными словами, правило удвоения не оказывает значительного влияния на эти параметры у пациентов, находящихся на терапии ингибиторами 5AР. В известной степени определенные трудности возникают при использовании в повседневной практике сложных алгоритмов, учитывающих с течением времени различные изменения в концентрации ПСА у больных, получающих ингибиторы 5АР. Правило удвоения является наиболее приемлемым методом на популяционном уровне. При этом необходимо помнить, что скорость достижения надира и степень снижения уровня концентрации ПСА изменчивы. У некоторых мужчин не происходит снижения, в то время как у других степень снижения может быть выраженной. Эти показатели меняются с течением времени, что обусловливает необходимость в поиске других маркеров для раннего выявления РПЖ.
Возможность демаскировать РПЖ у больных ДГПЖ на фоне приема ингибиторов 5АР проверялась в ходе пилотного исследования. Результаты показали, что у пациентов развитие РПЖ на фоне терапии ингибиторами 5АР сопровождалось менее выраженным снижением уровня концентрации ПСА в сравнении с контрольной группой пациентов, получавших терапию ингибиторами 5АР и не развивших РПЖ. Однако эта гипотеза, по мнению авторов, требует дальнейшего изучения для выработки практических рекомендаций [42].
В то же время необходимо учитывать влияние, оказываемое ингибиторами 5AР на размеры ПЖ. Современные данные свидетельствуют о том, что РПЖ легче выявить в случаях, когда размеры ПЖ минимальны, что позволяет получить адекватный материал для гистологического исследования [43,44]. Применение финастерида приводит к уменьшению размеров предстательной железы у 18% больных спустя 4 года терапии [45]. Использование дутастерида приводило к уменьшению размеров предстательной железы в среднем на 26,0% через 24 месяца и на 27,3% через 48 месяцев [46], при этом значительное уменьшение размеров железы было отмечено через 1 месяц терапии [47].
Заключение
Таким образом, дополнительным критерием к выполнению биопсии ПЖ у больных ДГПЖ, получающих терапию, может быть увеличение относительно надира уровня концентрации ПСА >0,3нг/мл. Это связано с тем, что в ряде случаев у больных ДГПЖ на фоне приема ингибиторов 5АР увеличение уровня концентрации ПСА>0,3 нг/мл относительно надира является более точным показателем развития РПЖ, чем показатель правила удвоения ПСА. В то же время правило удвоения является эффективной и простой методикой в диагностике РПЖ, применимой в мониторинге пациентов, получающих ингибиторы 5АР.
С целью точной оценки влияния ингибиторов 5АР на раннюю диагностику РПЖ необходимо проведение крупных клинических исследований с обязательным выполнением биопсии ПЖ вне зависимости от уровня концентрации ПСА [48]. Необходим поиск новых маркеров, обладающих большей чувствительностью и специфичностью в отношении РПЖ, чем ПСА.
Данная статья опубликована
при финансовой поддержке
компании ГлаксоСмитКляйн
Литература
1. Quinn, M. and Babb, P.: Patterns and trends in prostate cancer incidence, survival, prevalence and mortality. Part I: international comparisons. BJU Int, 90: 162, 2002
2. Cancer Facts and Figures. Atlanta: American Cancer Society, 2003
3. Sarma, A. V. and Schottenfeld, D.: Prostate cancer incidence,
mortality, and survival trends in the United States: 1981–2001. Semin Urol Oncol, 20: 3, 2002
4. Carter, H. B.: Prostate cancers in men with low PSA levels—must we find them? N Engl J Med, 350: 2292, 2004
5. Lieberman, R.: Evidence–based medical perspectives: the evolving role of PSA for early detection, monitoring of treatment response, and as a surrogate end point of efficacy for interventions in men with different clinical risk states for the prevention and progression of prostate cancer. Am J Ther, 11: 501, 2004
6. Prostate Cancer Early Detection. National Comprehensive Cancer Network, Version 1, 2004
7. Chu, K. C., Tarone, R. E. and Freeman, H. P.: Trends in prostate cancer mortality among black men and white men in the United States. Cancer, 97: 1507, 2003
8. Bartsch, G., Horninger, W., Klocker, H., Reissigl, A., Oberaigner, W., Schonitzer, D. et al: Prostate cancer mortality after introduction of prostate–specific antigen mass screening in the Federal State of Tyrol, Austria. Urology, 58: 417, 2001
9. Feuer, E. J., Mariotto, A. and Merrill, R.: Modeling the impact of the decline in distant stage disease on prostate carcinoma mortality rates. Cancer, 95: 870, 2002
10. Labrie, F., Candas, B., Dupont, A., Cusan, L., Gomez, J. L., Suburu, R. E. et al: Screening decreases prostate cancer death: first analysis of the 1988 Quebec prospective randomized controlled trial. Prostate, 38: 83, 1999
11. Bruchovsky, N., Rennie, P. S., Batzold, F. H., Goldenberg, S. L., Fletcher, T. and cLoughlin, M. G.: Kinetic parameters of 5 alpha–reductase activity in stroma and epithelium of normal, hyperplastic, and carcinomatous human prostates. J Clin Endocrinol Metab, 67: 806, 1988
12. Geller, J., Albert, J., Loza, D., Geller, S., Stoeltzing, W. and de la Vega, D.: DHT concentrations in human prostate cancer tissue. J Clin Endocrinol Metab, 46: 440, 1978
13. Gann, P. H., Hennekens, C. H. and Stampfer, M. J.: A prospective evaluation of plasma rostate–specific antigen for detection of prostatic cancer. JAMA, 273: 289, 1995
14. Roddam, A. W., Duffy, M. J., Hamdy, F. C., Ward, A. M., Patnick, J., Price, C. P. et al: Use of prostate–specific antigen (PSA) isoforms for the detection of prostate cancer in men with a PSA level of 2–10 ng/ml: systematic review and meta–analysis. Eur Urol, 48: 386, 2005
15. Magklara, A., Scorilas, A., Stephan, C., Kristiansen, G. O., Hauptmann, S., Jung, K. et al: Decreased concentrations of prostate–specific antigen and human glandular kallikrein 2 in malignant versus nonmalignant prostatic tissue. Urology, 56: 527, 2000
16. Bartsch, G., Fitzpatrick, J., Schalken, J., Isaacs, J. T., Nordling, J. and Roehrborn, C. G.: Consensus statement: the role of prostatespecific antigen in managing the patient with benign prostatic hyperplasia. BJU Int, suppl, 93: 27, 2004
17. Catalona, W. J., Richie, J. P., Ahmann, F. R., Hudson, M. A., Scardino, P. T., Flanigan, R. C. et al: Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men. J Urol, 151: 1283, 1994
18. Thompson, I. M., Pauler, D. K., Goodman, P. J., Tangen, C. M., Lucia, M. S., Parnes, H. L. et al: Prevalence of prostate cancer among men with a prostate–specific antigen level < or = 4.0 ng per milliliter. N Engl J Med, 350: 2239, 2004
19. Babaian, R. J., Johnston, D. A., Naccarato, W., Ayala, A., Bhadkamkar, V. A. and Fritsche, H. H., Jr.: The incidence of prostate cancer in a screening population with a serum prostate pecific antigen between 2.5 and 4.0 ng/ml: relation to biopsy strategy. J Urol, 165: 757, 2001
20. Krumholtz, J. S., Carvalhal, G. F., Ramos, C. G., Smith, D. S., Thorson, P., Yan, Y. et al: rostate–specific antigen cutoff of 26 ng/mL for prostate cancer screening is associated with favorable pathologic tumor features. Urology, 60: 469, 2002
21. Catalona, W. J., Smith, D. S., Ratliff, T. L. and Basler, J. W.: Detection of organ–confined prostate cancer is increased through prostate–specific antigen–based screening. JAMA, 270: 948, 1993
22. Stamey, T. A., Caldwell, M., McNeal, J. E., Nolley, R., Hemenez, M. and Downs, J.: The prostate specific antigen era in the United States is over for prostate cancer: what happened in the last 20 years? J Urol, 172: 1297, 2004
23. Carter, H. B., Pearson, J. D., Metter, E. J., Brant, L. J., Chan, D. W., Andres, R. et al: Longitudinal evaluation of prostatespecific antigen levels in men with and without prostate disease. JAMA, 267: 2215, 1992
24. Raaijmakers, R., Blijenberg, B. G., Finlay, J. A., Rittenhouse, H. G., Wildhagen, M. F., Roobol, M. J. et al: Prostate cancer detection in the prostate specific antigen range of 20 to 3.9
ng/ml: value of percent free prostate specific antigen on tumor detection and tumor aggressiveness. J Urol, 171: 2245, 2004
25. Raaijmakers, R., Wildhagen, M. F., Ito, K., Paez, A., de Vries, S. H., Roobol, M. J. et al: Prostate–specific antigen change in the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer, section Rotterdam. Urology, 63: 316, 2004
26. D’Amico, A. V., Chen, M. H., Roehl, K. A. and Catalona, W. J.: Preoperative PSA velocity and the risk of death from prostate cancer after radical prostatectomy. N Engl J Med, 351: 125, 2004
27. Ornstein, D. K., Smith, D. S., Rao, G. S., Basler, J. W., Ratliff, T. L. and Catalona, W. J.: Biological variation of total, free and percent free serum prostate specific antigen levels in screening volunteers. J Urol, 157: 2179, 1997
28. Eastham, J. A., Riedel, E., Scardino, P. T., Shike, M., Fleisher, M., Schatzkin, A. et al: ariation of serum prostate–specific antigen levels: an evaluation of year–to–year fluctuations. JAMA, 289: 2695, 2003
29. Span, P. N., Voller, M. C., Smals, A. G., Sweep, F. G., Schalken, J. A., Feneley, M. R. et al: Selectivity of finasteride as an in vivo inhibitor of 5alpha–reductase isozyme enzymatic activity in the human prostate. J Urol, 161: 332, 1999
30. Guess, H. A., Gormley, G. J., Stoner, E. and Oesterling, J. E.:The effect of finasteride on rostate specific antigen: review of available data. J Urol, 155: 3, 1996
31. Guess, H. A., Heyse, J. F., Gormley, G. J., Stoner, E. and Oesterling, J. E.: Effect of finasteride on serum PSA concentration in men with benign prostatic hyperplasia. Results from the North American phase III clinical trial. Urol Clin North Am, 20: 627, 1993
32. Oesterling, J. E., Roy, J., Agha, A., Shown, T., Krarup, T., Johansen, T. et al: Biologic ariability of prostate–specific antigen and its usefulness as a marker for prostate cancer: effects of finasteride. The Finasteride PSA Study Group. Urology, 50: 13, 1997
33. Andriole, G. L., Guess, H. A., Epstein, J. I., Wise, H., Kadmon, D., Crawford, E. D. et al: Treatment with finasteride preserves usefulness of prostate–specific antigen in the detection of prostate cancer: results of a randomized, double–blind, placebocontrolled clinical trial. PLESS Study Group. Proscar Long–Term Efficacy and Safety Study. Urology, 52: 195, 1998
34. Thompson, I. M., Goodman, P. J., Tangen, C. M., Lucia, M. L.,Miller, G. J., Ford, L. G. et al: The influence of finasteride On the development of prostate cancer. N Engl J Med, 349: 215, 2003
35. Bramson, H. N., Hermann, D., Batchelor, K. W., Lee, F. W., James, M. K. and Frye, S. V.: Unique preclinical characteristics of GG745, a potent dual inhibitor of 5AR. J Pharmacol Exp her, 282: 1496, 1997
36. Clark, R. V., Hermann, D. J., Gabriel, H., Wilson, T. H., Morrill, B. B. and Hobbs, S.: Effective suppression of dihydrotestosterone (DHT) by GI198745, a novel, dual 5 alpha reductase inhibitor. J Urol, suppl., 161: 268, abstract 1037, 1999
37. Andriole, G., Marberger, M. and Roehrborn, C. G.: Clinical usefulness of serum prostate specific antigen in the detection of prostate cancer is preserved in men receiving the dual alphareductase inhibitor dutasteride. J Urol, 175: 1657, 2006
38. Gormley, G. J., Stoner, E., Bruskewitz, R. C., Imperato–McGinley, J., Walsh, P. C., McConnell, J. D. et al: The effect of finasteride in men with benign prostatic hyperplasia. The Finasteride Study Group. N Engl J Med, 327: 1185, 1992
39. Guess, H. A., Heyse, J. F. and Gormley, G. J.: The effect of finasteride on prostate–specific antigen in men with benign prostatic hyperplasia. Prostate, 22: 31, 1993
40. Punglia, R. S., D’Amico, A. V., Catalona, W. J., Roehl, K. A. and Kuntz, K. M.: Effect of verification bias on screening for prostate cancer by measurement of prostate–specific antigen. N Engl J Med, 349: 335, 2003
41. Etzioni, R. D., Howlader, N., Shaw, P. A., Ankerst, D. P.,Penson, D. F., Goodman, P. J. et al: Long–term effects of finasteride on prostate specific antigen levels: results from the prostate ancer prevention trial. J Urol, 174: 877, 2005
42. Kaplan, S. A., Ghafar, M. A., Volpe, M. A., Lam, J. S., Fromer, D. and Te, A. E.: PSA esponse to finasteride challenge in men with a serum PSA greater than 4 ng/ml and previous negative prostate biopsy: preliminary study. Urology, 60: 464, 2002
43. Remzi, M., Djavan, B., Wammack, R., Momeni, M., Seitz, C., Erne, B. et al: Can total and transition zone volume of the prostate determine whether to perform a repeat biopsy? Urology, 61: 161, 2003
44. Basillote, J. B., Armenakas, N. A., Hochberg, D. A. and Fracchia, J. A.: Influence of prostate volume in the detection of prostate cancer. Urology, 61: 167, 2003
45. McConnell, J. D., Bruskewitz, R., Walsh, P. C., Andriole, G., Lieber, M. M., Holtgrewe, H. L. et al: The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride Long–Term Efficacy and Safety Study Group. N Engl J Med, 338: 557, 1998
46. Debruyne, F., Barkin, J., van Erps, P., Reis, M., Tammela, T. L., Roehrborn, C. et al: Efficacy and safety of long–term treatment with the dual 5 alpha–reductase inhibitor dutasteride in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. Eur Urol, 46: 488, 2004
47. Roehrborn, C. G., Boyle, P., Nickel, J. C., Hoefner, K. and Andriole, G.: Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5–alpha–reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology, 60: 434, 2002
48. Andriole, G., Bostwick, D., Brawley, O., Gomella, L., Marberger, M., Tindall, D. et al: Chemoprevention of prostate cancer in men at high risk: rationale and design of the reduction by dutasteride of prostate cancer events (REDUCE) trial. J Urol, 172: 1314, 2004
Полученные недавно результаты широкомасштабных клинических исследований демонстрируют, что ПСА является не только ценным маркером РПЖ, но и хорошим предиктором прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Использование порогового уровня ПСА?1,5 нг/мл позволяет идентифицировать пациентов с высоким риском развития осложнений ДГПЖ для назначения им патогенетической терапии ингибиторами 5a–редуктазы [16].
Дигидротестостерон (ДГТ) – андроген, вырабатываемый из тестостерона (Т) под действием изоферментов 5a–редуктаз 1 и 2 типов, является ключевым компонентом для инициации и поддержания аномального роста ткани предстательной железы (ПЖ), формирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы и РПЖ [11–12]. Необходимо отметить, что ДГТ, как и ПСА, является основным фактором, экзокринно секретируемым эпителиальными клетками ПЖ. Сочетанное поражение ПЖ как ДГПЖ, так и РПЖ у мужчин означает, что больные, получающие терапию по поводу ДГПЖ, могут также иметь РПЖ. Цель данного обзора литературы: анализ влияния ингибиторов 5a–редуктазы (5АР) на сывороточные показатели ПСА у больных ДГПЖ и поиск новых подходов, направленных на компенсацию этого влияния для сохранения диагностической ценности значений ПСА в диагностике РПЖ.
На сегодняшний день верхней границей нормы для значений ПСА в сыворотке считают 4 нг/мл, и повышение его значений выше указанной нормы является показанием к выполнению биопсии ПЖ. Такой подход позволяет выявить РПЖ в 30–35% случаев при значениях ПСА в диапазоне от 4 до 10 нг/мл [6]. Исследования, направленные на раннее выявление РПЖ, показали, что, используя верхнюю границу нормы для ПСА, равную 4 нг/мл, можно выявить до 70% всех случаев РПЖ. При этом сохраняется баланс между чувствительностью (истинная позитивная частота выявления РПЖ) и специфичностью (истинная негативная частота) [13].
Тем не менее от 20 до 25% случаев РПЖ не удается диагностировать при использовании верхнего предела уровня концентрации ПСА, равного 4,0 нг/мл (ложно–негативные результаты), а частота ложнопозитивных результатов достигает 65% [6]. Это связано с органоспецифичностью, а не «болезнь»специфичностью данного маркера. Иными словами, повышение его значений может быть как при РПЖ, так и при других заболеваниях ПЖ (ДГПЖ и воспаление в ткани ПЖ). С целью повышения диагностической значимости ПСА в практику были внедрены различные варианты и молекулярные формы ПСА, плотность ПСА, определение отношения свободного ПСА к общему ПСА, связанного ПСА и др. Так, результаты мета–анализа показали, что определение общего и свободного или связанного ПСА снижает частоту выполнения биопсий ПЖ [14].
Данные литературы отражают полемику относительно диагностической ценности значений ПСА при выявлении РПЖ. Суть этих противоречий заключается в том, что повышение значений ПСА более достоверно характеризует степень ДГПЖ, т.е. увеличение объема ПЖ, а не наличие опухолевой трансформации в ПЖ. Это, в свою очередь, приводит к получению ложнопозитивных результатов и увеличению количества выполняемых биопсий ПЖ, являющихся инвазивным и дорогостоящим методом обследования, в то время как ложнонегативные данные могут не позволить вовремя диагностировать РПЖ на ранней стадии его развития [15–17].
Современные исследования показали, что у значительного числа мужчин с уровнем ПСА 2,5–4 нг/мл обнаруживают РПЖ. Например, в исследовании РСРТ к концу 7–летнего периода наблюдения у 15,2% из 2950 мужчин с уровнем концентрации ПСА менее 4,0 нг/мл, получавших плацебо, был обнаружен РПЖ [18]. В дополнение к этому, в проспективном исследовании, включавшем 151 мужчину с уровнем ПСА 2,5–4 нг/мл, частота развития РПЖ составила 24,5%. При этом опухоли, основываясь на их размере и индексе Глисона, были клинически значимыми, и в большинстве случаев локализовались в пределах капсулы ПЖ [19]. Другая исследовательская группа сравнивала патоморфологические характеристики опухолей, выявленных у больных с уровнями ПСА 2,6–4 и 4,1–10 нг/мл. В исследовании было показано, что несмотря на меньший объем опухоли у мужчин с низким уровнем концентрации ПСА, частота встречаемости клинически значимых опухолей была сопоставима в обеих группах [20]. Справедливости ради необходимо отметить, что до сих пор остается неясным, приведет ли снижение порогового уровня ПСА для выполнения биопсии ПЖ к увеличению частоты выявления клинически незначимых опухолей [21,22].
Важным для диагностики РПЖ является не только определение ПСА, его вариантов и молекулярных форм, но и анализ динамики его значений, полученных в ходе мониторинга больных с подозрением (по данным ПСА) на РПЖ. Результаты исследования Baltimore Longitudinal Study of Aging впервые показали, что скорость изменения ПСА с течением времени может служить важным показателем и повышать специфичность при выявлении РПЖ. Так, увеличение значений ПСА не более 0,75 нг/мл в год у мужчин с исходными показателями ПСА менее 4 нг/мл свидетельствовало об отсутствии у них РПЖ. Это позволило увеличить чувствительность метода ПСА с 66 до 79% [23]. Результаты, полученные группой исследователей из Роттердама в ходе European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer, показали, что средняя скорость нарастания уровня ПСА у мужчин с и без РПЖ составляла 0,62 и 0,46 нг/мл/год соответственно [24,25]. В дополнение к этому D’Amico и соавт. опубликовали данные о том, что, несмотря на выполнение радикальной простатэктомии, ассоциированная с РПЖ смертность у больных, была выше тогда, когда до момента постановки диагноза РПЖ, прирост уровня концентрации ПСА был >2 нг/мл в год [26].
Современные рекомендации по использованию такого показателя, как скорость нарастания концентрации ПСА в сыворотке крови, включают необходимость мониторинга уровня концентрации ПСА в течение минимум 18 месяцев, при этом необходимо использовать три значения ПСА для расчетов [6]. Однако данная методика имеет те же ограничения в чувствительности и специфичности, как и использование порогового (4 нг/мл) значения ПСА. Необходимо отметить, что у конкретного больного правила интерпретации значений ПСА весьма затруднительны в связи с высокой вариабельностью его уровня концентрации вне зависимости от статуса заболевания. Несмотря на все ограничения мониторинг ПСА остается наиболее частым приемом для выявления РПЖ [27,28].
Учитывая вышесказанное, мониторируя ПСА для диагностики РПЖ, при использовании ингибиторов 5a–редуктазы (5АР) в лечении больных доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) необходимо также учитывать способность 5АР снижать продукцию этого белка в клетках ПЖ.
Финастерид является ингибитором 5a–редуктазы 2 типа [29]. Исследования, проведенные Guess и соавт., показали, что использование финастерида в течение 12 месяцев приводит к снижению уровня концентрации ПСА в сыворотке крови на 50% (5–95% доверительный интервал, – 81% – 20%) [30,31]. Снижение показателя ПСА происходило вне зависимости от исходного уровня концентрации и/или возраста пациента. У больных РПЖ снижение уровня концентрации ПСА составляло – 36% (5–95% доверительный интервал, –59% – 16%) по сравнению с – 50% (5–95% доверительный интервал, –81% – 20%) у пациентов без признаков РПЖ [31,32]. Анализ полученных результатов позволил Guess и соавт. сделать вывод о том, что по прошествии 12 месяцев с момента начала приема финастерида не происходит дальнейшего понижения уровня концентрации ПСА [30,31]. Однако последующие исследования выявили продолжающееся (более 50%) снижение значений ПСА. Так, в исследовании PLESS было показано, что медиана снижения уровня ПСА на фоне приема финастерида от исходного значения до окончания наблюдения (48 месяцев) составила – 42% у больных РПЖ, и – 57% у пациентов, не страдавших этим заболеванием [33]. В исследовании PCPT у большинства больных максимальное снижение значения ПСА достигалось в первые 12 месяцев лечения финастеридом, однако этот эффект сохранялся и в последующем, вплоть до завершения наблюдений [34].
Дутастерид является двойным ингибитором, действующим на 5a–редуктазу 1 и 2 типов [35]. Ингибирование дутастеридом обоих типов фермента ассоциировано по сравнению с финастеридом с большим и более длительным подавлением образования ДГТ в клетках ПЖ [36]. В 3 крупных исследованиях III фазы медиана изменения уровня концентрации ПСА у больных на фоне приема дутастерида через два и четыре года составила –59,5% (разброс от – 81,7% до –10,0%) и – 66,1% (разброс от –87,0% до –9,3%) соответственно. Эта динамика отмечалась вне зависимости от возраста, объема ПЖ и исходного значения ПСА. Тем не менее разброс в пределах 5–95% перцентилей был равен –81% – 20%, что отражает значительную вариабельность данного показателя. Так, в одном из исследований было показано, что у больных РПЖ, принимавших плацебо, медиана увеличения ПСА составляла 23,8% (5%–95% перцентили, –37,3% – 214,5%) к 24–му месяцу терапии [37]. У больных, получавших дутастерид, медиана значения ПСА снижалась как в случае РПЖ, так и без него. Необходимо отметить, что, начиная с 12 месяца терапии ингибиторами 5АР, было отмечено увеличение среднего уровня концентрации ПСА больных с развившимся РПЖ. В то же время показатель ПСА продолжал снижаться у пациентов при отсутствии РПЖ. К 48–му месяцу наблюдения у 2 пациентов, получавших дутастерид, развился РПЖ, при этом средние изменения уровня ПСА по сравнению с исходным значением составило –43,0% (от –47,2% до –38,8%) [37]. Необходимо отметить, что в этих исследованиях частота выполнения биопсий ПЖ была невысока и показанием к исследованию был уровень концентрации ПСА.
Результаты, свидетельствующие о способности финастерида через год использования снижать концентрацию ПСА в крови на 50% привели к разработке следующей рекомендации: для принятия клинических решений необходимо использовать удвоенный показатель уровня концентрации ПСА в сыворотке крови больных, получающих ингибиторы 5АР [38]. Правило удвоения было предложено более 10 лет назад и нашло широкое применение в клинической практике [30,31,39].
У пациентов, получавших терапию финастеридом, в исследованиях PLESS и РСРТ использовали правило удвоения значений ПСА. Коэффициент умножения при оценке значений ПСА в исследовании РСРТ был увеличен с 2 до 2,3 к 4 году проводимого исследования. Это было необходимо для сохранения баланса между частотой выполненных биопсий ПЖ в исследуемых группах. В 4–летнем исследовании PLESS частота выявления РПЖ с учетом значений ПСА была одинакова в группе больных, получавших финастерид, и в группе плацебо. При этом в группе плацебо использовали реальные значения концентрации ПСА, а в группе финастерида применяли правило удвоения. Сравнительный анализ диагностической ценности удвоенных значений ПСА в группе пациентов, получавших финастерид, и реальных концентраций ПСА в группе плацебо, с учетом общепринятого критерия нормы для максимального уровня концентрации ПСА равного 4нг/мл, выявил сходную чувствительность метода (66 и 70%, p<0,6). При этом была выявлена более высокая специфичность (82 и 74%, р<0,0001) и более высокая степень вероятности, рассчитанная по формуле – чувствительность/(1–специфичность), 3,6 и 2,7 соответственно (р<0,05) [33]. Полученные данные свидетельствуют о том, что диагностическое значение правила удвоения при выявлении РПЖ у больных, получающих терапию финастеридом в течение 6 месяцев и более, сопоставимо с результатами, получаемыми в ходе мониторинга значений ПСА у мужчин, не получающих лечения ингибиторами 5 АР [33].
Существуют противоположные данные, полученные в ходе небольшого исследования, включавшего больных ДГПЖ и ДГПЖ с гистологически подтвержденным РПЖ. Пациенты были рандомизированы на группы, получавшие в течение 6 месяцев финастерид или плацебо. В ходе этого исследования было показано, что у мужчин с ДГП и РПЖ и исходным уровнем концентрации ПСА ниже 4 нг/мл на фоне приема финастерида с использованием правила удвоения чаще отмечалось повышение уровня ПСА в крови до 4–10 нг/мл по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [32]. При этом в группе плацебо у больных ДГПЖ с исходным уровнем концентрации ПСА 4–10 нг/мл чаще отмечалось снижение уровня ПСА до 4 нг/мл. Эти наблюдения свидетельствуют, что использование правила удвоения у пациентов, получающих финастерид, приводит к увеличению числа выполняемых биопсий, что, как считают авторы [33], обусловлено двумя причинами:
1. Снижение уровня ПСА на фоне приема финастерида отмечается в течение примерно одного года, поэтому применение правила удвоения на ранних сроках терапии приводит к завышенной оценке значений ПСА.
2. Значительная индивидуальная вариабельность уровня ПСА в крови пациентов.
Однако степень вариабельности значений ПСА снижается на фоне терапии финастеридом, что может приводить к изменению частоты выполняемых биопсий на фоне проводимой терапии. Сходные данные были получены в ходе других исследований, проводившихся в течение 6–12 месяцев. В них было показано, что применение правила удвоения увеличивает количество ложно–положительных результатов (35% против 25%) при использовании порогового значения уровня ПСА, равного 4 нг/мл [30]. В исследованиях PLESS и PCPT было показано, что применение правила удвоения значений ПСА у пациентов, получающих финастерид более 1 года, приводит к недооценке показателей ПСА и снижению частоты выполняемых биопсий по сравнению с пациентами группы плацебо. Значения ПСА, полученные в ходе мониторинга больных ДГПЖ на фоне приема дутастерида, имеют ту же чувствительность и специфичность в диагностике РПЖ, как и его значения у больных на фоне приема финастерида и в группе больных, не получающих специфической терапии [37]. При использовании порогового значения 4 нг/мл чувствительность метода составила 74% у пациентов, получавших дутастерид, и 80% у пациентов в группе плацебо, при этом специфичность была равной 67 и 58% соответственно.
Наиболее спорным моментом при интерпретации результатов, полученных в ходе исследований (PLESS, исследования III фазы по оценке эффективности дутастерида), является отсутствие данных биопсий при включении пациентов в исследование, а также регулярного гистологического контроля в процессе его проведения. Дизайн этих исследований был направлен на снижение числа включенных в исследование больных РПЖ. С этой целью было рекомендовано выполнение биопсии у пациентов с исходным уровнем концентрации ПСА выше 4 нг/мл. Мужчины с уровнем концентрации ПСА выше 10 нг/мл исключались из исследования автоматически. Однако результаты РСРТ исследования свидетельствуют, что значительное количество пациентов с уровнем ПСА менее 4 нг/мл входят в группу высокого риска развития РПЖ [18]. По–видимому, значительное число больных, включенных в предыдущие исследования, страдали РПЖ, который оставался невыявленным из–за того, что критерием для проведения биопсии считался показатель ПСА, превышающий 4 нг/мл. Кроме того, учитывая значительную вариабельность концентрации ПСА в крови и действия, оказываемого ингибиторами 5АР на его уровень, использование различных «умножающих» коэффициентов не всегда может быть оправдано. Уровень ПСА меняется во времени и флуктуации его значений могут значительно превышать средние показатели. Использование правила удвоения у пациентов может приводить к увеличению количества ложно–положительных результатов и увеличению количества выполняемых биопсий.
Большинство больных, получающих терапию ингибиторами 5АР, достигают минимальных значений ПСА, поэтому устойчивое повышение его уровня концентрации относительно надира может быть использовано в качестве показания для проведения биопсии ПЖ. Так, у 31 больного ДГПЖ на фоне приема дутастерида развился РПЖ. При этом медиана максимального нарастания уровня концентрации ПСА относительно надира составила 0,9 нг/мл (5%–95% перцентиль, 0,0–10,2) по сравнению с 0,1 нг/мл у 1366 пациентов, у которых РПЖ не был диагностирован. Среди мужчин с развившимся РПЖ на фоне приема дутастерида в 77% случаев отмечено нарастание уровня концентрации ПСА после достижения надира [37]. Поскольку статус заболевания не был оценен с использованием биопсии ПЖ на этапе включения пациентов в исследование, необходимо учитывать возможную погрешность при отборе пациентов [40]. Тем не менее значительное повышение уровня концентрации ПСА обладает большей специфичностью, но меньшей чувствительностью в диагностике РПЖ по сравнению с незначительными повышениями его значений [37]. У 77,4% больных РПЖ минимальное повышение уровня ПСА относительно надира составило 0,1 нг/мл. Иными словами, у 77,4% больных на фоне приема дутастерида динамика повышения значений ПСА (более 0,1 нг/мл) сочеталась с наличием у них РПЖ (специфичность метода составила 48%). И, наоборот, чувствительность метода снизилась до 55%, специфичность составила 80% у пациентов, получавших дутастерид, у которых с целью диагностики РПЖ использовали показатель динамики повышения уровня концентрации ПСА относительно надира на 0,8 нг/мл. Вышеизложенное позволило сделать вывод о том, что адекватным показанием к выполнению биопсии ПЖ у больных ДГПЖ на фоне приема ингибиторов 5АР может служить динамика нарастания ПСА относительно надира на 0,3 нг/мл. При этом чувствительность метода будет составлять 71% при 60% специфичности. Идентичная чувствительность и специфичность значений ПСА была рассчитана у пациентов, получавших плацебо, при верхней границе его значений 4 нг/мл [23]. Иными словами, использование в качестве показания к биопсии ПЖ динамики увеличения ПСА на 0,3 нг/мл от его надира и 4 нг/мл, количество ложноположительных и ложноотрицательных результатов биопсий ПЖ было одинаковым как в группе больных, принимавших дутастерид так и в группе получавших плацебо. Это обстоятельство позволило сделать вывод о том, что показатель увеличения ПСА на 0,3 нг/мл у больных ДГПЖ, принимавших ингибиторы 5АР, является более значимым в диагностике РПЖ по сравнению с применяемым правилом удвоения.
Таким образом, ингибиторы 5AР снижают концентрацию ПСА в крови и количественный показатель этого снижения зависит от длительности терапии. Снижение концентрации ПСА в сыворотке крови может достигать 50% через 1 год после начала терапии ингибиторами 5AР. Однако снижение уровня концентрации ПСА может быть менее выраженным (<50%) на ранних сроках терапии и более выраженным (>50%) при длительном использовании этих препаратов. Важным является то обстоятельство, что длительная, более 1 года терапия дутастеридом может приводить к большему снижению уровня концентрации ПСА по сравнению с финастеридом. Это связано с тем, что дутастерид является двойным ингибитором 5AР и связывает обе изоформы 5?–редуктазы, что в конечном итоге оказывает большее влияние на продукцию ДГТ. Таким образом, использование правила удвоения в первые 6–9 месяцев приема ингибиторов 5AР может приводить к переоценке уровня ПСА, в то время как использование этого же множителя ведет к недооценке реального уровня ПСА при сроках терапии 1–3 года. Etzioni и соавт. показали, что у пациентов, включенных в исследование РСРТ, корригирующий множитель увеличился в течение первых 24 месяцев с 2 до 2,7 к 7–му году терапии финастеридом [41].
Анализ доступных в литературе данных показал, что серийный мониторинг уровня концентрации ПСА в течение первых 6 месяцев терапии вряд ли необходим из–за сложностей в интерпретации получаемых результатов. Если исходный уровень концентрации ПСА не превышает нормальных пределов, необходимо проведение ежегодного мониторинга. В тех случаях, когда его значение повышено, но данные биопсии негативны, возможно проведение мониторинга с интервалом в один год.
Чувствительность и специфичность значений ПСА в первичной диагностике РПЖ у мужчин, не получавших терапии, и использование правила удвоения приблизительно одинаковая. Иными словами, правило удвоения не оказывает значительного влияния на эти параметры у пациентов, находящихся на терапии ингибиторами 5AР. В известной степени определенные трудности возникают при использовании в повседневной практике сложных алгоритмов, учитывающих с течением времени различные изменения в концентрации ПСА у больных, получающих ингибиторы 5АР. Правило удвоения является наиболее приемлемым методом на популяционном уровне. При этом необходимо помнить, что скорость достижения надира и степень снижения уровня концентрации ПСА изменчивы. У некоторых мужчин не происходит снижения, в то время как у других степень снижения может быть выраженной. Эти показатели меняются с течением времени, что обусловливает необходимость в поиске других маркеров для раннего выявления РПЖ.
Возможность демаскировать РПЖ у больных ДГПЖ на фоне приема ингибиторов 5АР проверялась в ходе пилотного исследования. Результаты показали, что у пациентов развитие РПЖ на фоне терапии ингибиторами 5АР сопровождалось менее выраженным снижением уровня концентрации ПСА в сравнении с контрольной группой пациентов, получавших терапию ингибиторами 5АР и не развивших РПЖ. Однако эта гипотеза, по мнению авторов, требует дальнейшего изучения для выработки практических рекомендаций [42].
В то же время необходимо учитывать влияние, оказываемое ингибиторами 5AР на размеры ПЖ. Современные данные свидетельствуют о том, что РПЖ легче выявить в случаях, когда размеры ПЖ минимальны, что позволяет получить адекватный материал для гистологического исследования [43,44]. Применение финастерида приводит к уменьшению размеров предстательной железы у 18% больных спустя 4 года терапии [45]. Использование дутастерида приводило к уменьшению размеров предстательной железы в среднем на 26,0% через 24 месяца и на 27,3% через 48 месяцев [46], при этом значительное уменьшение размеров железы было отмечено через 1 месяц терапии [47].
Заключение
Таким образом, дополнительным критерием к выполнению биопсии ПЖ у больных ДГПЖ, получающих терапию, может быть увеличение относительно надира уровня концентрации ПСА >0,3нг/мл. Это связано с тем, что в ряде случаев у больных ДГПЖ на фоне приема ингибиторов 5АР увеличение уровня концентрации ПСА>0,3 нг/мл относительно надира является более точным показателем развития РПЖ, чем показатель правила удвоения ПСА. В то же время правило удвоения является эффективной и простой методикой в диагностике РПЖ, применимой в мониторинге пациентов, получающих ингибиторы 5АР.
С целью точной оценки влияния ингибиторов 5АР на раннюю диагностику РПЖ необходимо проведение крупных клинических исследований с обязательным выполнением биопсии ПЖ вне зависимости от уровня концентрации ПСА [48]. Необходим поиск новых маркеров, обладающих большей чувствительностью и специфичностью в отношении РПЖ, чем ПСА.
Данная статья опубликована
при финансовой поддержке
компании ГлаксоСмитКляйн
Литература
1. Quinn, M. and Babb, P.: Patterns and trends in prostate cancer incidence, survival, prevalence and mortality. Part I: international comparisons. BJU Int, 90: 162, 2002
2. Cancer Facts and Figures. Atlanta: American Cancer Society, 2003
3. Sarma, A. V. and Schottenfeld, D.: Prostate cancer incidence,
mortality, and survival trends in the United States: 1981–2001. Semin Urol Oncol, 20: 3, 2002
4. Carter, H. B.: Prostate cancers in men with low PSA levels—must we find them? N Engl J Med, 350: 2292, 2004
5. Lieberman, R.: Evidence–based medical perspectives: the evolving role of PSA for early detection, monitoring of treatment response, and as a surrogate end point of efficacy for interventions in men with different clinical risk states for the prevention and progression of prostate cancer. Am J Ther, 11: 501, 2004
6. Prostate Cancer Early Detection. National Comprehensive Cancer Network, Version 1, 2004
7. Chu, K. C., Tarone, R. E. and Freeman, H. P.: Trends in prostate cancer mortality among black men and white men in the United States. Cancer, 97: 1507, 2003
8. Bartsch, G., Horninger, W., Klocker, H., Reissigl, A., Oberaigner, W., Schonitzer, D. et al: Prostate cancer mortality after introduction of prostate–specific antigen mass screening in the Federal State of Tyrol, Austria. Urology, 58: 417, 2001
9. Feuer, E. J., Mariotto, A. and Merrill, R.: Modeling the impact of the decline in distant stage disease on prostate carcinoma mortality rates. Cancer, 95: 870, 2002
10. Labrie, F., Candas, B., Dupont, A., Cusan, L., Gomez, J. L., Suburu, R. E. et al: Screening decreases prostate cancer death: first analysis of the 1988 Quebec prospective randomized controlled trial. Prostate, 38: 83, 1999
11. Bruchovsky, N., Rennie, P. S., Batzold, F. H., Goldenberg, S. L., Fletcher, T. and cLoughlin, M. G.: Kinetic parameters of 5 alpha–reductase activity in stroma and epithelium of normal, hyperplastic, and carcinomatous human prostates. J Clin Endocrinol Metab, 67: 806, 1988
12. Geller, J., Albert, J., Loza, D., Geller, S., Stoeltzing, W. and de la Vega, D.: DHT concentrations in human prostate cancer tissue. J Clin Endocrinol Metab, 46: 440, 1978
13. Gann, P. H., Hennekens, C. H. and Stampfer, M. J.: A prospective evaluation of plasma rostate–specific antigen for detection of prostatic cancer. JAMA, 273: 289, 1995
14. Roddam, A. W., Duffy, M. J., Hamdy, F. C., Ward, A. M., Patnick, J., Price, C. P. et al: Use of prostate–specific antigen (PSA) isoforms for the detection of prostate cancer in men with a PSA level of 2–10 ng/ml: systematic review and meta–analysis. Eur Urol, 48: 386, 2005
15. Magklara, A., Scorilas, A., Stephan, C., Kristiansen, G. O., Hauptmann, S., Jung, K. et al: Decreased concentrations of prostate–specific antigen and human glandular kallikrein 2 in malignant versus nonmalignant prostatic tissue. Urology, 56: 527, 2000
16. Bartsch, G., Fitzpatrick, J., Schalken, J., Isaacs, J. T., Nordling, J. and Roehrborn, C. G.: Consensus statement: the role of prostatespecific antigen in managing the patient with benign prostatic hyperplasia. BJU Int, suppl, 93: 27, 2004
17. Catalona, W. J., Richie, J. P., Ahmann, F. R., Hudson, M. A., Scardino, P. T., Flanigan, R. C. et al: Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men. J Urol, 151: 1283, 1994
18. Thompson, I. M., Pauler, D. K., Goodman, P. J., Tangen, C. M., Lucia, M. S., Parnes, H. L. et al: Prevalence of prostate cancer among men with a prostate–specific antigen level < or = 4.0 ng per milliliter. N Engl J Med, 350: 2239, 2004
19. Babaian, R. J., Johnston, D. A., Naccarato, W., Ayala, A., Bhadkamkar, V. A. and Fritsche, H. H., Jr.: The incidence of prostate cancer in a screening population with a serum prostate pecific antigen between 2.5 and 4.0 ng/ml: relation to biopsy strategy. J Urol, 165: 757, 2001
20. Krumholtz, J. S., Carvalhal, G. F., Ramos, C. G., Smith, D. S., Thorson, P., Yan, Y. et al: rostate–specific antigen cutoff of 26 ng/mL for prostate cancer screening is associated with favorable pathologic tumor features. Urology, 60: 469, 2002
21. Catalona, W. J., Smith, D. S., Ratliff, T. L. and Basler, J. W.: Detection of organ–confined prostate cancer is increased through prostate–specific antigen–based screening. JAMA, 270: 948, 1993
22. Stamey, T. A., Caldwell, M., McNeal, J. E., Nolley, R., Hemenez, M. and Downs, J.: The prostate specific antigen era in the United States is over for prostate cancer: what happened in the last 20 years? J Urol, 172: 1297, 2004
23. Carter, H. B., Pearson, J. D., Metter, E. J., Brant, L. J., Chan, D. W., Andres, R. et al: Longitudinal evaluation of prostatespecific antigen levels in men with and without prostate disease. JAMA, 267: 2215, 1992
24. Raaijmakers, R., Blijenberg, B. G., Finlay, J. A., Rittenhouse, H. G., Wildhagen, M. F., Roobol, M. J. et al: Prostate cancer detection in the prostate specific antigen range of 20 to 3.9
ng/ml: value of percent free prostate specific antigen on tumor detection and tumor aggressiveness. J Urol, 171: 2245, 2004
25. Raaijmakers, R., Wildhagen, M. F., Ito, K., Paez, A., de Vries, S. H., Roobol, M. J. et al: Prostate–specific antigen change in the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer, section Rotterdam. Urology, 63: 316, 2004
26. D’Amico, A. V., Chen, M. H., Roehl, K. A. and Catalona, W. J.: Preoperative PSA velocity and the risk of death from prostate cancer after radical prostatectomy. N Engl J Med, 351: 125, 2004
27. Ornstein, D. K., Smith, D. S., Rao, G. S., Basler, J. W., Ratliff, T. L. and Catalona, W. J.: Biological variation of total, free and percent free serum prostate specific antigen levels in screening volunteers. J Urol, 157: 2179, 1997
28. Eastham, J. A., Riedel, E., Scardino, P. T., Shike, M., Fleisher, M., Schatzkin, A. et al: ariation of serum prostate–specific antigen levels: an evaluation of year–to–year fluctuations. JAMA, 289: 2695, 2003
29. Span, P. N., Voller, M. C., Smals, A. G., Sweep, F. G., Schalken, J. A., Feneley, M. R. et al: Selectivity of finasteride as an in vivo inhibitor of 5alpha–reductase isozyme enzymatic activity in the human prostate. J Urol, 161: 332, 1999
30. Guess, H. A., Gormley, G. J., Stoner, E. and Oesterling, J. E.:The effect of finasteride on rostate specific antigen: review of available data. J Urol, 155: 3, 1996
31. Guess, H. A., Heyse, J. F., Gormley, G. J., Stoner, E. and Oesterling, J. E.: Effect of finasteride on serum PSA concentration in men with benign prostatic hyperplasia. Results from the North American phase III clinical trial. Urol Clin North Am, 20: 627, 1993
32. Oesterling, J. E., Roy, J., Agha, A., Shown, T., Krarup, T., Johansen, T. et al: Biologic ariability of prostate–specific antigen and its usefulness as a marker for prostate cancer: effects of finasteride. The Finasteride PSA Study Group. Urology, 50: 13, 1997
33. Andriole, G. L., Guess, H. A., Epstein, J. I., Wise, H., Kadmon, D., Crawford, E. D. et al: Treatment with finasteride preserves usefulness of prostate–specific antigen in the detection of prostate cancer: results of a randomized, double–blind, placebocontrolled clinical trial. PLESS Study Group. Proscar Long–Term Efficacy and Safety Study. Urology, 52: 195, 1998
34. Thompson, I. M., Goodman, P. J., Tangen, C. M., Lucia, M. L.,Miller, G. J., Ford, L. G. et al: The influence of finasteride On the development of prostate cancer. N Engl J Med, 349: 215, 2003
35. Bramson, H. N., Hermann, D., Batchelor, K. W., Lee, F. W., James, M. K. and Frye, S. V.: Unique preclinical characteristics of GG745, a potent dual inhibitor of 5AR. J Pharmacol Exp her, 282: 1496, 1997
36. Clark, R. V., Hermann, D. J., Gabriel, H., Wilson, T. H., Morrill, B. B. and Hobbs, S.: Effective suppression of dihydrotestosterone (DHT) by GI198745, a novel, dual 5 alpha reductase inhibitor. J Urol, suppl., 161: 268, abstract 1037, 1999
37. Andriole, G., Marberger, M. and Roehrborn, C. G.: Clinical usefulness of serum prostate specific antigen in the detection of prostate cancer is preserved in men receiving the dual alphareductase inhibitor dutasteride. J Urol, 175: 1657, 2006
38. Gormley, G. J., Stoner, E., Bruskewitz, R. C., Imperato–McGinley, J., Walsh, P. C., McConnell, J. D. et al: The effect of finasteride in men with benign prostatic hyperplasia. The Finasteride Study Group. N Engl J Med, 327: 1185, 1992
39. Guess, H. A., Heyse, J. F. and Gormley, G. J.: The effect of finasteride on prostate–specific antigen in men with benign prostatic hyperplasia. Prostate, 22: 31, 1993
40. Punglia, R. S., D’Amico, A. V., Catalona, W. J., Roehl, K. A. and Kuntz, K. M.: Effect of verification bias on screening for prostate cancer by measurement of prostate–specific antigen. N Engl J Med, 349: 335, 2003
41. Etzioni, R. D., Howlader, N., Shaw, P. A., Ankerst, D. P.,Penson, D. F., Goodman, P. J. et al: Long–term effects of finasteride on prostate specific antigen levels: results from the prostate ancer prevention trial. J Urol, 174: 877, 2005
42. Kaplan, S. A., Ghafar, M. A., Volpe, M. A., Lam, J. S., Fromer, D. and Te, A. E.: PSA esponse to finasteride challenge in men with a serum PSA greater than 4 ng/ml and previous negative prostate biopsy: preliminary study. Urology, 60: 464, 2002
43. Remzi, M., Djavan, B., Wammack, R., Momeni, M., Seitz, C., Erne, B. et al: Can total and transition zone volume of the prostate determine whether to perform a repeat biopsy? Urology, 61: 161, 2003
44. Basillote, J. B., Armenakas, N. A., Hochberg, D. A. and Fracchia, J. A.: Influence of prostate volume in the detection of prostate cancer. Urology, 61: 167, 2003
45. McConnell, J. D., Bruskewitz, R., Walsh, P. C., Andriole, G., Lieber, M. M., Holtgrewe, H. L. et al: The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride Long–Term Efficacy and Safety Study Group. N Engl J Med, 338: 557, 1998
46. Debruyne, F., Barkin, J., van Erps, P., Reis, M., Tammela, T. L., Roehrborn, C. et al: Efficacy and safety of long–term treatment with the dual 5 alpha–reductase inhibitor dutasteride in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. Eur Urol, 46: 488, 2004
47. Roehrborn, C. G., Boyle, P., Nickel, J. C., Hoefner, K. and Andriole, G.: Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5–alpha–reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology, 60: 434, 2002
48. Andriole, G., Bostwick, D., Brawley, O., Gomella, L., Marberger, M., Tindall, D. et al: Chemoprevention of prostate cancer in men at high risk: rationale and design of the reduction by dutasteride of prostate cancer events (REDUCE) trial. J Urol, 172: 1314, 2004
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Читать дальше