.gif)
Для цитирования. Моргунов Л.Ю. Обзор применения силденафила в лечении эректильной дисфункции при любой сочетанной патологии // РМЖ. 2016. No 8. С. 488–490.
Эректильная дисфункция (ЭД) – хорошо известная патология, рост которой прогнозируется в ближайшие годы. Это обусловлено как увеличением продолжительности жизни мужчин, так и ростом распространенности различных заболеваний. ЭД – сложная патология, негативно влияющая на мужскую самооценку, качество сексуального удовлетворения, межличностные отношения и качество жизни. К факторам риска ЭД относят употребление алкоголя, табака и ряда лекарственных препаратов.Эректильная функция является ключевым индикатором качества жизни мужчин. Прогнозы Всемирной организации здравоохранения показывают, что к 2025 г. распространенность ЭД в мире достигнет 322 млн человек [1], в Российской Федерации она встречается у 31,1% мужчин, а отклонения от нормы эректильной функции выявляются у 90% [2].
Нарушение эрекции – проблема, которая затрагивает более половины мужчин в возрасте от 40 до 70 лет. Это вызывает серьезные опасения из-за негативного влияния ЭД на самооценку и качество их жизни. Заболеваемость ЭД увеличивается с возрастом, однако следует помнить, что она не является неизбежным следствием старения, и возраст не исключает наличия у мужчин сексуального интереса. ЭД оказывает негативное влияние и на партнерш мужчин с ЭД, вызывая у них вторичную сексуальную дисфункцию [3].
Исследования в области нейрофизиологии эрекции привели к существенному прогрессу в лечении больных с ЭД. Они увенчались созданием принципиально нового средства в лечении данного заболевания – ингибитора фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) силденафила, отвечающего всем современным требованиям, предъявляемым к терапии ЭД. Силденафил признан средством первой линии в лечении ЭД, высокоэффективный и надежный, прост в употреблении, обладает малым числом побочных эффектов [4] и на сегодня является «золотым стандартом» в лечении ЭД.
Известно, что мужчины с максимальной (4-й) степенью твердости эрекции и женщины, чьи партнеры имеют эту же степень твердости эрекции, испытывают более высокую удовлетворенность сексом и чаще занимаются им по сравнению с мужчинами, чья твердость эрекции не оптимальна. Между тем доказано, что силденафил обеспечивает в 20 раз большую способность к пенетрации, чем плацебо, а такие ингибиторы ФДЭ-5, как варденафил, – лишь в 7,5 раза, а тадалафил – только в 1,4 раза [4]. Cилденафил начинает действовать уже через 20 мин и продолжает работать до 5 часов, хотя многие пациенты на практике отмечают продолжительность эффекта по улучшению эрекции более чем 24 ч. Безопасность силденафила была подтверждена в дозах, превышающих максимально рекомендованную в 8 раз. Среди наиболее распространенных побочных эффектов отмечены головная боль и гиперемия лица, которые продолжаются недолго и проходят самостоятельно [5].
Эффективность и безопасность силденафила подтверждена у пациентов с ЭД самой разной этиологией. Только к 2003 г. более 20 млн человек во всем мире получили лечение силденафилом с превосходными результатами. Частота побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, принимающих силденафил, не отличалась от таковой в популяции в целом. Силденафил оказался безопасным и эффективным у пациентов, принимающих различные медикаменты, в том числе несколько гипотензивных препаратов одновременно, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, сердечно-сосудистые и противодиабетические средства [6]. Тиазидные диуретики, петлевые и калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, бета-блокаторы, варфарин, ацетилсалициловая кислота не оказывают влияния на фармакокинетику силденафила. Основные побочные явления – транзиторные – возникают, как правило, при применении дозировки 100 мг и характеризуются незначительной или умеренной выраженностью (головная боль, покраснение лица и шеи, заложенность носа, диспепсия). Самым важным противопоказанием к применению силденафила является терапия нитратами – из-за риска развития гипотензии [7].
S. Sunwoo et al. провели постмаркетинговое исследование безопасности и эффективности силденафила. Из 651 мужчины с ЭД в общей сложности было зарегистрировано 71 неблагоприятное событие, развившееся у 56 пациентов (8,6%), среди которых наиболее частыми были приливы к коже лица (5,6%), головная боль (2,6%), сердцебиение (1,0%), тревожность (0,5%) и повышенный уровень аланинаминотрансферазы (0,5%). Эти результаты продемонстрировали, что силденафил переносится очень хорошо [8].
Анализ последних опубликованных данных рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного у мужчин с ЭД, получающих силденафил, вновь продемонстрировал высокую эффективность препарата. Участники исследования получали силденафил в течение 12 нед. Оценка проводилась с помощью модели логистической регрессии. Позитивные результаты были получены по всем параметрам шкалы Международного индекса эректильной функции (МИЭФ) [9].
ЭД у пациентов с сахарным диабетом ассоциируется с высоким риском сердечно-сосудистых событий. Эндотелиальная дисфункция, сосудистые изменения и развитие фиброза – вот те изменения, которые характерны для пациентов, страдающих сахарным диабетом. У пациентов с сахарным диабетом ЭД наиболее рефрактерна к лечению ингибиторами ФДЭ-5, но длительный прием силденафила улучшает функцию эндотелия, сохраняет гладкие мышцы сосудов и снижает степень фиброза у таких больных. Это в конечном итоге дает двойной эффект – уменьшает риск сердечно-сосудистой патологии и улучшает эректильную функцию у диабетиков [10].
ЭД в значительной степени зависит от высвобождения оксида азота (NO) в эндотелиальных клетках. Резистентность к инсулину является причиной эндотелиальной дисфункции, которая характеризуется снижением синтеза и высвобождения NO. Проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование с участием 30 мужчин с ЭД, инсулинорезистентностью и плохим ответом на силденафил показало, что для нивелирования этого эффекта достаточно бывает снизить инсулинорезистентность. У исследуемых пациентов измерялся индекс инсулинорезистентности HOMA (достоверно высоким считался его уровень ≥3). Пациенты были рандомизированы на 2 группы: 1) получающие метформин (n=17) и 2) получающие плацебо (n=13). После лечения метформином у пациентов было отмечено значительное улучшение эректильной функции по шкале МИЭФ-5 и значительное снижение индекса НОМА со 2-го месяца лечения (МИЭФ-5: 17,0±6,0 против 14,3±3,9, р=0,01; HOMA: 3,9±1,6 против 5,5±2,4, р=0,01) до 4-го месяца лечения (МИЭФ-5: 19,8±3,8 против 14,3±3,9, р=0,005; HOMA: 4,5±1,9 против 5,5±2,4, р=0,04); в группе плацебо изменений данных параметров не произошло. Таким образом, не следует забывать о биохимических механизмах эндотелиальной дисфункции и путях комплексного воздействия на нее [11].
Снижение васкулярной эндотелиальной функции связано с ЭД у пациентов, страдающих диабетом 2-го типа. Двойное слепое плацебо-контролируемое проспективное исследование L. Deyoung et al. (2012), в котором приняли участие 24 мужчины, проводилось в целях выяснения: может ли ежедневное употребление силденафила изменить функцию эндотелия и повысить степень жесткости эрекции в группе больных с диабетической ЭД? Исследуемые были рандомизированы на 2 группы: 1-я получала ежедневно силденафил в дозе 50 мг (n=12), 2-я – плацебо (n=12) в течение 10 нед. Эректильная функция оценивалась с использованием шкалы МИЭФ-5, а функцию эндотелия определяли путем измерения величины дилатации плечевой артерии. Обе группы не имели существенных различий в возрасте пациентов, длительности заболевания сахарным диабетом 2-го типа, длительности заболевания ЭД и ее базовых значениях. Сопутствующие факторы, в том числе курение, употребление алкоголя, гипертония и гиперлипидемия, также были схожими. По окончании 10-недельного исследования у пациентов, которые ежедневно получали силденафил, значительно улучшилась степень жесткости эрекции по шкале МИЭФ-5 (р<0,001) и возросло значение величины дилатации плечевой артерии (р<0,01) [12].
Побочные эффекты, возникающие при лечении силденафилом, непродолжительны – в среднем 3,9 ч после приема, в то время как после приема варденафила и тадалафила они длятся в среднем 7,7 и 14,9 ч соответственно [13].
Прием алкоголя в умеренных дозах не оказывает никакого влияния на фармакокинетику и гемодинамику силденафила при их совместном приеме. Как показали исследования, прием силденафила одновременно с алкоголем не приводит к изменению сердечного выброса, частоты сердечных сокращений, артериального давления и периферического сосудистого сопротивления [14].
ЭД нередко сочетается с депрессивными расстройствами. Силденафил оказался эффективным у мужчин с депрессией на фоне ЭД. S.H. Kennedy et al. (2011) продемонстрировали, что ЭД является предиктором депрессии. У 104 мужчин, получавших лечение силденафилом, через 6 нед. были отмечены достоверные изменения, свидетельствующие о том, что препарат в значительной степени уменьшил депрессию и одновременно улучшил эректильную функцию [15].
Эректильная дисфункция и клинические проявления нарушений мочеиспускания имеют множество общих факторов риска и часто встречаются у пожилых мужчин. Ингибиторы ФДЭ-5 могут приводить к расслаблению гладкомышечной мускулатуры мочевыводящих путей, что стало поводом к исследованию их как средства патогенетической терапии у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и симптомами нарушения функции нижних мочевых путей (НМП). Поиск проведенных исследований в библиотеках MEDLINE позволил оценить шесть 12-недельных клинических исследований комбинированного применения альфа-адреноблокаторов и силденафила у пациентов с ДГПЖ. Три неконтролируемых исследования (общее число участников – 168) были посвящены изучению влияния дозировки силденафила на выраженность симптомов нарушения функции НМП. Два крупных исследования продемонстрировали, что чем в меньшей степени у пациента выражена ЭД, тем меньше и проявления нарушений со стороны НМП. В одном проспективном плацебо-контролируемом исследовании (число участников – 369) силденафил в дозе 100 мг в сутки у мужчин с ЭД и симптомами нарушений функции НМП значительно улучшил скорость потока мочи, причем при наибольшем исходном нарушении оттока получены наилучшие результаты. В открытом сравнительном исследовании с участием 62 мужчин, получавших только силденафил в дозе 25 мг или силденафил в дозе 25 мг в сочетании с альфузозином 10 мг, комбинированная терапия привела к большему улучшению как эректильной функции, так и симптоматики нарушений функции НМП. Силденафил, полагают авторы исследования, может улучшить состояние НМП, и хотя влияние его в этом отношении не столь значимо, но лечение экономично и безопасно и препараты данной группы могут занять достойное место в комбинированной терапии доброкачественной ДГПЖ [16].
Пока нет опубликованных исследований, посвященных лечению силденафилом пациентов с сексуальной дисфункцией, принимающих антидепрессанты для повышения качества жизни.
Интересным представляется проспективное рандомизированное исследование с участием 150 пациентов, страдающих ЭД и симптомами нарушений функции НМП, вызванных ДГПЖ. Пациенты были разделены на 3 равные группы, сопоставимые по шкалам IPSS и МИЭФ. В течение 4-х мес. пациенты 1-й группы получали силденафил в дозе 50 мг в качестве монотерапии, пациенты 2-й группы – доксазозин 2 мг и пациенты 3-й группы – комбинацию обоих препаратов. После этого оценивались симптомы нарушений функции НМП по шкале IPSS, эректильная функция, проводилась урофлоуметрия и оценивался объем остаточной мочи. Силденафил в качестве монотерапии вызывал умеренное улучшение симптомов нарушений функции НМП, существенно увеличивал количество баллов по шкале МИЭФ и незначительно влиял на скорость потока мочи и ее остаточный объем. Сочетание силденафила и доксазозина вызвало более значимое улучшение всех параметров, чем каждый препарат в отдельности. Авторы полагают, что существует тесная взаимосвязь между симптомами нарушений функции НМП и ЭД, а комбинированная терапия названными препаратами эффективна у пациентов с сочетанием указанной симптоматики [17].
H. Cui et al. (2014) провели исследование, имеющее целью оценить эффективность и безопасность низких доз тадалафила, принимаемого в сочетании с силденафилом (при необходимости). В исследовании приняли участие 180 пациентов с тяжелой ЭД, разделенных на 2 группы: пациенты 1-й группы получали тадалафил 5 мг один раз в день, пациенты 2-й группы – тадалафил 5 мг и дополнительно силденафил в дозе 50 мг по требованию. Результаты в группе комбинированной медикаментозной терапии оказались значительно лучше, чем в группе монотерапии тадалафилом. Не было отмечено каких-либо различий между двумя группами в частоте неблагоприятных событий. Таким образом, силденафил в дозе 50 мг оправдал себя как препарат, эффективно используемый даже при лечении ЭД другими ингибиторами ФДЭ-5 [18].
M. Spitzer et al. (2013) продемонстрировали эффекты силденафила на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось у мужчин с ЭД и низким уровнем тестостерона. В исследовании приняли участие 140 мужчин в возрасте 40–70 лет. В начале исследования и после назначения силденафила определялись уровни половых стероидов и гонадотропинов. Уровень свободного тестостерона достоверно увеличился в среднем на 110 пмоль/л. Это сопровождалось параллельным увеличением в сыворотке дигидротестостерона (на 0,17 нмоль/л) и эстрадиола (на 14 пмоль/л) и значительным подавлением лютеинизирующего гормона, что было обусловлено непосредственным воздействием силденафила на уровне яичек. Уровни андростендиона и эстрона увеличились на 1,3 нмоль/л и 10,7 пмоль/л соответственно, поддерживая возможный эффект силденафила на стероидогенез надпочечников [19].
J. Buvat et al. (2008) представили результаты многоцентрового исследования в параллельных группах, проводимого на протяжении двух 4-недельных периодов. Исходно пациенты получали 50 мг силденафила в течение 4 нед. Во 2-м периоде пациенты были рандомизированы в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании и получали силденафил 50 мг и 100 мг в течение 4 нед. Все пациенты были в возрасте старше 18 лет и страдали ЭД (сумма баллов по шкале МИЭФ составила 25 и более). Из 492 включенных в исследование пациентов 476 (97%) завершили 1-й период и 473 (96%) – 2-й период. Пациенты, получающие силденафил в дозе 50 мг в 1-м периоде, отметили увеличение среднего балла эректильной функции от 12,8 до 22,5 (р<0,001) и улучшение качества эрекции и сексуальной функции. У пациентов, титровавших дозу до 100 мг (237 человек), отмечено более значимое улучшение. При любой дозировке наиболее распространенными нежелательными явлениями были головная боль, покраснение лица из-за приливов к коже этой области. Ни частота, ни степень тяжести побочных событий не возрастали при увеличении дозировки до 100 мг [20].
Для того чтобы исследовать влияние двух различных доз силденафила у пациентов с ЭД, H. Li et al. (2015) провели исследование с участием 3674 пациентов, из которых 977 получали силденафил в дозе 50 мг и 2697 – в дозе 100 мг. В обеих группах у пациентов возросла среднемесячная частота половых актов, улучшились эректильная функция, общее состояние и самооценка, а также усилилось сексуальное удовлетворение. Несмотря на более высокую степень коморбидности, пациенты, получающие дозу силденафила 100 мг, продемонстрировали лучший результат по сравнению с принимающими препарат в меньшей дозировке [21].
Силденафил является ведущим препаратом для лечения ЭД, рекомендуется в качестве первой линии терапии европейскими и американскими урологическими обществами [22].
На российском рынке недавно появился препарат Эрексезил, представляющий собой силденафила цитрат. Эрексезил полностью биоэквивалентен оригинальному силденафилу по всем фармакокинетическим параметрам, эффективно восстанавливает эрекцию и повышает качество оргазма, в том числе у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Эрексезил оптимален по быстроте наступления эффекта – в течение 1 ч и длительности действия – 3–5 ч, не уступая по свойствам оригинальному силденафилу, выгодно отличается от него значительно большей экономичностью. Эрексезил выпускается в дозировке 50 и 100 мг, что позволяет пациенту выбрать любую из них в соответствии с потребностью в каждом конкретном случае.
Таким образом, силденафил успешно применяется в лечении ЭД у пациентов с различной патологией в качестве монотерапии или в комбинации с другими лекарственными препаратами. Терапия силденафилом (Эрексезилом) имеет высокую эффективность, сопровождается незначительными побочными эффектами и является безопасным способом коррекции ЭД. – значимым противопоказанием к назначению силденафила служит сочетанный прием нитратов. Препарат может назначаться специалистом любого профиля как амбулаторного, так и стационарного звена. Вызывает интерес возможность его использования у пациентов с различными соматическими заболеваниями, а проведение многочисленных клинических исследований открывает новые перспективы в его применении.
