string(5) "23733"

Введение
Инфекция мочевыводящих путей (ИМП) – одна из наиболее распространенных бактериальных инфекций, развивающаяся преимущественно у женщин. Согласно данным ряда авторов, у 50–60% взрослых женщин в течение их жизни однократно отмечается клинический эпизод ИМП [1]. Как правило, ИМП проявляется в виде острого цистита, с жалобами на учащенное мочеиспускание и ургентность, дизурию, в отдельных случаях – на примесь крови в моче. При этом достижение быстрого облегчения симптомов путем оптимального подбора антимикробной терапии с одновременным контролем возбудителя и проведением профилактических мероприятий рецидива заболевания в настоящее время представляет собой непростую задачу.

Рецидивирующая ИМП (РИМП) определяется как 2 неосложненных случая ИМП подряд в течение 6 мес. или, более традиционно, – как получение 3 положительных культур в бактериологическом анализе мочи в течение предшествующих 12 мес. [2]. Большинство рецидивов происходит в течение первых 3 мес. после первичной инфекции. С.Е. Mabeck et al. (1972) было установлено, что примерно у половины женщин после спонтанного разрешения неосложненной ИМП в течение последующего года развивается рецидив данного заболевания [3]. Среди женщин в возрасте от 17 до 82 лет, имевших в анамнезе ИМП, рецидив данного состояния был отмечен в 44% случаев в течение 1 года наблюдения (в 53% случаев – у женщин старше 55 лет и в 36% – у женщин младше 55 лет) [4]. Результаты проспективного исследования с участием 1140 женщин, проведенного В.Т. Haylen et al., показали, что общая распространенность РИМП составляет в среднем 19% [5].

Этиология и патогенез
Большинство рецидивов ИМП происходит в результате реинфицирования, хотя в ряде случаев процесс обусловлен персистенцией микроорганизмов на уротелии (формирование внутриклеточных бактериальных сообществ) или наличием очагов инфекции, таких как камни, инородные тела, дивертикулы уретры, инфицированные почки [2]. Как правило, заболевания верхних и нижних мочевых путей имеют восходящий тип инфицирования вследствие локального распространения фекальной флоры из перианальной области к мочеполовой области. При этом почти в 85% случаев Escherichia (Е.) coli оказывается возбудителем данного заболевания, Staphylococcus saprophyticus встречается в 10–15% случаев, и лишь малая доля приходится на такие возбудители, как Enterobacteriaceae, Proteus и Klebsiella spp.
E. coli является главным возбудителем ИМП вследствие наличия своих факторов вирулентности, которые не только оказывают влияние на сродство возбудителя к уротелию (адгезия к клеткам эпителия вследствие наличия фимбрий и ворсин), но и препятствуют развитию иммунного ответа пациента. Безусловно, помимо вирулентности и концентрации возбудителя играют роль так называемые факторы риска развития обострения ИМП, к которым относятся:
1. Анатомо-физиологические особенности женского организма: короткая и широкая уретра; близость к естественным резервуарам инфекции – анусу, влагалищу; клиторо-уретральное расстояние; гипермобильность уретры; уретро-гименальные спайки [6, 10]; врожденные аномалии развития – эктопия мочевого пузыря, мочеточников [7, 12]; дистопия наружного отверстия уретры; гипоплазия седалищных костей [8, 11], в т. ч. неврологические состояния у пожилых пациенток, связанные с повреждением спинного мозга [9, 13] либо диабетической нейропатией. К этой группе можно отнести такие патологические состояния, как релаксация и выраженное опущение тазового дна, которое ведет к увеличению объема остаточной мочи, что также является риском развития РИМП [10, 14].

2. Частые сопутствующие гинекологические заболевания: воспалительные процессы во влагалище; гормональные нарушения (в т. ч. гипоэстрогенемия – ощелачивание рН влагалища и уменьшение количества Lactobacillus), приводящие к дисбиозу влагалища и размножению в нем патогенной микрофлоры [6, 11]; наличие шеечно-вагинальных антител [7, 9, 12, 13].
3. Поведенческие аспекты: частота половых актов (наличие инфекций, передающихся половым путем) и характер применяемых контрацептивов (спермицидов) могут ускорить колонизацию кишечной палочкой влагалища и периуретральной области [8, 14].

Наличие гематурии и ургентного мочеиспускания, по мнению ряда исследователей, свидетельствует о присутствии в высокой степени вирулентной микрофлоры [15, 16]. К факторам риска развития РИМП относятся предшествующий половой контакт, новый половой партнер и применение спермицидов [17–21]. Nonoxynol-9, наиболее часто применяемый спермицид, токсичен для лактобактерий, особенно H2O2-продуцирующих, включая Lactobacillus crispatus [23]. Токсический эффект спермицидов менее выражен в отношении E. сoli, при этом ее адгезивные свойства могут даже усиливаться. Наблюдается более частая колонизация E. coli влагалища у женщин, применяющих спермициды [24].
Кроме того, риск повышается у больных моложе 15 лет при наличии ИМП в анамнезе у матери. Продолжаются исследования индивидуальных генетических особенностей у больных РИМП, включая систему групп крови Lewis, основанную на параметрах 4 антигенов, кодируемых геном Le (локализован на хромосоме 19) и полиморфизма toll-like рецепторов [25, 26].

Поскольку E. сoli остается наиболее распространенным уропатогеном, составляя 65–95% микроорганизмов, выделяемых из мочевыводящих путей (МВП), многие эпидемиологические исследования сфокусированы на изучении резистентности E. сoli [27, 28]. Большое внимание сегодня уделяется связи между назначением антибиотиков, их коллатеральным повреждающим действием и развитием резистентности уропатогенов. В регионах с высоким уровнем назначения фторхинолонов, по разным показаниям, отмечается и высокий уровень резистентности к ним по сравнению с таковым в регионах, где препараты этой группы назначаются реже [29]. Несмотря на утвержденные рекомендации по лечению ИМП, проведенные в разных странах исследования свидетельствуют о неправильном назначении антибиотиков как в госпитальной, так и в амбулаторной практике [30, 31].
Микроорганизмы обладают различными механизмами развития резистентности к антибиотикам. Приобретенная устойчивость характеризуется способностью отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Возможны ситуации, когда ее большая часть проявляет приобретенную устойчивость. Появление у бактерий приобретенной резистентности не обязательно сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика. Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически: приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов. Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам: модификация мишени действия, инактивация антибиотика, активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс), нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки, формирование метаболического «шунта». Важным элементом резистентности является локализация кодирующих генов: плазмидная или хромосомная. Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной наблюдают распространение резистентного клона.

Примером развития плазмидной резистентности является резистентность к карбапенемам Klebsiella pneumoniae и фторхинолонам Enterobacteriaceae. Плазмиды нередко содержат гены, кодирующие резистентность к различным препаратам, поэтому микроорганизмы, устойчивые к одному антимикробному препарату, могут быть устойчивыми и к другим [32].
Наиболее распространенным механизмом устойчивости микроорганизмов к β-лактамам является их ферментативная инактивация в результате гидролиза ферментами β-лактамазами. К настоящему времени описано около 200 таких ферментов, среди которых особое внимание уделяется β-лактамазам расширенного спектра действия (БЛРС), которые встречаются у E. сoli и Klebsiella pneumoniae. Частота экспрессии БЛРС варьирует в зависимости от региона, однако получить точные национальные и международные данные не всегда возможно. Известно, что плазмиды в настоящее время обнаруживаются в регионах, где ранее не выявлялись.
Карбапенемы в большинстве случаев остаются эффективными в отношении микроорганизмов, продуцирующих БЛРС. Вместе с тем отмечается увеличение частоты встречаемости карбапенем-резистентных Enterobacteriaceae благодаря экспрессии ферментов карбапенемаз. В клиническом отношении наиболее значимые карбапенемазы – Klebsiella pneumoniae карбапенемаза (KPC) и New Delhi metallo-β-lactamase-1 (NDM-1).
Экспрессия KPC обнаружена у многих Enterobacteriaceae, включая E. сoli и Proteus, а также у не относящейся к этому классу микроорганизмов Pseudomonas aeruginosa. Помимо β-лактамов (цефалоспоринов и карбапенемов) эти штаммы микроорганизмов обычно обладают резистентностью к хинолонам и аминогликозидам [33]. Долгое время считалось, что KPC-резистентность встречается только в США, где была впервые выявлена в 2001 г., однако в 2005 г. KPC обнаружена во Франции у больного, недавно госпитализированного в США. Этот энзим является хромосомальным сегментом, способным к внедрению в различные плазмиды, что способствует быстрой и межвидовой передаче [34].

Другая проблема – ненадежность определения резистентности с помощью стандартных методов. Выявить in vitro резистентность к карбапенемам, определяя чувствительность к меропенему и имипенему, не всегда возможно, потому что некоторые микроорганизмы-носители остаются в зоне чувствительности. Определение чувствительности к эртапенему дает лучшие результаты, чем выявление чувствительности к другим карбапенемам. При увеличении минимальной подавляющей концентрации (МПК) к карбапенемам для дальнейшего выявления резистентности необходимо применять модифицированный тест Hodge [35]. Следует признать, что эта специальная техника трудна в применении, и, возможно, многие лаборатории не выявляют экспрессию KPC.
Карбапенемаза NDM-1 впервые была выявлена у больного, госпитализированного в Нью-Дели (Индия) в 2007 г. Ее распространенность в этом регионе в настоящее время оценивается в 5–18%. В 2010 г. резистентность, обусловленная наличием NDM-1, отмечена во всем мире, за исключением Центральной и Южной Америки. В 2012 г. в США сообщили о 13 подобных случаях. Микроорганизмы с экспрессией NDM-1 обычно чувствительны к колистину и могут быть чувствительны к тигециклину и фосфомицину. Ген NDM-1 передается с различными плазмидами, нередко высокомобильными, между грамотрицательными микроорганизмами [36]. Они могут колонизировать органы человека и контаминировать воду и окружающую среду.

Определение локальной резистентности – трудная задача. Многие больницы мониторируют резистентность в своих микробиологических лабораториях. Эти данные могут отражать в большей степени спектр нозокомиальной инфекции, а не тот спектр, что встречается у амбулаторных пациентов. Поэтому больничные антибиотикограммы свидетельствуют о более высоком уровне резистентности в данном регионе [37]. Вместе с тем IDSA рекомендует избегать применения антимикробных препаратов при локальной резистентности к ним в 20%, допуская, что врачи в амбулаторной практике могут не всегда следовать этим рекомендациям. Изучение резистентности микроорганизмов в амбулаторной практике имеет большое практическое значение.

Урокультура остается «золотым стандартом» для подтверждения ИМП, однако получение результата требует более 24 ч. В большинстве случаев диагноз основывается на клинико-анамнестических, физикальных данных и результате анализа мочи. Применение для этого тест-полосок считается быстрым и экономически выгодным методом, позволяющим определить эстеразу лейкоцитов и наличие в моче нитритов. Этот метод имеет невысокую чувствительность – не все уропатогены могут превращать нитраты в нитриты. Даже при негативных показателях не всегда можно исключить ИМП. Вероятность ИМП возрастает при наличии гематурии и содержании в моче нитритов [38, 39]. Определяющим остается наличие характерных для ИМП симптомов, хотя при расстройствах мочеиспускания у женщин бактериурия может отсутствовать в 30–50% случаев. Вместе с тем невысокая бактериурия 102 КОЕ на фоне симптомов ИМП имеет определенную диагностическую ценность [40].

Когда диагноз не вполне ясен, допускается отсроченное назначение антибиотиков. В этих случаях выполняется посев мочи, при положительном результате через 48 ч назначается антимикробная терапия. В рандомизированном контролируемом исследовании данного подхода установлено, что больные в группе отсроченного назначения антибиотиков получали препарат реже, хотя в случае подтверждения ИМП симптомы у них сохранялись на 37% дольше, чем в группе больных, получавших немедленную антимикробную терапию. Выраженность симптомов в обеих группах существенно не различалась, а прогрессии ИМП и развития пиелонефрита у больных, получавших отсроченную терапию, не наблюдалось [41].

В связи с трудностью определения точного уровня географической резистентности во многих исследованиях изучались индивидуальные факторы риска развития резистентной ИМП. К этим факторам относятся возраст >60 лет, недавние заграничные путешествия, наличие ИМП в анамнезе, хронические заболевания, недавняя госпитализация и предшествующая антибактериальная терапия [42–44]. Эти факторы риска должны рассматриваться при назначении эмпирического лечения, и при их наличии необходимо исследование урокультуры до выбора антибиотика.

Диагностика
У пациентов с РИМП проводится тщательный сбор анамнеза, включая выявление возможной связи эпизодов ИМП с половым контактом и методом контрацепции. Необходимо проведение гинекологического осмотра для исключения воспалительных заболеваний органов половой системы, заболеваний уретры, оценки топографо-анатомических взаимоотношений нижних МВП (НМВП) и половых органов, наличия атрофии влагалища либо выраженного пролапса тазовых органов (цистоцеле или выпадение матки). Возможное наличие остаточной мочи исключается с помощью УЗИ или катетеризации мочевого пузыря. УЗИ МВП и уретроцистоскопия выполняются для исключения анатомических аномалий и новообразований мочеполовой системы. Скрининг на предмет наличия сахарного диабета с последующей консультацией эндокринологом показан при наличии сопутствующих факторов риска. Лабораторные исследования при осложненном или рецидивирующем цистите, помимо общего анализа мочи (с определением нитритов и лейкоцитов), включают:
– бактериологическое исследование мочи, которое проводится для точного выявления возбудителя и его чувствительности к антибактериальным лекарственным средствам; а также обследование на инфекции, передаваемые половым путем (метод полимеразной цепной реакции из 2-х локусов – уретры, цервикального канала);
– обследование на вирусные инфекции (иммуноферментный анализ для определения иммуноглобулинов к герпесу, цитомегаловирусу), мазок и посев отделяемого из влагалища с количественным определением лактобактерий для исключения дисбиоза.

Лечение
Выбор антимикробных препаратов для лечения неосложненного цистита проводится с учетом имеющихся рекомендаций по лечению ИМП (Европейская ассоциация урологов (EAU), Американская ассоциация урологов (AUA), Американское общество инфекционистов (IDSA), российские национальные рекомендации 2014 г.), в основу которых положены принципы доказательной медицины и результаты проведенных исследований [45–47]. В настоящее время доказанной эффективностью в лечении больных с инфекцией НМВП обладают несколько препаратов.
Нитрофурантоин – неактивный антисептик, который активируется в моче микроорганизмами.
Микрокристаллическая форма нитрофурантоина быстро всасывается и вызывает желудочно-кишечные расстройства, поэтому применяется редко. Макрокристаллический нитрофурантоин имеет более крупную молекулу, абсорбируется медленнее. Третья форма нитрофурантоина – моногидрат/макрокристаллы, или нитрофурантоин модифицированного высвобождения, состоит на 75% из нитрофурантоина моногидрата и на 25% из макрокристаллов, при этом в желудке формируется гелеобразный матрикс, и высвобождение препарата происходит медленно. Биоэквивалентность увеличивается при его приеме с пищей. Благодаря быстрой почечной экскреции терапевтическая концентрация в крови редко достигает оптимальных значений, и в лечении пиелонефрита или простатита препарат не применяется. Клиренс препарата пропорционален клиренсу креатинина, поэтому при наличии почечной недостаточности необходима корректировка суточной дозы.

Сравнительные исследования эффективности нитрофурантоина показали, что 3-дневный курс лечения ципрофлоксацином приводит к более высокому уровню эрадикации микроорганизмов, чем при лечении нитрофурантоином, однако клиническая эффективность оказалась одинаковой [48]. Пятидневный курс лечения нитрофурантоином сопоставим по результатам с 7-дневным курсом лечения ко-тримоксазолом [49]. Уропатогены редко вновь приобретают резистентность к нитрофурантоину, поэтому препарат назначают в случаях вероятного риска наличия резистентной к другим антимикробным препаратам микрофлоры. Вместе с тем менее распространенные при инфекции НМВП Proteus, Pseudomonas, Enterobacter и Klebsiella обычно, по своей природе, резистентны к нитрофурантоину.
Наиболее часто наблюдающиеся нежелательные явления (НЯ) при приеме препарата связаны с ЖКТ: тошнота, рвота и диарея. Реже наблюдается реакция гиперчувствительности: озноб, лихорадка, изменения клеточного состава крови и гепатит. Макрокристаллический нитрофурантоин переносится больными лучше. Антациды, содержащие магнезию, могут нарушать абсорбцию нитрофурантоина и снижать его концентрацию в моче. Имеются сообщения о развитии на фоне лечения невропатий и пульмонита. Хронические легочные реакции при приеме нитрофурантоина в Великобритании, Швеции и Голландии за последние 30 лет составили 2,0, 5,3 и 3,4% соответственно. Не рекомендуется назначать нитрофурантоин вместе с флуконазолом в связи с усилением токсического воздействия на печень и легкие [50]. Недавно Французским агентством по фармакологической безопасности медицинских средств (AFSAPPS) было рекомендовано не применять нитрофурантоин для длительной профилактики РИМП из-за НЯ со стороны печени и легких, поэтому больные, принимающие этот препарат, должны находиться под наблюдением и быть информированы о возможных осложнениях [51].

В России широко применяется фуразидина калиевая соль с магния бикарбонатом основным (фуразидин), что обусловлено высокой чувствительностью основных уропатогенов (E. сoli – 96,8%; Enterococcus spp. – 100%; Staphylococcus spp. – 100%, ДАРМИС, 2011). В отличие от других нитрофуранов препарат создает более высокие концентрации действующего вещества в моче [52].
Ко-тримоксазол – комбинированный препарат, появившийся в клинической практике в 1970-е гг. Обладает бактериостатическим эффектом, быстро абсорбируется в ЖКТ, период полувыведения составляет около 10 ч, а почечная экскреция – 25–60% в течение первых 24 ч. Это препарат первой линии, традиционно использующийся для лечения в США. За прошедшее время отметился существенный рост резистентности к нему. В Канаде уровень резистентности в настоящее время составляет около 16%, достигая 21,4% у женщин ≤50 лет [53]. Исследование ECO-SENS показало, что резистентность E. coli к ко-тримоксазолу при неосложненной ИМП в Португалии составила 26,7%, в Австрии – только 9,5% [27]. В Испании в 2004 г. среди 3013 уропатогенов резистентность к препарату отмечена в 33,8% случаев. По данным исследования ДАРМИС, в России уровень резистентности E. coli к ко-тримоксазолу превышает 20% [52]. Согласно рекомендациям ЕАU и российским национальным рекомендациям, ко-тримоксазол не рассматривается в качестве препарата первой линии в лечении неосложненного цистита [45, 46].
Фосфомицин – ингибитор синтеза клеточной стенки микроорганизмов, структурно не похожий на другие антибиотики, проявляющий активность в отношении многих уропатогенов. Биоэквивалентность препарата составляет около 40%, а период полувыведения – 4 ч. Благодаря активной почечной экскреции создается высокая концентрация фосфомицина в моче, превышающая МПК для большинства уропатогенов [54].
Для лечения неосложненной ИНМП рекомендуется однократная доза фосфомицина 3,0 г. Фосфомицин не связывается с белками плазмы, поэтому в первый день лечения оказывается в моче, превышая в 440 раз МПК E. сoli. Такая концентрация сохраняется в течение 80 ч. Изменения дозы при нарушении функции почек или печени не требуется. НЯ включают тошноту, рвоту, диарею, головную и абдоминальную боли, вагинит. При наблюдении за более чем 800 больными умеренные НЯ отмечены только в 6,1% случаев [55, 56]. Больные должны быть предупреждены, что после однократного приема препарата симптомы регрессируют медленно в течение 2–3 дней, и это не свидетельствует о его неэффективности. Применение балсалазида и метоклопрамида может приводить к снижению концентрации фосфомицина в сыворотке крови и моче. Фосфомицин безопасен при беременности.
Резистентность к фосфомицину наблюдается редко и обусловлена нарушением транспорта препарата в бактериальную клетку или энзиматической модификацией препарата. Вместе с тем многие микроорганизмы, резистентные к другим антибиотикам, в т. ч. продуцирующим БЛРС E. сoli, сохраняют чувствительность к фосфомицину [57]. При тестировании 47 штаммов Klebsiella pneumonia, продуцирующих БЛРС (в 79% случаев KPC и/или CTX-M β-лактамазы), которые были выделены из МВП у амбулаторных больных, было установлено, что около 90% микроорганизмов были резистентны к ко-тримоксазолу и левофлоксацину, а 40% – к карбапенемам. В то же время в 92% случаев наблюдалась чувствительность этих микроорганизмов к полимиксину B, в 87% – к тигециклину и в 79% – к фосфомицину.
Сравнительные исследования эффективности фосфомицина в лечении неосложненной инфекции НМВП показали, что однократная доза препарата имеет такую же клиническую эффективность, как 5-дневный курс лечения ко-тримоксазолом [58]. Клиническая эффективность фосфомицина была сопоставима с 7-дневным курсом лечения нитрофурантоином; эрадикация возбудителя составила 78 и 86% в ранние сроки, а спустя 4–6 нед. после окончания терапии – 96 и 91% соответственно [59].

Фторхинолоны. Ципрофлоксацин и левофлоксацин широко (и часто необоснованно) применяются в лечении ИМП. Бактерицидный эффект этих препаратов связан с воздействием на ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Фторхинолоны хорошо абсорбируются при приеме per os, имеют период полувыведения около 4 ч и являются время- и дозозависимыми препаратами. Прием фторхинолонов вызывает НЯ в основном со стороны ЖКТ (17%). Среди фторхинолонов ципрофлоксацин чаще других вызывает развитие колитов, обусловленных Clostridium difficile. Иногда отмечаются симптомы со стороны ЦНС (умеренная головная боль, редко – эпилептические припадки, особенно при применении вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами и теофиллином) и аллергические реакции (сыпь). Известны случаи разрыва сухожилий (особенно ахиллова) на фоне лечения фторхинолонами, частота этих осложнений составила 3,2 случая на 1 тыс. больных, преимущественно старше 60 лет [60].
Резистентность к фторхинолонам стремительно растет и находится в зависимости от частоты их применения. Резистентность может передаваться микроорганизмам с генами через плазмиды. При смене в связи с ростом резистентности ко-триметоксазола на лево­флоксацин в лечении ИМП уровень резистентности к последнему в США повысился с 1 до 9% в течение 6 лет [61].
Анализ 11 799 случаев назначения антибиотиков по поводу ИМП амбулаторным пациентам в Швейцарии в 2006–2008 гг. показал, что причиной назначения лечения 10 674 (90%) больным был бактериальный цистит. Ко-тримоксазол был назначен 2 537 (22%) больным, а в 78% случаев для лечения были выбраны хинолоны [62].
Частота устойчивости к фторхинолонам в России превышает 15%, поэтому они не рекомендуются как препараты первого выбора. Фторхинолоны как препараты с хорошим проникновением в ткани резервируются для лечения более серьезных инфекций паренхиматозных органов [46].

Другие антибиотики. Исследование цефалоспорина 3-го поколения цефподоксима для лечения ИМП показало его меньшую эффективность по сравнению с ципрофлоксацином и равную эффективность по сравнению с ко-тримоксазолом [63, 64]. При сравнении амоксициллина/клавулановой кислоты с ципрофлоксацином установлено, что его эффективность была ниже даже при наличии чувствительности уропатогенов к амоксициллину/клавулановой кислоте. В рекомендациях IDSA применение β-лактамных антибиотиков ограничено в связи с опасностью роста резистентности, обусловленной селекцией штаммов микроорганизмов, продуцирующих БЛРС, и коллатеральным повреждающим эффектом этих препаратов [47]. В то же время исследования резистентности микроорганизмов в Испании в 2002–2004 гг. показали, что чувствительность основных уропатогенов (E. сoli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae) к цефиксиму составляла 95,8–98,6% [65]. При невозможности использования рекомендуемых препаратов лекарствами выбора являются β-лактамные антибиотики: цефалоспорины 2–3-го поколений или ингибиторзащищенные аминопенициллины.
Длительность лечения этими лекарственными средствами должна составлять не менее 5 сут. Рекомендуются: цефиксим внутрь 400 мг 1 р./сут, цефуроксим внутрь 250 мг 2 р./сут, цефтибутен внутрь 400 мг 1 р./сут в течение 5 дней или амоксициллин/клавулановая кислота внутрь 125–500 мг 3 р./сут.
Лечение рецидива неосложненной ИМП аналогично лечению острых эпизодов. При частых рецидивах с профилактической целью рекомендуется длительный прием антимикробных препаратов в низких дозах [44]. В настоящее время доказана эффективность таких долгих курсов. Длительность терапии ко-тримоксазолом составляет 2–5 лет, другими препаратами – до 6–12 мес. Вместе с тем длительный прием антимикробных препаратов в субингибирующих дозах приводит к селекции резистентных штаммов уропатогенов, развитию НЯ, дисбиозов. К сожалению, после прекращения поддерживающего лечения в 30–50% случаев в течение 3–6 мес. наблюдается рецидив ИМП. В российских национальных рекомендациях отмечается, что женщинам, четко связывающим рецидив ИМП с половым контактом, показаны посткоитальная антимикробная профилактика или лечение рецидивов ИМП полными курсовыми дозами антимикробных препаратов [46].

Оральные контрацептивы и антибиотики. Поскольку больные, страдающие ИМП, – нередко женщины детородного возраста, многие из которых принимают оральные контрацептивы (ОК), вопрос об их взаимодействии с антибиотиками остается открытым. Несмотря на публикацию более 200 статей по этой теме, во многих случаях трудно установить их точное взаимодействие. Некоторые антибиотики (в частности, рифампицин), существенно подавляющие цитохром 3A4, могут увеличивать метаболизм ОК, однако они не применяются для лечения неосложненной ИМП. Вместе с тем, учитывая серьезный характер этих последствий, рекомендуется применять альтернативные методы контрацепции в дополнение к ОК до первого менструального цикла после лечения антибиотиками [66].
Внутрипузырная фармакотерапия. Проведен ряд исследований, посвященных изучению эффективности различных препаратов для внутрипузырного введения, оказывающих протективное действие на уротелий и препятствующих адгезии уропатогенов [67]. М. Torella et al. (2013) сравнили количество эпизодов РИМП в течение 6–12 мес. у 69 больных, разделенных на 3 группы, в зависимости от вида профилактики. В 1-й группе проводилось внутрипузырное введение 1,6% гиалуроновой кислоты и 2% хондроитина сульфата (Ialuril 1; IBSA). Раствор инстиллировали в мочевой пузырь 1 р./нед. в течение 4 нед., затем 1 раз каждые 15 дней в течение 2 мес., затем 1 раз в 30 дней на протяжении 2 мес. Во 2-й группе больных введение препарата по этой схеме сочеталось с назначением фосфомицина по 3,0 г каждые 10 дней в течение 6 мес. В 3-й группе больные получали только фосфомицин. За время наблюдения эпизоды РИМП отсутствовали у 72,7% больных в 1-й группе, у 75% больных – во 2-й и у 30,4% – в 3-й. Авторы считают внутрипузырную фармакотерапию раствором гиалуроновой кислоты и хондроитином сульфата эффективным методом лечения и профилактики РИМП [68]. Вместе с тем необходимость регулярной катетеризации мочевого пузыря и стоимость препаратов этой группы ограничивают широкое клиническое применение данного метода.

Альтернативные методы лечения и профилактики РИМП. В связи с замедлением создания новых антибиотиков и ростом резистентности микроорганизмов к антибиотикам в настоящее время очевидна необходимость их более рационального применения. В рекомендациях EAU (2012) по лечению рецидивирующей неосложненной инфекции НМВП у женщин предлагается в первую очередь рассмотреть меры профилактики без использования антибиотиков и только в случае их безуспешности проводить антибактериальную терапию (LE:1a, GR:A).
Результаты рандомизированного контролируемого исследования эффективности антибиотика (ципро­флоксацин) и симптоматического лечения (ибупрофен) у 79 больных с инфекцией НМВП показали, что сроки регресса симптомов заболевания были практически одинаковыми в обеих группах. На 4-й день лечения 58,3% больных, получавших ципрофлоксацин, и 51,5% пациентов, получавших ибупрофен, отметили полный регресс симптомов (сумма баллов по шкале симптомов = 0), а на 7-й день лечения их число составляло 75 и 60,6% соответственно (p=0,306). На 7-й день лечения негативная урокультура (бактериурия <102 КОЕ) выявлена у 71,9% больных в группе больных, принимавших ципрофлоксацин, и у 48,5% больных, принимавших ибупрофен. Лишь 33% больным, получавшим ибупрофен, в дальнейшем была назначена антимикробная терапия в связи с рецидивом заболевания. В остальных случаях наблюдалась асимптоматическая бактериурия, не требовавшая применения антибиотиков [69].

Наиболее изученным вариантом неантибактериальной профилактики ИМП является иммуноактивная профилактика, при которой антигены патогенных микроорганизмов применяются перорально или местно и стимулируют повышение иммунного ответа в местах инфицирования, таких как МВП. Лиофилизат бактериального лизата 18 штаммов E. сoli (лизат бактерий E. сoli) активирует неспецифический иммунитет слизистых оболочек и специфический иммунный ответ организма. Лекарственная форма представлена капсулами 6 мг для перорального применения. По данным клинических исследований, проведенных в соответствии с принципами доказательной медицины, отмечались уменьшение числа рецидивов цистита от 35 до 65% в результате применения лизата бактерий по сравнению с плацебо, а также сокращение потребления антибиотиков. При проведении метаанализа 11 слепых контролируемых исследований препарата продемонстрировано достоверное снижение частоты РИМП [70]. За 5 лет клинического использования лечение этим препаратом получили более 1 млн больных. Применение препарата включено в рекомендации EAU с 2011 г. для лечения и профилактики рецидивов ИНМП, независимо от вида возбудителя (степень рекомендаций – В, уровень доказательности – 1А) [45].
Имеются сообщения о применении в комплексном лечении больных РИМП с положительным клиническим эффектом таких иммуноактивных препаратов, как гиалуронидазы с азоксимера бромидом конъюгат, аминодиоксотетрагидрофталазиндион натрия [71, 72].

Закономерный интерес представляет применение в лечении и профилактике РИМП фитопрепаратов. Опубликованный недавно анализ проведенных в странах Восточной Европы (включая Россию) и Центральной Азии исследований эффективности комбинированного препарата канефрон (в составе трава золототысячника, корень любистока и листья розмарина) подтвердил, что благодаря его диуретическому, спазмолитическому, противовоспалительному, антиоксидативному, антимикробному и нефропротективному действию препарат имеет положительный клинический эффект при РИМП. Необходимо дальнейшее изучение его действия в ходе хорошо спланированных, проспективных рандомизированных клинических исследований [73].

Альтернативным методом профилактики РИМП является также применение препаратов клюквы (действующее вещество – проантоцианидин А). Механизм действия препарата заключается в подавлении синтеза фимбрий, при длительном воздействии на E. сoli ее адгезивная способность снижается [74]. Ежедневное потребление продуктов клюквы, содержащих не менее 36 мг проантоцианидина А, может быть рекомендовано для профилактики РИМП [45, 46].

Применение пробиотиков в целях профилактики РИМП – популярная и давно обсуждаемая тема. Суспензии непатогенных штаммов Lactobacillus, Bifidobacterium или Saccharomyces вводят во влагалище для колонизации эпителия, предотвращения адгезии и вытеснения патогенных микроорганизмов [75, 76]. Влагалище у больных РИМП в меньшей степени содержит H2O2-продуцирующие лактобактерии и чаще колонизировано E. сoli. В недавнем исследовании, проведенном в Сиэтле (США), 48 женщин с ИМП в анамнезе получали интравагинально Lactobacillus crispatus в течение 10 нед. Это лечение значительно снизило частоту рецидивов ИМП по сравнению с таковым в контрольной группей, получавшей плацебо (p<0,01) [77]. В другом рандомизированном исследовании эффективность H2O2-продуцирующих лактобактерий оказалась ниже, чем эффективность антимикробной профилактики ко-тримоксазолом [78]. Необходимо проведение дальнейших, более крупных рандомизированных исследований. В руководстве EAU отмечено, что регулярное интравагинальное применение пробиотиков, содержащих лактобактерии, может быть рекомендовано для профилактики РИМП (степень рекомендаций – С) [45].
Другой подход в отношении РИМП без применения антибиотиков заключается в применении низковирулентных штаммов микроорганизмов для колонизации МВП и подавления их инфицирования патогенными штаммами, что показано в некоторых клинических исследованиях [79].

Хорошие перспективы применения в качестве антимикробной терапии при РИМП имеют препараты бактериофагов [80, 81]. Эти лечебно-профилактические средства содержат поликлональные фаги широкого спектра действия, чья активность распространяется, в частности, и в отношении бактерий, устойчивых к антибиотикам. Основные достоинства бактериофагов: высокая чувствительность условно-патогенной микрофлоры к бактериофагам, сочетаемость со всеми видами традиционной антибиотикотерапии, отсутствие противопоказаний.
Альтернативное лечение женщин в постклимактерическом периоде включает местную эстроген-заместительную терапию. Местное применение эстриола может привести к существенному снижению частоты возникновения ИМП и повышению содержания лактобактерий во влагалище, что способствует улучшению влагалищного биоценоза [82].
У пациенток с частыми посткоитальными циститами, наличием выраженных уретро-гименальных спаек, гипермобильности или влагалищной эктопии дистального отдела уретры патогенетическое лечение, помимо пост­коитальной антимикробной профилактики (особенно в случаях ее невысокой эффективности), может включать проведение оперативной коррекции анатомических нарушений: транспозицию дистального отдела уретры, рассечение уретро-гименальных спаек вне обострения хронического воспалительного процесса [83, 84].

Заключение
Необходимо отметить, что в эру растущей резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам необходимо их осторожное и взвешенное применение с учетом возможных факторов риска развития резистентности. Клинические рекомендации должны способствовать более адекватному назначению антибиотиков больным ИМП. Предпочтение следует отдавать антибиотикам с меньшим потенциальным риском повышения уровня резистентности. Фторхинолоны и антибиотики широкого спектра действия должны быть резервированы для терапии второй линии. Необходимо минимизировать профилактическое применение антибиотиков при РИМП, пытаться устранить имеющиеся у больных факторы риска развития рецидивов и продолжить поиск альтернативных методов лечения и профилактики ИМП.

Литература
1. Khunda A., Elneil S. Recurrent Urinary Tract Infections Associated with Gynecological Disorders // Curr Bladder Dysfunct Rep. 2012. Vol. 7 (2). Р. 131–140.
2. Hooton T.M. Recurrent urinary tract infection in women // Int JAntimicrob Agents. 2001. Vol. 17 (4). Р. 259–268.
3. Mabeck C.E. Treatment of uncomplicated urinary tract infection in non-pregnant women // Postgrad Med J. 1972. Vol. 48 (556). Р. 69–75.
4. Ikaheimo R. et al. Recurrence of urinary tract infection in a primary care setting: analysis of a 1-year follow-up of 179 women // Clin Infect Dis. 1996. Vol. 22 (1). Р. 91–99.
5. Haylen B.T. et al. Recurrent urinary tract infections in women with symptoms of pelvic floor dysfunction // Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2009. Vol. 20 (7). Р. 837–842.
6. Hooton T.M., Stapleton A.E., Roberts P.L. et al. Perineal anatomy and urine-voiding characteristics of young women with and without recurrent urinary tract infections // Clin Infect Dis. 1999. Vol. 29. Р. 1600–1160.
7. Hernandez-Rey A.E., Vitenson J., McGovern P.G. Duplicated ectopic hydroureter presenting as a hydrosalpinx, with chronic pelvic pain and recurrent urinary infections // Fertil Steril. 2007. Vol. 88 (6). Р. 1677.
8. Zimmer M. et al. Pregnancy in a woman with treated bladder extrophy, split pelvis and hypoplasia of ischial bones. Case report // Neuro Endocrinol Lett. 2008. Vol. 29 (3). Р. 292–294.
9. Szucs K., O’Neil K.M., Faden H. Urinary findings in asymptomatic subjects with spina bifida treated with intermittent catheterization // Pediatr Infect Dis J. 2001. Vol. 20 (6). Р. 638–639.
10. Gupta K., Stamm W.E. Pathogenesis and management of recurrent urinary tract infections in women // World J Urol. 1999. Vol. 17 (6). Р. 415–420.
11. Stamey T.A., Timothy M.M. Studies of introital colonization in women with recurrent urinary infections. III. Vaginal glycogen concentrations // J Urol. 1975. Vol. 114 (2). Р. 268–270.
12. Stamey T.A. et al. The immunologic basis of recurrent bacteriuria: role of cervicovaginal antibody in enterobacterial colonization of the introital mucosa // Medicine (Baltimore). 1978. Vol. 57 (1). Р. 47–56.
13. Raz R. et al. Recurrent urinary tract infections in postmenopausal women // Clin Infect Dis. 2000. Vol. 30 (1). Р. 152–156.
14. Scholes D. et al. Risk factors for recurrent urinary tract infection in young women // J Infect Dis. 2000. Vol. 182 (4). Р. 1177–1182.
15. Foxman B. Recurring urinary tract infection: incidence and risk factors // Am J Public Health. 1990. Vol. 80 (3). Р. 331–333.
16. Stamm W.E., McKevitt M., Roberts P.L. et al. Natural history of recurrent urinary tract infections in women // Rev Infect Dis. 1991. Vol. 13 (1). Р. 77–84.
17. Foxman B., Gillespie B., Koopman J. et al. Risk factors for second urinary tract infection among college women // Am J Epidemiol. 2000. Vol. 151 (12). Р. 1194–1205.
18. Scholes D., Hooton T.M., Roberts P.L. et al. Risk factors for recurrent urinary tract infection in young women // J Infect Dis. 2000. Vol. 182 (4). Р. 1177–1182.
19. Hooton T.M., Scholes D., Hughes J.P. et al. A prospective study of risk factors for symptomatic urinary tract infection in young women // N Engl J Med. 1996. Vol. 335 (7). Р. 468–474.
20. Fihn S.D., Latham R.H., Roberts P. et al. Association between diaphragm use and urinary tract infection // JAMA. 1985. Vol. 254 (2). Р. 240–245.
21. Scholes D., Hawn T.R., Roberts P.L. et al. Family history and risk of recurrent cystitis and pyelonephritis in women // J Urol. 2010. Vol. 184 (2). Р. 564–569.
22. Ikaheimo R., Siitonen A., Heiskanen T. et al. Recurrence of urinary tract infection in a primary care setting: analysis of a 1-year follow-up of 179 women // Clin Infect Dis. 1996. Vol. 22 (1). Р. 91–99.
23. McGroarty J.A., Tomeczek L., Pond D.G. et al. Hydrogen peroxide production by Lactobacillus species: correlation with susceptibility to the spermicidal compound nonoxynol-9 // J Infect Dis. 1992. Vol. 165 (6). Р. 1142–1144.
24. Klebanoff S.J. Effects of the spermicidal agent nonoxynol-9 on vaginal microbial flora // J Infect Dis. 1992. Vol. 165 (1). Р. 19–25.
25. Sheinfeld J., Schaeffer A.J., Cordon-Cardo C. et al. Association of the Lewis blood-group phenotype with recurrent urinary tract infections in women // N Engl J Med. 1989. Vol. 320 (12). Р. 773–777.
26. Hawn T.R., Scholes D., Li S.S. et al. Toll-like receptor polymorphisms and susceptibility to urinary tract infections in adult women // PLoS One. 2009. Vol. 4 (6). Р. 5990.
27. Naber K.G., Schito G., Botto H., Palou J., Mazzei T. Surveillance study in Europe and Brazil on clinical aspects and Antimicrobial Resistance Epidemiology in Females with Cystitis (ARESC): implications for empiric therapy// Eur Urol. 2008 Nov. Vol. 54 (5). Р. 1164–1175.
28. Kahlmeter G., Poulsen H.O. Antimicrobial susceptibility of Escherichia coli from community-acquired urinary tract infections in Europe: the ECO$SENS study revisited // Int J Antimicrob Agents. 2012. Vol. 39 (1). Р. 45–51.
29. Johnson L., Sabel A., Burman W.J. et al. Emergence of fluoroquinolone resistance in outpatient urinary Escherichia coli isolates // Am J Med. 2008. Vol. 121 (10). Р. 876–884.
30. Grover M.L., Bracamonte J.D., Kanodia A.K. et al. Assessing adherence to evidence-based guidelines for the diagnosis and management of uncomplicated urinary tract infection // Mayo Clin Proc. 2007. Vol. 82 (2). Р. 181–185.
31. Shepherd A.K., Paul S. Pottinger PS. Management of Urinary Tract Infections in the Era of Increasing Antimicrobial Resistance // Med Clin N Am. 2013. Vol. 97. Р. 737–757.
32. Tenover F.C. Mechanisms of antimicrobial resistance in bacteria // Am J Med. 2006. Vol. 119 (6 Suppl 1). Р. 3–10 [discussion: Р. 62–70].
33. Gupta N., Limbago B.M., Patel J.B. et al. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: epidemiology and prevention // Clin Infect Dis. 2011. Vol. 53 (1). Р. 60–67.
34. Naas T., Nordmann P., Vedel G. et al. Plasmid-mediated carbapenemhydrolyzing - lactamase KPC in a Klebsiella pneumoniae isolate from France // Antimicrobial Agents Chemother. 2005. Vol. 49 (10). Р. 4423–4424.
35. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae containing New Delhi metallo-betalactamase in two patients–Rhode Island, March 2012. Available at: http:// www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/ mm6124a3.htm. Accessed December 27, 2012.
36. Nordmann P., Poirel L., Walsh T.R. et al. The emerging NDM carbapenemases // Trends Microbiol. 2011. Vol. 19 (12). Р. 588–595.
37. Miller L.G., Tang A.W. Treatment of uncomplicated urinary tract infections in an era of increasing antimicrobial resistance // Mayo Clin Proc. 2004. Vol. 79 (8). Р. 1048–1053.
38. Deville´ W.L., Yzermans J.C., Van Duijn N.P. et al. The urine dipstick test useful to rule out infections. A meta-analysis of the accuracy // BMC Urol. 2004. Vol. 4. Р. 4.
39. Little P., Turner S., Rumsby K. et al. Validating the prediction of lower urinary tract infection in primary care: sensitivity and specificity of urinary dipsticks and clinical scores in women // Br J Gen Pract. 2010. Vol. 60 (576). Р. 495–500.
40. Kunin C.M., White L.V., Hua T.H. A reassessment of the importance of “low-count” bacteriuria in young women with acute urinary symptoms // Ann Intern Med. 1993. Vol. 119 (6). Р. 454–460.
41. Little P., Moore M.V., Turner S. et al. Effectiveness of five different approaches in management of urinary tract infection: randomised controlled trial // BMJ. 2010. Vol. 340. Р. 199.
42. Vellinga A., Murphy A.W., Hanahoe B. et al. A multilevel analysis of trimethoprim and ciprofloxacin prescribing and resistance of uropathogenic Escherichia coli in general practice // J Antimicrob Chemother. 2010. Vol. 65 (7). Р. 1514–1520.
43. Zhanel G.G., Hisanaga T.L., Laing N.M. et al. Antibiotic resistance in Escherichia coli outpatient urinary isolates: final results from the North American Urinary Tract Infection Collaborative Alliance (NAUTICA) // Int J Antimicrob Agents. 2006. Vol. 27 (6). Р. 468–475.
44. Vellinga A., Tansey S., Hanahoe B. et al. Trimethoprim and ciprofloxacin resistance and prescribing in urinary tract infection associated with Escherichia coli: a multilevel model // J Antimicrob Chemother. 2012. Vol. 67 (10). Р. 2523–2230.
45. European Association of Urology Guidelines on Urological Infections. 2013 www.uroweb.org.
46. Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов. Российские национальные рекомендации. М., 2014.
47. Hooton T.M., Bradley S.F., Cardenas D.D., Colgan R., Geerlings S.E., Rice J.C., Saint S., Schaeffer A.J., Tambayh P.A., Tenke P., Nicolle L.E. Infectious Diseases Society of AmericaDiagnosis. Prevention, and Treatment of Catheter-Associated Urinary Tract Infection in Adults: 2009 International Clinical Practice Guidelines from the Infectious Diseases Society of America // Clin Infect Dis. 2010 Mar 1. Vol. 50 (5). Р. 625–663.
48. Iravani A., Klimberg I., Briefer C. et al. A trial comparing low-dose, short-course ciprofloxacin and standard 7 day therapy with co-trimoxazole or nitrofurantoin in the treatment of uncomplicated urinary tract infection // J Antimicrob Chemother. 1999. Vol. 43 (Suppl A). Р. 67–75.
49. Gupta K., Hooton T.M., Roberts P.L. et al. Short-course nitrofurantoin for the treatment of acute uncomplicated cystitis in women // Arch Intern Med. 2007. Vol. 167 (20). Р. 2207–2212.
50. Penn R.G., Griffin J.P. Adverse reactions to nitrofurantoin in the United Kingdom, Sweden, and Holland // Br Med J (Clin Res Ed). 1982. Vol. 284 (6327). Р. 1440–1442.
51. AFSSAPS (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé). Restriction d’utilisation de la nitrofurantoïne en raison d’un risque de survenue d’effets indésirables graves hépatiques et pulmonaires - Lettre aux professionnels (12/03/2012).
52. Палагин И.С., Сухорукова М.В., Дехнич А.В., Эйдельштейн М.В., Шевелев А.Н., Гринев А.В., Перепанова Т.С., Козлов Р.С., исследовательская группа ДАРМИС. Современное состояние антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты исследования ДАРМИС (2010–2011).
53. McIsaac W.J., Moineddin R., Meaney C., Mazzulli T. Antibiotic-resistant Escherichia coli in women with acute cystitis in Canada // Can J Infect Dis Med Microbiol. 2013 Fall. Vol. 24 (3). Р. 143–149.
54. Deck D., Winston L. Beta-Lactam and other cell wall- and membrane-active antibiotics. In: Basic & clinical pharmacology. 12th edition. New York: McGraw-Hill, 2012.
55. Michalopoulos A.S., Livaditis I.G., Gougoutas V. The revival of fosfomycin // Int J Infect Dis. 2011. Vol. 15 (11). Р. 732–739.
56. Naber K.G. Fosfomycin trometamol in treatment of uncomplicated lower urinary tract infections in adult women–an overview // Infection. 1992. Vol. 20 (Suppl 4). Р. 310–312.
57. Falagas M.E., Kastoris A.C., Kapaskelis A.M. et al. Fosfomycin for the treatment of multidrug-resistant, including extended-spectrum beta-lactamase producing, Enterobacteriaceae infections: a systematic review // Lancet Infect Dis. 2010. Vol. 10 (1). Р. 43–50.
58. Minassian M.A., Lewis D.A., Chattopadhyay D. et al. A comparison between single-dose fosfomycin trometamol (Monuril) and a 5-day course of trimethoprim in the treatment of uncomplicated lower urinary tract infection in women // Int J Antimicrob Agents. 1998. Vol. 10 (1). Р. 39–47.
59. Stein G.E. Comparison of single-dose fosfomycin and a 7-day course of nitrofurantoin in female patients with uncomplicated urinary tract infection // Clin Ther. 1999. Vol. 21 (11). Р. 1864–1872.
60. Van der Linden P.D., Sturkenboom M.C., Herings R.M. et al. Fluoroquinolones and risk of Achilles tendon disorders: case-control study // BMJ. 2002. Vol. 324 (7349). Р. 1306–1307.
61. Johnson L., Sabel A., Burman W.J. et al. Emergence of fluoroquinolone resistance in outpatient urinary Escherichia coli isolates // Am J Med. 2008. Vol. 121 (10). Р. 876–884.
62. Stuck A. et al. Determinants of Quinolone versus Trimethoprim-Sulfamethoxazole Use for Outpatient Urinary Tract Infection // Antimicrob Agents Chemother. 2012 March. Vol. 56 (3). Р. 1359–1363.
63. Hooton T.M., Roberts P.L., Stapleton A.E. Cefpodoxime vs ciprofloxacin for short course treatment of acute uncomplicated cystitis: a randomized trial // JAMA. 2012. Vol. 307 (6). Р. 583–589.
64. Kavatha D., Giamarellou H., Alexiou Z. et al. Cefpodoxime-proxetil versus trimethoprim-sulfamethoxazole for short-term therapy of uncomplicated acute cystitis in women // Antimicrobial Agents Chemother. 2003. Vol. 47 (3). Р. 897–900.
65. Garcia Garcia M.I., Munoz Bellido J.L., Garcia Rodriguez J.A. Spanish Cooperative Group for the Study of Anitimicrobial susceptibiltiy of Community Uropathogens. In vitro susceptibility of community-acquired urinary tract pathogens to commonly used antimicrobial agents in Spain: a comparative multicenter study (2002–2004).
66. Dickinson B., Altman R., Nielsen N. et al. Drug interactions between oral contraceptives and antibiotics // Obstet Gynecol. 2001. Vol. 98 (5 Pt 1). Р. 853–860.
67. Damiano R. et al. Prevention of recurrent urinary tract infections by intravesical administration of hyaluronic acid and chondroitin sulphate: a placebo-controlled randomised trial // Eur Urol. 2011 Apr. Vol. 59 (4). Р. 645–651.
68. Torella M. et al. Intravesical therapy in recurrent cystitis: a multi-center experience // J Infect Chemother. 2013 Oct. Vol. 19 (5). Р. 920–925.
69. Bleidorn J. et al. Symptomatic treatment (ibuprofen) or antibiotics (ciprofloxacin) for uncomplicated urinary tract infection? Results of a randomized controlled pilot trial // BMC Med. 2010. Vol. 8. Р. 30.
70. Naber K.G. et al. Immunoactive prophylaxis of recurrent urinary tract infections: a meta-analysis // International Journal of Antimicrobial Agents. 2009. Vol. 33. Р. 111–119.
71. Пушкарь Д.Ю., Зайцев А.В., Мацаев А.Б. Эффективность лонгидазы для инъекций 3000 МЕ в комплексном лечении хронического цистита у женщин: Тезисы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». С. 664.
72. Усовецкий И.А. Применение нового отечественного иммуномодулятора галавит в лечении урогенитальных инфекций // Consilium Medicum. 2004. № 3. Р. 25–27.
73. Naber K. Efficacy and safety of the phytotherapeutic drug Canephron® N in prevention and treatment of urogenital and gestational disease: review of clinical experience in Eastern Europe and Central Asia // Research and Reports in Urology. 2013. Vol. 5. Р. 39–46.
74. Vasileiou I. et al. Current clinical status on the preventive effects of cranberry consumption against urinary tract infections // Nutr Res. 2013. Vol. 33 (8). Р. 595–607.
75. Falagas M.E., Betsi G.I., Tokas T. et al. Probiotics for prevention of recurrent urinary tract infections in women: a review of the evidence from microbiological and clinical studies // Drugs. 2006. Vol. 66 (9). Р. 1253–1261.
76. Karlsson M., Scherbak N., Khalaf H. et al. Substances released from probiotic Lactobacillus rhamnosus GR-1 potentiate NF-kB activity in Escherichia colistimulated urinary bladder cells // FEMS Immunol Med Microbiol. 2012. Vol. 66 (2). Р. 147–156.
77. Stapleton A.E., Au-Yeung M., Hooton T.M. et al. Randomized, placebo-controlled phase 2 trial of a Lactobacillus crispatus probiotic given intravaginally for prevention of recurrent urinary tract infection // Clin Infect Dis. 2011. Vol. 52 (10). Р. 1212–1217.
78. Beerepoot M.A., Ter Riet G., Nys S. et al. Lactobacilli vs antibiotics to prevent urinary tract infections: a randomized, double-blind, noninferiority trial in postmenopausal women // Arch Intern Med. 2012. Vol. 172 (9). Р. 704–712.
79. Sundén F., Håkansson L., Ljunggren E., Wullt B. Escherichia coli 83972 bacteriuria protects against recurrent lower urinary tract infections in patients with incomplete bladder emptying // J Urol. 2010 Jul. Vol. 184 (1). Р. 179–185.
80. Sillankorva S. et al. Efficacy of a broad host range lytic bacteriophage against E. coli adhered to urothelium // Curr Microbiol. 2011 Apr. Vol. 62 (4). Р. 1128–1132.
81. Захарова Ю.А. и соавт. Лечебно-профилактические препараты бактериофагов в терапии беременных с пиелонефритом: опыт практического использования, отдаленные результаты // Медицинский совет. 2013. № 8. С. 58–62.
82. Perrotta C., Aznar M., Mejia R. et al. Oestrogens for preventing recurrent urinary tract infection in postmenopausal women // Cochrane Database Syst Rev. 2008. Vol. (2).CD005131.
83. Ronzoni G. et al. Transposing the urethral meatus in the treatment of recurrent and postcoital cystitis in women with hypospadias // BJU Int. 2001. Vol. 87 (9). Р. 894–896.
84. Gvozdev M., Loran O., Gumin L., D'iakov V. Transposition of the distal urethra in surgical treatment of recurrent lower urinary tract infection in women // Urologiia. 2000. Vol. (3). Р. 4–7.