Введение
В настоящее время проблема лечения онкологических заболеваний не теряет своей актуальности. Рак мочевого пузыря (РМП) занимает 7-е место по распространенности у мужчин и 11-е — у лиц обоих полов. По всему миру стандартизированная по возрасту частота заболевания составляет 9,0 случая на 100 000 для мужчин и 2,2 случая на 100 000 для женщин. В 2012 г. стандартизированная по возрасту смертность во всем мире от РМП на 100 000 человек составила 3,2 случая у мужчин и 0,9 у женщин [1].Среди злокачественных опухолей мочевого тракта доля
РМП в России составляет 70%, отмечен прирост заболеваемости на 11,76% за 10 лет, с 2006 по 2016 г. [2]. Папиллярная опухоль, ограниченная слизистой и подслизистой оболочкой, относится к стадии Та и T1 соответственно, плоские, ограниченные слизистой оболочкой опухоли высокой степени злокачественности классифицируют как карциному in situ (СIS), они объединены под общим названием «неинвазивный рак мочевого пузыря» (НИРМП).
НИРМП характеризуется непрерывно прогрессирующим течением и частым рецидивированием [3]. «Золотой стандарт» лечения НИРМП — трансуретральная резекция (ТУР), однако частота возникновения рецидивов после ТУР крайне высока (50–90%, в среднем 80%). Рецидивы связаны с множественностью опухолевых зачатков, не выявляемых очагов carcinoma in situ, недостаточным объемом хирургического пособия и возможностью имплантации опухолевых клеток во время операции [4]. Таким образом, неверная оценка опухолевого поражения мочевого пузыря приводит к частым рецидивам после ТУР, что, в свою очередь, ведет к прогрессированию опухолевого процесса, исключающему органосохраняющие методы лечения [5, 6]. Стандартная цистоскопия и ТУР проводятся при обычном (белом) освещении, использование такого освещения приводит к тому, что некоторые образования остаются невидимыми, в связи с чем важное значение приобретают мероприятия, направленные на дополнительные методы диагностики, лечения и профилактики рецидивов РМП.
В настоящее время уделяется большое внимание лечению онкологических заболеваний с применением различных методов биомедицинской физики. Один из них — фотодинамическая диагностика (ФДД) и терапия (ФДТ) отечественной флуоресцентной видеосистемой. Применение ФДТ стало возможным благодаря совершенствованию лазерных и эндоскопических технологий, разработке малотоксичных фотосенсибилизаторов (ФС). Использование ФС в клинической практике основано на их уникальном свойстве избирательно накапливаться в определенных тканях, в частности в опухолевой. В нашей работе использовали отечественный ФС — аминолевулиновую кислоту.
ФДТ применяют для лечения и профилактики рецидивов НИРМП, метод позволяет уменьшить вероятность рецидивирования РМП в среднем на 20%, как показали клинические исследования многих авторов [7, 8]. Принцип ФДТ основан на деструкции злокачественных новообразований вследствие особых фотохимических реакций, при которых образуются синглетный кислород, а также большое количество высокоактивных радикалов. Синглетный кислород и радикалы вызывают в клетках опухоли некроз и апоптоз (два варианта гибели клеток), развивающиеся при взаимодействии светового излучения определенных длин волн и ФС [8, 9].
Применение ФДТ в онкоурологии началось в 1976 г. с публикации Kelly, в которой отмечалось, что после внутривенного введения ФС гематопорфирина яркая красная флуоресценция детектировалась в CIS, дисплазиях и экзофитных опухолях мочевого пузыря и не детектировалась в нормальной слизистой и аваскулярных опухолях после лучевой терапии. В ходе исследования выявлено, что при размере опухоли до 1,5 см ее полная деструкция происходит в 66,7–74% случаев. Ученые показали возможность применения этого метода лечения и связь его результатов с величиной опухолевого очага [10].
ФДТ в комбинации с традиционными методами лечения применяют в качестве первичного противорецидивного лечения. ФДТ выполняется в специализированной операционной, оснащенной необходимым набором инструментов и оборудования, включая управляемый операционный стол, эндоскопическую стойку, стандартный цистоскоп с прямым рабочим каналом, лазерный аппарат, интегральный измеритель мощности, спектрально-флуоресцентное диагностическое устройство, световое волокно с прямым отражением света и фиброоптическое волокно с цилиндрическим диффузором.
Целью исследования явилась оценка эффективности ФДТ отечественной флуоресцентной видеосистемой в сочетании с ТУР при лечении больных НИРМП.
Материал и методы
В исследовании участвовали 32 пациента в возрасте 60±5 лет с НИРМП (в стадии Та-Т1-Тis). Среди них было 14 женщин и 18 мужчин со злокачественными поражениями МП — первичным (n=17) и рецидивным (n=15) переходно-клеточным РМП. Критерием исключения служила степень инвазии опухоли Т2 и более.
Пациентам проводилось стандартное урологическое обследование: сбор анамнеза, физикальное обследование, лабораторные исследования, цитологический анализ мочи, цистоскопия, ультразвуковое исследование, экскреторная урография, КТ или МРТ. Диагноз РМП верифицировали гистологически.
Для ФДТ применяли аминолевулиновую кислоту, которую вводили пациентам в виде 3% раствора однократной внутрипузырной инстилляцией в объеме 50 мл, с продолжительностью экспозиции 1,5–2,0 ч (до проведения ТУР). Аминолевулиновая кислота — синтетический ФС, применяемый для ФДТ и флуоресцентной диагностики злокачественных опухолей, в виде порошка для приготовления раствора для приема внутрь и инстилляций, 1,5 г.
При ФДТ была использована отечественная флуоресцентная видеосистема производства ИОФ РАН (Москва), которая включает в себя: светодиодное видеофлуоресцентное устройство для проведения диагностики и ФДТ опухолей, лазерно-электронно-спектральную установку для флуоресцентной диагностики опухолей и контроля ФДТ и монитор.
Методика проведения исследования
На первом этапе проводили рутинное цистоскопическое исследование в белом свете. Оценивали состояние уротелия, выявляли наличие патологических участков и подозрительных на рак очагов. Затем проводили ФДД отечественной флуоресцентной видеосистемой, осуществляя поиск очагов зеленой флуоресценции.На втором этапе исследования интраоперационно, без потери времени, измерялась интенсивность флуоресцентно-положительных (накопления ФС) областей (рис. 1). При этом оказалось, что флуоресценция злокачественных образований в среднем в 4 и более раз выше, чем флуоресцентно положительные доброкачественные изменения. Далее выполняли ТУР опухоли мочевого пузыря до глубокого мышечного слоя, а затем под визуальным контролем проводили локальное облучение зоны резекции и окружающих тканей лазером. Доза световой энергии составляла от 380 до 460 Дж/см2, мощность излучения — от 1 до 2 Вт, продолжительность облучения была от 15 до 32 мин и находилась в прямой зависимости от площади облучаемой поверхности, что, в свою очередь, определялось размером опухоли.
Контрольное обследование при НИРМП основано на регулярной цистоскопии, больным после операции каждые 3 мес. в течение года выполняли цистоскопию и ультразвуковое исследование мочевого пузыря для оценки эффективности лечения и выявления рецидивов РМП.
Результаты и обсуждение
Из 32 пациентов, включенных в группу исследования, у 22 пациентов всего было выявлено 52 участка слизистой, флуоресцирующих при ФДД и неизмененных в белом свете. Выполнена ТУР стенки мочевого пузыря всех выявленных участков, гистологическое заключение: воспалительные изменения уротелия — 32 (61,5%); переходно-клеточный рак — 11 (21,2%); CIS — 1 (1,9%); переходно-клеточная папиллома — 3 (5,8%); дисплазия уротелия — 2 (3,8%); неизмененная слизистая — 2 (3,8%); лейкоплакия — 1 (1,9%) участок.Как следует из представленных данных, полученных при ФДД с использованием отечественной флуоресцентной видеосистемы, в 12 (23%) участках, пропущенных при стандартной цистоскопии в белом свете, было верифицировано 11 участков переходно-клеточного рака, и у одного пациента выявлена CIS. Таким образом, установлено, что метод ФДД с применением отечественной флуоресцентной видеосистемы обладает диагностической точностью на 23% большей, чем стандартная цистоскопия в белом свете.
При оценке метода ФДД критерием эффективности можно считать не только диагностическую чувствительность, отражающую количество дополнительно выявленных участков с гистологически подтвержденным РМП. Не менее важным критерием является количество больных, у которых дополнительно выявлен хотя бы один такой участок и, таким образом, предотвращено развитие рецидива [11]. Важно подчеркнуть, что у одного пациента рак был обнаружен только с помощью ФДД с применением отечественной флуоресцентной видеосистемы. Следовательно, данный метод обладает ценностью не только для определения патологических участков слизистой, подлежащих резекции, но и для диагностирования заболевания как такового. Проявлений системной токсичности ФДТ и ФС не отмечено. Пациенты, получившие комбинированное лечение ФДТ+ТУР, находились под наблюдением в течение года.
У 3 (9,4%) больных из 32 находившихся под наблюдением рецидивы РМП были выявлены при контрольных обследованиях на сроках 9 и 12 мес. после операции. Рецидивы опухолевого процесса после комбинированного лечения ФДТ+ТУР отмечены у пациентов с изначально множественными очагами опухоли.
Заключение
Исследование показало значительную разницу между радикальностью ТУР в сочетании с интраоперационной ФДТ и стандартной ТУР мочевого пузыря, которая говорит о целесообразности ФДТ, выполняемой с применением флуоресцентной видеосистемы вместе с ТУР при комбинированном лечении НИРМП. В течение 12 мес. после операции у 90,6% пациентов не выявлено рецидивов опухолевого процесса.Таким образом, представленные результаты убедительно показывают большой потенциал флуоресцентных методов в диагностике и лечении НИРМП. C учетом малой выборки, с целью адекватной оценки методики ФДТ, возможностей отечественной флуоресцентной видеосистемы, клинико-экономических особенностей требуется продолжение исследований с привлечением большего числа пациентов для решения вопроса о внедрении метода в повседневную клиническую практику.