Анализ простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови стал одним из основополагающих в скрининге и мониторинге больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГП), в ее дифференциальной диагностике с раком предстательной железы (РПЖ), нередко в значительной степени определяя динамику эффективности и перспективу его лечения.
ПСА представляет собой гликопротеид, синтезируемый эпителиальными клетками предстательной железы (ПЖ) [1]. В сыворотке крови человека ПСА находится преимущественно в виде комплексов с различными экстрацеллюлярными белковыми ингибиторами протеаз, главными из которых являются a1–антихимотрипсин (АХТ) и a2–макроглобулин (МГ) [2,3].
В клинико–лабораторной практике обычно проводится иммунохимическое определение общего уровня ПСА (ОПСА), свободного ПСА (СПСА) и комплекса ПСА с АХТ (ПСА–АХТ). По этим величинам рассчитываются такие производные параметры, как доли свободного или связанного ПСА (отношение сывороточных концентраций соответствующих молекулярных форм к ОПСА). Определяют также плотность ПСА (ППСА) – отношение сывороточного уровня ПСА к объему предстательной железы и “скорость ПСА” - изменение сывороточного уровня ПСА у пациента за определенный промежуток времени, поделенное на его длительность [2].
В настоящее время выпускается более 80 коммерческих наборов для определения ПСА. Однако отсутствие стандартизации приводит к существенным различиям в результатах анализов, выполненных с различными тест–системами [2,4]. Вместе с тем общая клиническая значимость определения ПСА не вызывает сомнений благодаря высокому диагностическому и прогностическому потенциалу этого анализа [5, 6].
Верхняя граница нормальной сывороточной концентрации ОПСА - 4,0 нг/мл [2]. При концентрациях ПСА больше 10 нг/мл вероятность РПЖ повышается до 53%, а промежуточный интервал – “серая зона” может соответствовать как РПЖ, так и ДГП (с частотой от 4 до 25%).
У практического врача возникают определенные проблемы в скрининге и мониторинге больных ДГП. С одной стороны - из–за того, что простатит и механическое давление аденоматозной ткани на неизмененную ткань ПЖ сопровождается повышением уровней ПСА, затрудняя диагностику и дифференциальную диагностику РПЖ [4,7,10,12,15]. С другой стороны, образование ПСА и патогенез ДГП зависят от внутриклеточного содержания андрогенов [8,13]. Поэтому медикаментозная терапия, направленная на снижение внутриклеточного содержания андрогенов, сопровождается и снижением уровня ПСА, что затрудняет контроль за лечением ДГП ввиду возможного развития РПЖ. Дело в том, что ПСА – белок, который образуется в нормальной предстательной железе, является специфичным по отношению к органу, но не по отношению к болезни. Повышение уровней ПСА может происходить не только при РПЖ, но и при других заболеваниях, таких как ДГП и простатит. Несмотря на то, что применение таких параметров ПСА, как плотность ПСА, возрастные диапазоны нормы ПСА, скорость ПСА, ПСА транзиторной зоны, а также использование молекулярных форм ПСА приводят к уменьшению диагностических ошибок, достаточно часто РПЖ на ранних стадиях остается не диагностированным. Сочетание различных заболеваний в предстательной железе и медикаментозная терапия, воздействующая на уровень ПСА, в значительной степени затрудняют мониторинг больных ДГП.
Целью работы стала разработка алгоритмов действий врача–уролога с использованием динамики уровней ПСА, его вариантов и молекулярных форм в сыворотке и в моче для скрининга больных с заболеваниями ПЖ и для мониторинга в ходе консервативного лечения ДГП.
Материалы и методы
С учетом первой части поставленной цели, для детальной и объективной оценки значений ПСА, его вариантов и молекулярных форм, был проведен анализ результатов обследования 456 мужчин с жалобами, характерными для заболеваний ПЖ. Всем больным проводился комплекс клинических и лабораторно–рентгенологических исследований. Данные о состоянии ПЖ и ее размерах были получены с использованием трансректального ультразвукового исследования (ТрУЗИ) с предшествующим ему пальцевым ректальным исследованием (ПРИ) ПЖ.
Хронический простатит диагностировали путем микроскопического исследования секрета ПЖ и/или первой порции мочи, после массажа простаты. Для исключения РПЖ всем больным проводилась полипозиционная биопсия простаты и/или гистологическое исследование материала, полученного при оперативном вмешательстве.
Для решения второй части поставленной задачи мы провели анализ результатов обследования 62 больных ДГП, которые получали финастерид в течение 2 лет. Контроль за лечением осуществляли каждые 3 мес с использованием ТрУЗИ, урофлоуметрии, определения качества жизни и суммарной оценки заболевания простаты в баллах (система I–PSS). Количественный анализ СПСА и ОПСА в сыворотке крови и моче проводили иммуноферментным методом с использованием тест–систем “Chiron– Diagnostics” (Англия). Мочу для определения ОПСА собирали в течение 12 часов (с 22.00 до 10.00). Пациенту было рекомендовано воздержаться от половых актов на протяжении 2–3 дней, анамнестически были исключены запоры, не проводились исследования, связанные с механическим воздействием на простату. Для анализа из общего количества собранной за 12 часов мочи отбирали 5 мл.
Результаты
У 30 человек из 456, средний возраст которых составил 62±7 лет, клиническая картина была обусловлена обострением хронического простатита. Диапазон значений концентрации ОПСА у этих больных находился в пределах от 2,7 до 26,7 нг/мл и в среднем составил 14,7 нг/мл. Отношение СПСА к ОПСА в среднем составило 17% и находилось в диапазоне 9–20%. В то же время ПРИ и ТрУЗИ не выявили данных в пользу РПЖ и ДГП. Всем больным был назначен курс патогенетической антибактериальной и противовоспалительной терапии (в течение 1 мес) в надежде, что лечение будет сопровождаться снижением уровня ОПСА. Анализ уровней ОПСА, полученных после проведенного лечения, показал, что у 3 мужчин значения ОПСА располагались в серой зоне и превысили возрастные нормы. Этим 3 больным была выполнена полипозиционная биопсия ПЖ. РПЖ был установлен у одного больного, который имел низкое отношение СПСА к ОПСА (<15%). Исходно отношение СПСА к ОПСА было <15% у 6 мужчин, после лечения у 5 из них этот показатель превысил 17%, а у больного с выявленным РПЖ - не изменился (9% до и после лечения). Таким образом, воспаление в ткани ПЖ сопровождается повышением уровня ОПСА и снижением отношения СПСА к ОПСА (<15%), что может приводить к трудностям в дифференциальной диагностике с РПЖ. По мере накопления числа наблюдений, мы получили подтверждение данного вывода, что диктует необходимость проведения курса патогенетического антибактериального и противовоспалительного лечения с последующим анализом значений ОПСА и СПСА.
Результаты урологического обследования остальных 426 мужчин свидетельствовали в пользу ДГП. Урологическое обследование, включая определение значений ОПСА и СПСА, было выполнено всем больным в динамике не менее 3 раз. У 67 (15,7%) человек в результате биопсии был обнаружен РПЖ. В то же время по значениям ОПСА при первичном скрининге РПЖ был заподозрен у 149 (35%) человек, из них у 82 (62%) по данным анамнеза и ультразвуковой картины был установлен хронический простатит. Исследование секрета ПЖ и/или первой порции мочи после массажа ПЖ показало наличие хронического простатита у 71 мужчины. Всем больным был назначен курс патогенетического антибактериального и противовоспалительного лечения с последующим контрольным анализом ОПСА и СПСА. Анализ полученных результатов позволил исключить из группы 51 (34%) человека. При этом пороговым значением нормы для ОПСА было 4 нг/мл, а для отношения СПСА к ОПСА – 20%. В этой связи 15 мужчинам из 51, у которых значения ОПСА были >4нг/мл, а отношение СПСА к ОПСА <20%, была выполнена полипозиционная биопсия ПЖ, по результатам которой РПЖ был исключен. У этих 15 мужчин объем ПЖ находился в диапазоне от 82 до 220 см3. Из них 11 человек имели нормальные показатели плотности ПСА и ПСА транзиторной зоны, в то время как концентрация ОПСА и отношение СПСА к ОПСА у этих больных находились в серой зоне. Четверо мужчин имели максимальные для нормы показатели ППСА и ПСА транзиторной зоны (0,15 и 0,35 соответственно), тогда как концентрация ОПСА и отношение СПСА к ОПСА находились в диапазоне 8-16 нг/мл и 12-15% соответственно.
Использование показателей ППСА и ПСА транзиторной зоны у 67 мужчин, которые имели РПЖ, повысили чувствительность и специфичность ОПСА, как маркера РПЖ, в тех случаях (40 человек, 59,7%), когда объем ПЖ был больше 60 см3. Значения ППСА и ПСА транзиторной зоны было выше 0,15 и 0,35 соответственно у 9 из них. Определение отношения СПСА к ОПСА было более специфично для выявления РПЖ у больных с объемом ПЖ <40 см3. Так, из 27 (40,3%) больных РПЖ 23 имели отношение СПСА к ОПСА <15% при нормальных показателях ППСА и 4 человека имели показатели ППСА <0,15, а показатели соотношения СПСА к ОПСА были ниже границы серой зоны (<12%).
Анализ результатов исследования показал, что использование различных форм ПСА в диагностике и дифференциальной диагностике заболеваний ПЖ обусловлено влиянием на экспрессию ПСА в кровоток двух основных факторов: простатита и механического давления гиперплазированной ткани на неизмененную ткань ПЖ. Поэтому для диагностики и дифференциальной диагностики РПЖ мы рекомендуем использовать следующий алгоритм интерпретации значений ПСА, его вариантов и молекулярных форм (рис.1).
Рис.1. Алгоритм интерпретации значений ПСА у больных с заболеваниями предстательной железы.
Для выполнения второй части поставленной цели мы анализировали данные результатов обследования 62 больных, которые получали финастерид в моно– и комплексном консервативном лечении ДГП. Из 62 больных ДГП были сформированы две группы: 1 – больные ДГП; 2 – больные с сочетанием ДГП и бактериальной формы хронического простатита. Мы не будем подробно останавливаться на анализе эффективности финастерида, так как эти результаты публиковались ранее [1].Необходимо отметить, что лечение финастеридом более эффективно у больных с объемом ПЖ >60 см3. Однако обращает на себя внимание тот факт, что исходные значения ОПСА у этих больных находились в диапазоне 6,2-12,4 нг/мл, при этом РПЖ по результатам биопсии был у них исключен. Анализ значений ОПСА через 6 мес приема финастерида показал снижение концентрации ОПСА на 50% (до уровня 3,7-6,8 нг/мл). При этом не произошло 50% снижения ППСА и отношения СПСА к ППСА. Это может быть связано с тем, что снижение объема ПЖ на фоне приема финастерида не имело какой-либо закономерности. Снижение объема ПЖ составило в среднем 22,1 см3 (8,3-30,1 см3). Таким образом, в тех случаях, когда снижение объема ПЖ у больных было минимальным, действие механического компонента, которое сопровождается повышением уровня ОПСА в крови, остается максимальным и наоборот. Контроль за лечением больных ДГП финастеридом с позиций возможного развития РПЖ необходимо проводить по показателям ОПСА, при этом значения ОПСА через 6 мес лечения финастеридом в случае отсутствия РПЖ должны уменьшиться в 2 раза.
Анализ результатов, полученных при обследовании больных ДГП в сочетании с хроническим простатитом (2–я группа), позволил сделать вывод о том, что эффективность терапии финастеридом у них ниже, чем в группе больных только ДГП. Объем ПЖ через 6 мес лечения у них снизился в среднем на 14,1 см3, а значения ОПСА снизились в среднем на 50%. Обращает на себя внимание тот факт, что диапазон значений ОПСА (6,9-16,7 нг/мл) у больных 2–й группы был выше, чем в 1–й группе. Это, по всей видимости, обусловлено влиянием простатита на повышенную экспрессию ОПСА в кровоток. Курс антибактериальной и противовоспалительной терапии, проведенный больным ДГП в сочетании с хроническим простатитом, через 6 мес приема финастерида позволил снизить значения ОПСА в среднем на 1,7 нг/мл (1,5-7,3 нг/мл). Таким образом, у больных ДГП в сочетании с хроническим простатитом при планируемом лечении ДГП финастеридом первоначально необходимо провести лечение простатита под контролем динамики значений ОПСА.
Заслуживающими внимания, на наш взгляд, стали результаты, полученные при изучении динамики уровней ОПСА в моче у больных ДГП, принимавших финастерид. Диапазон значений ПСА в моче до лечения финастеридом 5 больных ДГП находился от 400 до 700 нг/мл и в среднем составил 520±150 нг/мл . Данные средних значений концентрации мочевого, сывороточного ПСА и объема ПЖ представлены в табл. 1. К концу третьего месяца лечения финастеридом снижение концентрации ОПСА в моче достоверно (p<0,05), тогда как средние значения сывороточного ОПСА не изменились. Иными словами, снижение концентрации ОПСА в моче у больных ДГП, принимавших финастерид, по всей видимости, связано со снижением синтеза ПСА в эпителиальных клетках ПЖ, который напрямую зависит от внутриклеточной концентрации андрогенов.
Обсуждение
Несмотря на то, что использование значений ПСА улучшает диагностику и дифференциальную диагностику заболеваний ПЖ, нередко возникают определенные трудности при интерпретации значений ПСА. Опубликовано большое количество работ, касающихся влияния простатита и ДГП на уровень ПСА в сыворотке крови, а также использования различных вариантов и молекулярных форм ПСА для повышения чувствительности и специфичности применения ПСА для дифференциальной диагностики заболеваний ПЖ [12-15]. Алгоритм интерпретации ПСА, который мы предлагаем, основан как на данных литературы, так и на собственных наблюдениях.
ПСА не определяется в моче, забранной из цистостомического дренажа [16]. Ввиду того, что ПСА образуется в железистом эпителии ПЖ, минимальная часть его, пройдя гистогематический барьер, попадает в кровоток, тогда как основная часть - в заднюю уретру. В этой связи мы предполагаем, что снижение образования ПСА в железистых клетках ПЖ в результате действия финастерида будет сопровождаться снижением концентрации ПСА в моче на более ранних сроках, чем в крови.
Если полученные нами данные о динамике ПСА в моче подтвердятся при достаточном для статистически достоверных выводов количестве наблюдений, то снижение уровней ПСА в моче у больных ДГП через 3 мес лечения финастеридом могло бы иметь диагностическую и прогностическую ценность.
Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
1. Lilja H. A kallikrein–like serine protease in prostatic fluid cleaves the predominant seminal vesicle protein. // J. Clin. Invest. – 1985. – vol. 76. – P. 1899–1903.
2. Brawer M.K., Benson M. C., Bostwick D.G., et al. Prostate–specific antigen and other serum markers: current concepts from the World Health Organization second international consultation on prostate cancer. // Seminars Urol. Oncol. – 1999. – Vol. 17. – No. 4. – P. 206–221.
3. Daher R., Beaini M. Prostate–specific antigen and new related markers for prostate. // Clin. Chem. Lab. Med. – 1998. – Vol. 36. – No. 9. – P. 671–681.
4. Semjonow A., Weining C. Oberpenning F., et al. Application of assay–specific cut–off values: results of the assay comparison study for PSA. // Eur. Urol. – 1999. – Vol. 35. –Suppl. 2, Abstr. 72.
5. Brawer M.K., Lange P.H. PSA in the screening, staging and follow–up of early–stage prostate cancer: a review of recent developments. // World Urol. – 1989. – Vol. 7. – P. 7–11.
6. Cooner W.H., Eggers C.W., Lichtenstein P. Prostate cancer: new hope for early diagnosis. // Ala. Med. – 1987. – Vol. 56. – P. 13.
7. Basso D., Fogar P., Piva M.G., et al. Total PSA, free PSA/total PSA ratio, and molecular PSA detection in prostate cancer: which is clinically effective and when? // Urology. – 2000. – Vol. 55. – P. 710–715.
8. Chen Z., Prestigiacomo A.F., Stamey T.A. Purification and characterization of prostate–specific antigen (PSA) complexed to ?1–antichymotrypsin: potential reference material for international standardization of PSA immunoassays. // Clin. Chem. – 1995. – Vol. 41. – P. 1273–1282
9. . Oesterling J.E., Jacobsen S.J., Klee G.G., et al. Free, complexed and total serum prostate–specific antigen: the establishment of appropriate reference ranges for their concentrations and ratios. // J. Urol. – 1995. – Vol. 154. – P. 1090–1095.
10. Belanger A., van Halbuk H., Graves H.C.B., et al. Molecular mass and carbohydrate structure of prostate–specific antigen: studies for establishment of international PSA standard. // Prostate. – 1995. – Vol. 27. – P. 187–197.
11 .Frenette G. Tremblay R.R. Lazure C., Dube J.Y. Prostatic kallikrein hk2, but not prostate–specific antigen (hk3), activates single–chain urokinase–type plasminogen activator. // Int. J. Cancer. – 1997. – Vol. 71. – P. 897–899.
12.Stenman U.H., Leinonen J., Zhang W.M., Finne P., et. all. The clinical importance of free prostate–specific antigen (PSA).// Current Opinion in Urology 1998, 8:393–399.
13.Stenman U.H. Prostate–specific antigen, clinical use and staging: an overview.// Br J Urol. 1997; 1:53–60.
14. Chen Z, Chen H, Stamey TA. Prostate–specific antigen in benign prostatic hyperplasia: purificastion and characterization. // J Urology 1997; 157:2166–2170.
15. Bangma CH, Rietbergen JB, Krance R, Blijenberg BG, et. all. The free–to–total prostate–specific antigen ratio improves the specificity of prostate–specific antigen in screening for prostate cancer in the general population.// J Urol 1997; 157: 2191–2196.
16. Мазо Е.Б., М.Э. Григорьевю, А.Б. Степенский. Уровни ПСА и его молекулярных форм в сыворотке крови и моче в дифференциальной диагностике и мониторинге больных раком предстательной железы.// Пленум правления Российского общества урологов. Материалы Омск 22–24 сентября 1999г
17. Pirozzi–Farina F, Bercovich E, Curreli A, Deriu M, at. all. Seminal PSA measurement as predictor of 5–a reductase inhibition therapy for BPH.// Acta Urol Ital 13(1): 33–37, 1999
