string(5) "22954"

Инфекции мочевых путей (ИМП) чрезвычайно распространены в амбулаторной и госпитальной клинической практике. Ежегодно в мире регистрируют около 150 млн случаев ИМП у мужчин и женщин любого возраста. В США проблемы, связанные с ИМП, обусловливают необходимость первичных обращений к врачу более чем 8 млн пациентов ежегодно, при этом более 75% случаев приходится на женщин. Известно, что около 50% женщин могут сообщить о том, что в течение жизни у них был, по крайней мере, 1 эпизод мочевой инфекции. Заболеваемость острым пиелонефритом составляет в среднем 15,7 случая на 100 тыс. населения в год [1]. ИМП служит поводом для 100 тыс. госпитализаций в год, чаще всего в связи с острым пиелонефритом [2].
В зависимости от состояния мочевых путей и наличия сопутствующих заболеваний инфекции делят на неосложненные и осложненные [3]. Неосложненные ИМП возникают при отсутствии обструктивных уропатий и структурных изменений в почках и мочевых путях, а также у пациентов без серьезных сопутствующих заболеваний.
Этиология, патогенез и диагностика острого неосложненного
пиелонефрита
Наиболее распространенными возбудителями острого неосложненного пиелонефрита являются грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae. Наиболее часто встречаются штаммы Escherichia coli, которые выявляют в 75–90% случаев инфекций. Другие представители семейства Enterobacteriaceae (Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. и др.), а также коагулазонегативные стафилококки (Staphylococcus saprophyticus) обнаруживают в 10% случаев. Региональные данные о доминирующих возбудителях ИМП и их антибиотикорезистентности представляют особый интерес и должны учитываться при выборе антимикробного препарата для терапии острого неосложненного пиелонефрита. Так, при оценке результатов недавно проведенного многоцентрового исследования динамики антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных ИМП ДАРМИС (2010–2011 гг.), проанализировавшего 987 внебольничных штаммов уропатогенов из 20 городов России, Белоруссии и Казахстана, оказалось, что на долю Escherichia coli в этиологической структуре внебольничных неосложненных ИМП приходится 64,6% случаев [4]. Этиологическая структура таких ИМП, по данным исследования ДАРМИС, отражена в таблице 1.
В настоящее время общепризнанно, что основным источником ИМП является микрофлора, колонизирующая периуретральную область. Наиболее вирулентными микроорганизмами из вышеуказанных являются Escherichia coli, происходящие из желудочно-кишечного тракта. К факторам вирулентности, повреждающим эпителий мочевых путей, среди уропатогенных штаммов Escherichia coli относят цитотоксический некротизирующий фактор 1-го типа, гемолизин и аэробактин. У штаммов Escherichia coli, выделяемых при циститах, наблюдается выраженная взаимосвязь между продукцией факторов, опосредующих адгезию (первый этап инфекционного процесса) и вызывающих повреждение эпителия мочевых путей. Феномен ассоциации продукции факторов адгезии и повреждения эпителия объясняется тем, что кодирующие их гены локализуются на плазмидах. Штаммы Escherichia coli, продуцирующие наибольшее количество факторов вирулентности и пролиферирующие в моче, обладают потенциальной способностью к восходящему распространению по мочевым путям. Неполное опорожнение мочевого пузыря, обструктивные уропатии, инородные тела, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, половая активность, применение местных контрацептивов способствуют восходящему развитию ИМП [5]. Микробиологические аспекты патогенеза ИМП, описанные для Escherichia coli, в полной мере справедливы и для других представителей семейства Enterobacteriaceae, прежде всего для Proteus spp., Klebsiella spp.
Диагностику острого неосложненного пиелонефрита проводят на основании оценки клинических симптомов, физикального обследования и анализа лабораторных данных, лучевых методов исследования. Клиническая картина острого пиелонефрита характеризуется сочетанием общих и местных признаков болезни. К общим относят высокую температуру тела, озноб, сильное потоотделение, признаки общей интоксикации (тошноту, рвоту, мышечные и суставные боли), а к местным – боли в поясничной области, мышечное напряжение со стороны поясницы и подреберья. При этом также возможны учащенное и болезненное мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию.
Большое значение в диагностике острого пиелонефрита имеют лабораторные методы исследования. При анализе крови у больных острым пиелонефритом выявляют лейкоцитоз, нейтрофильный сдвиг лейкоцитарной формулы влево за счет увеличения количества палочкоядерных форм. Ведущее место в лабораторной диагностике острого неосложненного пиелонефрита принадлежит клиническому анализу мочи – исследованию с помощью простого гемоцитометра нецентрифугированной средней порции мочи, собранной после туалета наружных половых органов и доставленной в лабораторию в течение 1 ч. Большое диагностическое значение имеет обнаружение повышенного количества лейкоцитов в моче, что дает основание предполагать наличие воспалительного процесса в мочевых путях.
Необходимы также бактериологическое исследование средней порции мочи с идентификацией возбудителя инфекции и определение его чувствительности к различным антимикробным препаратам. Несмотря на высокую стоимость бактериологического исследования мочи с определением титра КОЕ в 1 мл, этот метод обладает высокой чувствительностью (≥102 КОЕ/мл), обеспечивает возможность идентификации возбудителя и определения его чувствительности к антимикробным препаратам. Микробиологический критерий диагностики острого неосложненного пиелонефрита – 10 тыс. и более КОЕ/мл в средней порции мочи.
Неотъемлемой частью комплекса мероприятий по диагностике острого пиелонефрита является ультразвуковое исследование почек. Эхографические признаки острого пиелонефрита – увеличение размеров почки и снижение эхогенности паренхимы в результате отека. При остром пиелонефрите возникает как бы ореол разряжения вокруг пораженной почки, обусловленный отеком околопочечной клетчатки. При подозрении на острый пиелонефрит следует особо подчеркнуть необходимость определения нарушения пассажа мочи при помощи экскреторной урографии или компьютерной томографии с контрастированием.
Антимикробная терапия
Основными целями антимикробной терапии острого неосложненного пиелонефрита являются быстрое купирование симптомов, восстановление трудоспособности и социальной активности, предупреждение осложнений и профилактика рецидивов. Выбор антимикробного препарата в большинстве случаев проводится эмпирически на основе данных о доминирующих возбудителях и их региональной резистентности. При выборе препарата предпочтительным является пероральный путь введения, также необходимо учитывать возможный риск развития нежелательных реакций. Критериями выбора антимикробного препарата являются спектр антимикробной активности в отношении возбудителей, фармакокинетика препарата, позволяющие обеспечить его высокие концентрации в моче и в почечной ткани при приеме 1–2 р./сут, высокий профиль безопасности, приемлемая стоимость [6].
При остром неосложненном пиелонефрите длительность антимикробной терапии должна составлять 7–14 сут, а при лечении фторхинолонами с постепенным высвобождением активного вещества и большими дозами (ципрофлоксацин – 1 г, левофлоксацин – 750 мг) достаточно 5 дней. Согласно российским национальным рекомендациям по антимикробной терапии и профилактике инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов, опубликованным в 2013 г., препаратами выбора для лечения острого неосложненного пиелонефрита легкого и среднего течения у взрослых являются ципрофлоксацин и левофлоксацин [4]. По результатам исследования ДАРМИС, при неосложненной ИМП к ципрофлоксацину оказались чувствительны 90% штаммов кишечной палочки, а к левофлоксацину – 90,5%. При остром неосложненном пиелонефрите ципрофлоксацин назначают по 500–750 мг, а левофлоксацин следует принимать по 500 мг 1 р./сут в течение 7–10 дней.
Пероральные цефалоспорины III поколения (цефиксим, цефтибутен), а также амоксициллин/клавуланат (при известной чувствительности к патогену) рекомендуются в качестве альтернативных лекарственных средств. Порядок применения антимикробных препаратов для лечения острого неосложненного пиелонефрита легкой и средней степени тяжести приведен в таблице 2.
Больным с острым неосложненным пиелонефритом тяжелого течения показаны экстренная госпитализация в урологический стационар, парентеральная антимикробная терапия с последующим переводом на пер­оральные препараты, а также инфузионная терапия. Способы применения антимикробных препаратов при неосложненном пиелонефрите тяжелого течения представлены в таблице 3.
Следует отметить, что в настоящее время регистрируют повышение уровня резистентности основных возбудителей острого неосложненного пиелонефрита к ряду антимикробных препаратов: фторхинолонам, амоксициллину/клавуланату. Между тем в России, по данным ДАРМИС, фторхинолоны все же сохраняют приемлемую чувствительность уропатогенов и до сих пор являются наиболее часто назначаемыми препаратами при неосложненных ИМП. С момента появления на мировом рынке эти препараты довольно быстро стали особо актуальными антимикробными препаратами для терапии ИМП.
Механизм антибактериального действия фторхинолонов заключается в ингибировании ферментов, ответственных за изменения пространственной конфигурации бактериальной ДНК: ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. ДНК-гираза осуществляет суперспирализацию бактериальной ДНК, а топоизомераза IV – разделение дочерних хромосом в процессе репликации. Ключевым моментом в действии фторхинолонов является образование трехкомпонентного комплекса (бактериальная ДНК – фермент – фторхинолон). Указанный комплекс предотвращает репликацию бактериальной ДНК. Благодаря тому, что топоизомеразы обладают расщепляющей активностью, происходит разрушение молекулы ДНК. После перорального приема фторхинолонов в моче создаются концентрации препаратов, значительно превышающие величины МПК в отношении большинства бактериальных возбудителей ИМП. За счет этого обеспечивается эрадикация уропатогенов. При этом клиническая эффективность терапии фторхинолонами в большинстве случаев коррелирует с эрадикацией возбудителя. Антимикробные препараты из группы фторхинолонов III поколения проявляют активность как в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий, так и атипичных внутриклеточных микроорганизмов, кроме того, способны воздействовать на бактерии в биологических пленках.
Левофлоксацин в лечении
неосложненного пиелонефрита
Левофлоксацин применяется в клинической практике с 1993 г., после крупномасштабных клинических испытаний. Препарат Глево выпускается компанией «Гленмарк Фармасьютикалз», на территории Российской Федерации зарегистрирован в 2008 г. По химическому строению Глево (левофлоксацин) является фторхинолоном III поколения и представляет собой оптически активный левовращающий изомер офлоксацина-S-метил-энантиомер рацемической смеси офлоксацина (рис. 1).
В химической структуре Глево (левофлоксацина) 4-метил-пиперазинильная группа обусловливает усиление всасывания при пероральном приеме препарата, повышение активности в отношении грамотрицательных бактерий и удлинение периода полувыведения. Оксазиновое кольцо в молекуле данного препарата обусловливает расширение спектра активности в отношении грамположительных бактерий, а также удлинение периода полувыведения. Антимикробная активность левофлоксацина в 2 раза выше по сравнению с таковой офлоксацина.
В настоящее время в России с успехом применяется левофлоксацин – фторхинолон, обладающий более высокой активностью по сравнению с фторхинолонами предыдущих поколений в отношении грамположительных бактерий и атипичных внутриклеточных микроорганизмов, высокоактивный и в отношении грамотрицательных бактерий [7]. Левофлоксацин обладает рядом достоинств, в их числе широкий спектр действия, благоприятные фармакокинетические свойства, хорошая переносимость. Необходимо отметить, что препарат создает эффективные концентрации в моче, почечной ткани. Фармакокинетические параметры левофлоксацина представлены в таблице 4 [8].
Необходимо отметить, что эффективность и безопасность левофлоксацина при лечении неосложненного пиелонефрита были подтверждены многочисленными клиническими исследованиями.
В целом левофлоксацин хорошо переносится больными. В обзоре, анализирующем 28 клинических фармакологических исследований, 19 исследований в рамках III фазы клинического изучения и постмаркетингового применения в последние 6 лет (более 100 млн предписаний), отмечается, что в исследованиях, проведенных перед передачей препарата для клинического использования, наиболее частыми побочными реакциями при применении левофлоксацина и препаратов сравнения были тошнота (4,9 и 4,8% соответственно), диарея (4,5 и 7,9%) и головная боль (4,1 и 4,5%) [9].
20 июня 2011 г. Администрация США по продуктам питания и лекарственным средствам (US Food and Drug Administration (FDA)) одобрила производство дженерических версий фторхинолона левофлоксацина (препарат Леваквин, Levaquin, компания Ortho–McNeil–Janssen Pharmaceuticals, подразделение глобальной корпорации Johnson & Johnson). Компаниям Glenmark Generics Ltd., Teva Pharmaceutical, Sandoz Inc. и т.д. разрешено производство дженерического левофлоксацина, поскольку срок патента компании Johnson & Johnson на левофлоксацин истек. Ведущие эксперты FDA отмечают, что дженерические препараты будут соответствовать строгим стандартам высокого качества и гарантировать врачам и пациентам такой же эффект, как и оригинальный препарат [10].
Заключение
В настоящее время левофлоксацин (Глево) – фторхинолон III поколения, относящийся к антимикробным препаратам широкого спектра действия, является высокоэффективным средством для терапии ИМП. Ряд несомненных достоинств препарата, таких как спектр антимикробной активности, преимущественно почечный путь элиминации с созданием высоких концентраций в моче и почечной ткани, пролонгированная фармакокинетика, удобный режим дозирования и хорошая переносимость, обусловливают возможность успешного применения левофлоксацина при лечении острого неосложненного пиелонефрита.





Литература
1. Практическая урология / под ред. П.В. Глыбочко, Ю.Г. Аляева М.: ИД «Медфорум», 2012. 352 с.
2. Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs // Am J Med 2002. Vol. 113 (Suppl 1A). Р. 5–13.
3. Перепанова Т.С., Хазан П.Л. Неосложненная инфекция нижних мочевых путей // Экспериментальная и клиническая урология. 2010. № 2. С. 78–82.
4. Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов. Российские национальные рекомендации / под ред. Н.А. Лопаткина, О.И. Аполихина, Д.Ю. Пушкаря, А.А. Камалова, Т.С. Перепановой. М., 2013. 64 с.
5. Сидоренко С.В. Микробиологическая характеристика инфекций мочевыводящих путей: Материалы Международного симпозиума «Инфекции мочевыводящих путей в амбулаторной практике», 16 февраля 1999 г. М., 1999. C. 9–14.
6. Синякова Л.А., Косова И.В. Антибактериальная терапия острых циститов // РМЖ. 2005. № 7. С. 478–481.
7. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Левофлоксацин – новый антимикробный препарат группы фторхинолонов. М.: Дипак, 2006. 240 с.
8. Naber K.G., Morrissey I., Ambler J.E. Urinary Tract Infections and Fluoroquinolones. Science Press Ltd., 2000.
9. Harding I., Simpson I. et al. In: Abstracts of 7th Intern. Symposium on New Quinolones, Edinburg, 2001 // J. Antimicrob. Chemother. 2001. Vol. 47 (Suppl 1). Abstract P. 133.
10. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm259951.htm.