Введение
Несмотря на некоторое снижение доли мочеполового туберкулеза (МПТ) в структуре заболеваемости внелегочными формами, его медицинское, эпидемическое и социальное значение велико [1‒5]. МПТ характеризуется полиморфизмом клинических проявлений и отсутствием патогномоничных симптомов, что существенно затрудняет его распознавание [1, 6‒7]. Неоптимальная терапия урогенитальных инфекций, под маской которых нередко протекает МПТ, препятствует бактериологической и патоморфологической верификации туберкулеза мочеполовой системы [6‒10]. Надежного скринингового метода для больных МПТ, как и любой другой формой внелегочного туберкулеза, сегодня не существует.Недавно вошли в практику одобренные Всемирной организацией здравоохранения IGRA-тесты (QuantiFERON-TBGold, TB.SPOT.test) ‒ современные методы выявления латентной туберкулезной инфекции in vitro, положительные результаты которых ассоциированы с процессом активного размножения M. tuberculosis [11‒16]. Однако дороговизна этих методик и инвазивность не позволяют рассматривать их как скрининг.
В России был разработан аллерген туберкулезный рекомбинантный в стандартном разведении (АТР, препарат Диаскинтест), предназначенный для внутрикожного введения. Преимуществом этого метода диагностики является то, что тесты in vitro определяют образование интерферона (ИНФ)-γ только циркулирующими Т-лимфоцитами, а в кожных реакциях участвуют также CD4 и CD8 лимфоциты наряду с цитокинами ИНФ-γ, фактор некроза опухоли альфа и др. [17‒21]. Хотя, по данным Н.Н. Моисеевой [19], применение АТР повысило эффективность диагностики по сравнению с пробой Манту всего на 0,12%.
Пробу с АТР следует считать одним из дополнительных критериев активности туберкулезного процесса и отбора больных ВИЧ-инфекцией в категорию высокого риска развития туберкулеза [22]. АТР был положителен у 64% больных коинфекцией ВИЧ/туберкулез. Анергия (отрицательные результаты и низкая чувствительность) обнаружена у пациентов со значительным иммунодефицитом (CD4<350 кл/мкл) [23]. АТР показал большую чувствительность по сравнению с туберкулином при плановом обследовании на туберкулез больных ВИЧ-инфекцией: положительная и гиперергическая реакции регистрировались в 4,8 раза чаще, чем аналогичные реакции на туберкулин [24].
Пациенты в возрасте 0‒17 лет с активными формами туберкулеза имели положительные реакции на АТР
в 95,3% (дети) и 96,3% (подростки) случаев. Гиперергические реакции зарегистрированы у 62,7% детей и 50% подростков [25]. При туберкулезном экссудативном плеврите чувствительность пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л составила 79,3%, с АТР – 60,3%. При нетуберкулезных заболеваниях плевры специфичность пробы Манту составила 49,7%, пробы с АТР – 78,4%. У здоровых лиц специфичность пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л была 14,3%, а АТР ‒ 80,9% [26].
Существует большое количество научных публикаций, подтверждающих высокую чувствительность АТР у детей больных туберкулезом органов дыхания (ТОД): от 90,5% до 96,7% [27‒29]. Чувствительность метода у взрослых больных туберкулезом органов дыхания несколько ниже (78,4‒81,5%) [21, 30‒31], но тоже достаточно высока.
По применению АТР у больных внелегочным туберкулезом имеются лишь единичные работы. Запрос в PubMed, e.library по ключевым словам «диаскинтест», «урогенитальный/мочеполовой туберкулез» не выдал ни одного результата. Нам удалось только найти в статье Н.М. Корецкой [18] ссылку на тезисы по оценке диагностической значимости АТР во фтизиатрии, где упоминались больные внелегочным туберкулезом. Вместе с тем фтизиоурология нуждается в недорогом и эффективном скрининговом методе.
Важным методом в диагностике МПТ является провокационная проба Коха с подкожным введением 20, 50, 100 туберкулезных единиц (ТЕ). В течение 48 часов после введения туберкулина осуществляют термометрию через каждые 2 часа, дважды повторяют общий анализ крови и пробу по Нечипоренко, выполняют бактериологическое исследование. Результат оценивают по общей, уколочной и очаговой реакциям. Эта проба входит в стандартный алгоритм обследования больных с подозрением на МПТ, а также нуждающихся в определении степени его активности для перевода в другую группу диспансерного учета, или для снятия с учета, но проба Коха выполняется стационарно и не предназначена для скрининга [6, 8].
Цель исследования: определить информативность АТР как скринингового метода в дифференциальной диагностике МПТ.
Материал и методы
Проведено простое открытое когортное исследование с участием 197 пациентов, находившихся в отделении внелегочных форм туберкулеза Новосибирского НИИ туберкулеза в 2014‒2016 гг. Распределение по полу: 51,8% (n=102) женщин, 48,2% (n=95) мужчин. Средний возраст пациентов составил 46,7±1,26 года.Больные были госпитализированы по направлению противотуберкулезных диспансеров; АТР проводили на догоспитальном этапе. В отделении пациентам выполняли комплексное фтизиоурологическое обследование, включавшее общеклинические тесты: общий анализ крови, биохимический анализ крови, исследование мочи (общий анализ, исследование по Нечипоренко, 3-стаканная проба), посевы на неспецифическую флору мочи и дериватов половых желез с определением чувствительности выявленных возбудителей к антимикробным препаратам, исследование на М. tuberculosis (люминесцентная микроскопия, посевы на плотные питательные среды, бактериологические исследования с применением автоматизированных систем Bactec и GeneXpert). Мужчинам дополнительно выполняли исследование секрета предстательной железы, эякулята, женщинам – исследование мазков из цервикального канала, посев менструальной крови. Лучевые методы диагностики включали ультразвуковое исследование, рентгенологические методы (уретрография, микционная цистография, экскреторная урография и/или мультиспиральная компьютерная томография с внутривенным контрастированием). По показаниям выполняли биопсию мочевого пузыря, предстательной железы с патоморфологическим и бактериологическим исследованием биоптатов.
По результатам проведенного обследования больные были распределены в 2 группы: 1-я группа – 72 (36,6%) пациента с активным МПТ; 2-я группа ‒ 125 (63,4%) пациентов с хроническими заболеваниями мочеполовой системы, которые были госпитализированы в отделение с подозрением на МПТ, но после комплексного фтизиоурологического обследования диагноз был исключен.
В группу сравнения включили 105 пациентов в возрасте от 18 до 78 лет, госпитализированных в Новосибирский НИИ туберкулеза с подозрением на туберкулез органов дыхания (ТОД). Помимо стандартного клинико-лабораторного, ретгенологического и бактериологического обследования им всем была выполнена кожная проба с АТР.
Результаты исследования
У больных ТОД тест с АТР был положителенв 48 (45,7%) случаях, отрицателен в 50 (47,6%) и сомнителен в 7 (6,7%) случаях. Среди пациентов с установленным диагнозом «туберкулез легких» (41 человек) АТР был положителен в подавляющем большинстве случаев – в 74,5%.
Отрицательный результат зафиксирован у 8 (14,5%) больных ТОД, и сомнительный – у 6 (10,9%). Ограниченный туберкулезный процесс без бактериовыделения зафиксирован в 7 (87,5%) из 8 случаев отрицательного результата АТР. Таким образом, чувствительность метода у взрослых больных ТОД составила 74,5%, специфичность ‒ 86%.
Диагноз «активный МПТ» верифицирован бактериологически у 20 больных (27,8%); на основании данных патоморфологической картины – у 4-х (5,5%); по совокупности данных анамнеза, клинико-рентгенологических и лабораторных исследований – у 48 (66,7%). Как и в общей когорте, распределение по полу в 1-й группе было с некоторым преобладанием женщин – 54,2% и 45,8% соответственно.
Из 72 больных активным МПТ у 59 (81,9%) заболевание впервые выявлено, у 9 (12,5%) ‒ диагностировано обострение, у 4-х (5,6%) ‒ рецидив МПТ.
Согласно классификации МПТ у 35 (48,6%) больных
1-й группы выявлен туберкулез мочевой системы,
у 21 (29,2%) – туберкулез половых органов. При этом генитальный туберкулез у мужчин регистрировался чаще – в 61,9% случаев, у женщин – в 38,1%. Генерализованный МПТ установлен у 16 (22,2%) больных (табл. 1).
Тест с АТР в первой группе был выполнен 58 (80,5%) пациентам, у 37 (63,8%) результат был положительный, у 21 (36,2%) ‒ отрицательный (рис. 1).
Подкожная провокационная проба Коха была проведена 51 (70,8%) пациенту с активным МПТ. Положительная реакция на подкожное введение 50 ТЕ туберкулина зарегистрирована у 41 (80,4%) пациента, сомнительный результат отмечен у 7 (13,7%) больных. Только у 3-х пациентов с активным МПТ проба Коха была отрицательная (5,9%). Графически результаты представлены на рисунке 2.
Таким образом, чувствительность АТР у больных активным МПТ составила 63,8%. Результат чувствительности подкожной провокационной туберкулиновой пробы оказался выше ‒ 80,4% (рис. 3).
По техническим причинам не удалось всем больным активным МПТ выполнить одновременно АТР и пробу Коха; такое совокупное обследование проведено 38 пациентам. Положительный результат АТР зарегистрирован у 25 человек, проба Коха ‒ у 31. Таким образом, чувствительность провокационных тестов коррелировала с результатами группы активного МПТ в целом и составила 65,8%
у АТР и 81,6% у пробы Коха.
Во 2-ю группу (больные хроническими заболеваниями мочеполовой системы, у которых диагноз туберкулеза не подтвердился) вошли 125 (63,4%) пациентов: 69 (55,2%) женщин и 56 (44,8%) мужчин.
Неспецифические инфекционно-воспалительные заболевания органов мочеполовой системы диагностированы у 105 (84%) пациентов, из которых каждому третьему был установлен диагноз «пиелонефрит» (n=38; 36,2%).
Из 125 пациентов с исключенным МПТ АТР был выполнен 72 (57,%). Из них у 45 (62,5%) человек результат оказался ложноположительным, что свидетельствует о недопустимо низкой специфичности АТР в отношении мочеполового туберкулеза у взрослых (рис. 4).
Подкожная провокационная туберкулиновая проба проведена у 106 человек 2-й группы. У 97 (91,5%) пациентов результат расценен как отрицательный, у 9 (8,5) ‒ сомнительный (рис. 5). Соответственно специфичность пробы Коха составила 91,5%, что свидетельствует о высокой диагностической ценности данного метода.
Так же как и в 1-й группе, дополнительно проанализированы результаты провокационных тестов у пациентов, которым одновременно выполняли обе пробы (Диаскинтест (АТР) в условиях противотуберкулезного диспансера, проба Коха ‒ при госпитализации в НИИ туберкулеза). Совокупное обследование проведено 63 больным, у 24 из них результат АТР был отрицательный,
у 39 – ложноположительный.
Проба Коха вновь продемонстрировала большую чувствительность: отрицательный результат был зарегистрирован у 58 больных и лишь у 5 – ложноположительный. Соответственно специфичность внутрикожной пробы АТР составила 38,1%; специфичность пробы Коха оказалась в 2,5 раза выше ‒ 92,1 %.
Заключение
Чувствительность АТР у взрослых больных туберкулезом легких составила 74,5%, что коррелирует с литературными данными и говорит об эффективности метода. Высока и специфичность АТР при ТОД ‒ 86%.Сопоставление чувствительности АТР и подкожной провокационной туберкулиновой пробы Коха у взрослых больных активным мочеполовым туберкулезом показало большую информативность традиционного метода диагностики: чувствительность пробы Коха составила 80,4%, АТР – 63,8%.
Специфичность пробы Коха достигала 91,5%, что позволяет по-прежнему считать подкожную провокационную туберкулиновую пробу важной в дифференциальной диагностике мочеполового туберкулеза и неспецифических урогенитальных инфекций.
Высокий процент ложноположительных результатов АТР у больных хроническими заболеваниями мочеполовой системы обусловил низкую специфичность теста ‒ 37,5%. Достоверных отличий в информативности диагностических тестов при одновременном их выполнении у одного пациента или в целом в когорте не выявлено.