Следует отметить, что в условиях угнетения активности фосфодиэстеразы 5 типа в клетках, где данная форма фермента является основной, даже незначительное усиление активности гуанилатциклазы может приводить к резкому повышению внутриклеточной концентрации циклического гуанозинмонофосфата. Это может стать причиной выраженного снижения тонуса гладкомышечных клеток, что в случае кровеносных сосудов проявляется опасным падением артериального давления. Данное обстоятельство является причиной того, что применение нитратов является строгим противопоказанием для назначения ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа.
Три препарата из данной группы, существующие на рынке в настоящее время – силденафил, тадалафил и варденафил являются конкурентными и обратимыми ингибиторами гидролиза циклического гуанозинмонофосфата каталитическим центром молекулы фосфодиэстеразы 5 типа. Прежде чем перейти к рассмотрению клинических вопросов, мы кратко остановимся на основных фармакодинамических и фармакокинетических свойствах этих препаратов.
Важнейшей фармакодинамической характеристикой разных ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа является селективность их действия на данный тип фермента. Последняя может быть оценена при сравнении концентраций препарата, угнетающих активность разных типов фосфодиэстеразы на 50%. Силденафил и варденафил имеют сходную селективность в отношении фосфодиэстеразы 5 типа, а при физиологических концентрациях они способны также оказывать слабое угнетающее действие на 1 и 6 типы фермента. Именно действием на фосфодиэстеразу 6 типа объясняют возможность развития нарушений цветоощущения при приеме этих препаратов [2], а действие на фосфодиэстеразу 1 типа может приводить к развитию побочных эффектов со стороны сердечно–сосудистой системы. Сродство тадалафила к фосфодиэстеразе 1 типа выражено слабее.
Основные фармакокинетические характеристики ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа представлены в таблице 1. Все три препарата имеют близкие значения tmax, находящиеся в пределах 0,25–2,0 часа. Всасывание силденафила и варденафила значительно замедляется в случаях их употребления после приема жирной пищи. Тадалафил же, напротив, всасывается довольно медленно, и этот процесс не зависит от приема пищи и алкоголя [3].
Одним из наиболее заметных различий между ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа является то, что t1/2 тадалафила существенно превышает аналогичные показатели двух других препаратов. Причинами данного отличия может быть замедленный метаболизм препарата в печени и, возможно, другие, неизвестные в настоящее время факторы [3].
Тадалафил был одобрен для клинического применения в Европе в феврале 2003 года. Тадалафил обладает всеми достоинствами ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, а также имеет ряд уникальных свойств. В частности, одним из основных преимуществ тадалафила считают длительный период полувыведения (17,5 ч), обеспечивающий длительное действие препарата (36 ч и более) [4].
Препарат выпускают в форме таблеток, в России он доступен в одной дозировке – 20 мг. Тадалафил следует принимать не более 1 раза в сутки и, как уже было отмечено ранее, в отличие от силденафила жирная пища и алкоголь не влияют на его фармакокинетику [4]. Тадалафил, как и другие ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа, нельзя сочетать с приемом нитратов.
Эффективность тадалафила весьма высока. При интегрированном анализе 11 рандомизированных, плацебо–контролируемых исследований, включавших в общей сложности 2102 больных эректильной дисфункцией [4], было показано, что частота успешных попыток полового акта после приема тадалафила в дозах 10 и 20 мг достигла 61 и 72% соответственно, в то время как в группе принимавших плацебо этот показатель был равен 34%. Улучшение качества эрекции в результате приема 10 и 20 мг тадалафила отметили 71 и 84% больных соответственно. В общей сложности 54% больных на фоне лечения имели показатели Международного индекса эректильной функции более 26, что соответствует нормальным значениям [4].
Учитывая длительный период действия тадалафила, значительный интерес представляет также его эффективность в разные сроки с момента приема. Данный вопрос был изучен в рамках обобщенного анализа 5 рандомизированных плацебо–контролируемых, двойных слепых исследований, включавших в общей сложности 1112 пациентов [5]. Значения эффективности тадалафила в разные временные интервалы представлены на рисунке 1. Клиническая эффективность тадалафила нарастала в течение первых 4–х часов после его приема и сохранялась на высоком уровне на протяжении полутора суток.
Основными побочными эффектами тадалафила являются головная боль (12%–15%), диспепсия (7–8%) и боли в спине (5–6%). Прекращали прием тадалафила вследствие развития побочных эффектов 1,6% больных, получавших его в дозе 10 мг, и 3,2% больных – в дозе 20 мг [4].
Эффективность тадалафила в группах тяжелых больных также высока, достигая среди больных сахарным диабетом 64% [6], а среди перенесших радикальную простатэктомию 41% [7].
Таким образом, высокая клиническая эффективность тадалафила не вызывает сомнений. Однако наличие на рынке трех различных препаратов из группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа делает актуальной проблему выбора наиболее подходящего из них для каждого конкретного пациента. Сразу отметим, что убедительных данных о том, что один из препаратов заметно превосходит другие по эффективности не получено. Согласно результатам обобщенного анализа [8] среднее число успешных половых актов при применении силденафила, варденафила, тадалафила и плацебо составило 69, 68, 69 и 33–35,5% соответственно. Улучшение эрекции отметили 75–90% мужчин, получавших различные ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа. Следует подчеркнуть, что эти результаты получены не в результате прямого сравнения препаратов, а по данным исследований эффективности каждого из них в отдельности. Тем не менее эти показатели основаны на данных, полученных при обследовании тысяч пациентов в хорошо спланированных исследованиях, и их можно считать высоко достоверными.
Вместе с тем клиницисты нуждаются в информации об общих принципах выбора того или иного препарата. Естественно, что можно дать возможность выбрать наиболее подходящий препарат самому пациенту. Однако с практической точки зрения это нецелесообразно по ряду причин. Во–первых, с определенностью судить об эффективности того или иного ингибитора фосфодиэстеразы можно только после 3–4–кратного его приема. Кроме того, каждый из препаратов выпускается в различных дозировках, что определяет необходимость титрования, подбора оптимальной дозы. Таким образом, экспериментируя в поисках наиболее подходящего для себя препарата и его дозы отдельный пациент должен потратить несколько месяцев [9]. Подобная тактика мало осуществима, кроме того, она неизбежно будет сопровождаться значительными финансовыми затратами. Таким образом, важность изучения сравнительных преимуществ и недостатков разных ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа не вызывает сомнений.
В сравнительных исследованиях основным оцениваемым параметром является предпочтение пациента. На выбор пациентом того или иного препарата оказывает влияние целый ряд факторов, которые условно можно разделить на личные, связанные с партнершей, и с характеристиками препарата [10]. Личные факторы включают возраст, длительность и тяжесть эректильной дисфункции, частоту и характер сексуальной жизни; факторы, связанные с партнершей – состояние ее здоровья, гормональный статус и отношение к сексуальной активности, а факторы, обусловленные особенностями препарата – эффективность, надежность, скорость начала действия, длительность действия, побочные эффекты, форма приема и цена. Взаимодействие между этими тремя группами, теоретически, и обусловливает выбор пациентом того или иного препарата.
Необходимо отметить, что проведение прямых сравнительных исследований ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, целью которых является установление предпочтений пациентов, сопряжено с целым рядом методологических проблем, требующих решения. Очевидно, что подобное исследование должно быть рандомизированным и двойным слепым, включать пациентов из общей группы без какого–либо специального отбора, а сравнивать следует сопоставимые дозы и длительность приема препаратов [11]. Лишь немногие из проведенных к настоящему времени исследований соответствовали этим критериям.
Одной из серьезных проблем, затрудняющих «ослепление» пациентов в отношении принимаемых ими препаратов, является значительное различие в длительности действия тадалафила по сравнению с силденафилом и варденафилом. Помимо того, что пациенты могут выявить это различие экспериментальным путем, его необходимо также учитывать в указаниях по применению препаратов перед началом лечения. Иными словами, пациенту, который получает тадалафил, следует, к примеру, объяснять опасность приема нитратов в течение значительно более длительного периода, чем тому, кто получает силденафил. Потенциальная опасность дачи сомнительных и неверных рекомендаций не позволяет отказаться от подобного подхода.
Еще одним важным аспектом является форма оценки предпочтений. Если ограничиваться одним вопросом: «Какой препарат Вы предпочитаете?», то объем полученной информации будет явно недостаточным, так как принципиальное значение имеют причины выбора. Соответственно, необходимо задавать уточняющие вопросы, а лучше использовать специальные анкеты.
В большинстве проведенных к настоящему времени исследований сравнивали эффективность силденафила с варденафилом или тадалафилом. Причина подобного подхода ясна – силденафил является первым препаратом из этой группы и для обоснования показаний к применению более новых препаратов они должны иметь какие–то преимущества по сравнению с ним. В рамках подобной методологии силденафил рассматривают в качестве условного «золотого стандарта».
Всем названным выше критериям отвечают лишь несколько опубликованных к настоящему времени работ. В исследовании, проведенном von Keitz и соавт. с целью преодоления обсуждавшейся выше проблемы различий в рекомендациях по приему между силденафилом и тадалафилом был применен оригинальный дизайн [12]. 219 пациентов были разделены на четыре группы. Исследование было рандомизированным, двойным слепым и перекрестным, то есть в каждой группе пациенты получали два вида лечения. При этом если в двух первых группах пациенты получали силденафил и тадалафил с соответствующими рекомендациями, но в разной последовательности, то в третьей и четвертой группах пациенты получали только тадалафил, однако рекомендации по его применению в одном случае соответствовали таковым для силденафила. Таким образом, в первых двух группах сравнивали действие препаратов, а в третьей и четвертой – влияние рекомендаций. Данное исследование показало, что 73% пациентов предпочитали тадалафил и только 27% – силденафил. При анализе пациентов с сахарным диабетом и гипертензией преимущество тадалафила было еще более выраженным: его выбирали 87% и 79% больных, соответственно [12].
Результаты этого и других исследований обобщены в таблице 2 [12–18]. В целом, превосходство тадалафила над силденафилом было примерно одинаковым в большинстве проведенных работ. Тадалафил также был более предпочтительным для пациентов при сравнении всех трех ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа.
Значительный интерес представляет изучение факторов, влияющих на выбор пациентами какого–либо препарата. К примеру, можно ожидать возрастных особенностей в предпочтениях – теоретически для более молодых мужчин большая длительность действия, позволяющая осуществить несколько половых актов, может быть более привлекательной характеристикой. Однако ни возраст, ни другие характеристики пациентов, включая длительность эректильной дисфункции или наличие сопутствующих заболеваний, не были статистически достоверно связаны с выбором препаратов [12,13].
Применение специальных анкет подтвердило эти данные. Было показано, что тадалафил в достоверно большей степени повышал уверенность пациентов в их способности осуществить половой акт, спонтанность сексуальной жизни, а также снижал степень беспокойства по поводу времени, прошедшего с момента приема препарата [19]. При этом две трети пациентов основным достоинством тадалафила, заставившим их выбрать именно этот препарат, называли возможность достижения эрекции спустя значительное время после его приема [20]. Данный факт создавал у пациентов ощущение естественности половой жизни и повышал их уверенность в себе.
Что касается основной причины, по которой большинство пациентов выбирало тадалафил, то она вполне ожидаема – это большая длительность его действия [12]. По данным Lee и соавт., более продолжительное действие было причиной выбора тадалафила в 45% случаев. Еще в 37% случаев в качестве объяснения предпочтения в пользу тадалафила пациенты называли его более высокую эффективность, в то время как среди выбиравших силденафил этот фактор упоминали 64% [17]. Практически половина мужчин, предпочитавших тадалафил, объясняли свой выбор возможностью осуществления половых актов на следующий день после приема и в исследовании Tolra и соавт. [16].
В одной из работ пациенты также сообщали, что при выборе препарата они ориентировались на отмеченные побочные эффекты. Это, впрочем, не сопровождалось действительно достоверными различиями в частоте и тяжести последних при приеме тадалафила и силденафила [21].
В некоторых исследованиях также была обнаружена тенденция к более высокой эффективности тадалафила по сравнению с силденафилом [15,16]. Следует отметить, что изучение эффективности лечения не являлось основной целью этих работ, в связи с чем эти данные были «вторичными» относительно основной цели – оценки предпочтений. Кроме того, различия в эффективности препаратов не достигали уровня статистической достоверности.
Представленные выше данные нашли подтверждение в крупномасштабном открытом Европейском исследовании (Erectile Dysfunction Observational Study, EDOS), включавшем 8047 мужчин [22]. Участники исследования изначально получали один из трех ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, при этом целью исследования был анализ случаев смены пациентами одного препарата из этой группы на другой в течение 6 месяцев наблюдения. При этом 89% мужчин, начавших лечение с тадалафила, продолжили его прием до конца исследования, в то время как среди получавших силденафил и варденафил этот показатель составил 63–64%. Пациенты, получавшие тадалафил, не только значительно реже меняли его на другой препарат, но в 25% подобных случаев позднее вновь возвращались к приему тадалафила. Среди мужчин, сменявших силденафил и варденафил, данный показатель был менее 10% [22].
В заключение следует отметить, что существование на рынке трех высокоселективных и эффективных ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа является выдающимся результатом многих лет исследований и клинических испытаний. Хотя все три препарата сравнимы по своей способности ингибировать фосфодиэстеразу 5 типа и общей клинической эффективности, различия в длительности действия, взаимодействии с пищей и алкоголем и других характеристиках делают определенные препараты более подходящими в тех или иных клинических ситуациях. Проведенные сравнительные исследования показали, что для большинства больных эректильной дисфункцией наиболее предпочтительным является препарат тадалафил, что прежде всего связано с его значительно большей длительностью действия, а возможно, и с другими преимуществами.
Литература
1. Anatomy and physiology of erection: pathophysiology of erectile dysfunction. Int J Impot Res 2003; 15 Suppl 7: S5–8.
2. Gresser U, Gleiter CH. Erectile dysfunction: comparison of efficacy and side effects of the PDE–5 inhibitors sildenafil, vardenafil and tadalafil—review of the literature. Eur J Med Res 2002; 7: 435–46.
3. Corbin JD, Francis SH. Pharmacology of phosphodiesterase–5 inhibitors. Int J Clin Pract 2002; 56: 453–9.
4. Carson CC, Rajfer J, Eardley I, et al. The efficacy and safety of tadalafil: an update. BJU Int 2004; 93: 1276–81.
5. Brock GB, McMahon CG, Chen KK, et al. Efficacy and safety of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction: results of integrated analyses. J Urol 2002; 168: 1332–6.
6. Saenz de Tejada I, Anglin G, Knight JR, Emmick JT. Effects of tadalafil on erectile dysfunction in men with diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 2159–64.
7. Montorsi F, Nathan HP, McCullough A, et al. Tadalafil in the treatment of erectile dysfunction following bilateral nerve sparing radical retropubic prostatectomy: a randomized, double–blind, placebo controlled trial. J Urol 2004; 172: 1036–41.
8. Qaseem A, Snow V, Denberg TD, et al. Hormonal testing and pharmacologic treatment of erectile dysfunction: a clinical practice guideline from the american college of physicians. Ann Intern Med 2009; 151: 639–49.
9. Hatzimouratidis K, Hatzichristou D. Phosphodiesterase type 5 inhibitors: the day after. Eur Urol 2007; 51: 75–88; discussion 9.
10. Mirone V, Fusco F, Rossi A, Sicuteri R, Montorsi F. Tadalafil and vardenafil vs sildenafil: a review of patient–preference studies. BJU Int 2009; 103: 1212–7.
11. Mulhall JP. Understanding erectile dysfunction medication preference studies. Curr Opin Urol 2004; 14: 367–73.
12. von Keitz A, Rajfer J, Segal S, et al. A multicenter, randomized, double–blind, crossover study to evaluate patient preference between tadalafil and sildenafil. Eur Urol 2004; 45: 499–507; discussion –9.
13. Govier F, Potempa AJ, Kaufman J, Denne J, Kovalenko P, Ahuja S. A multicenter, randomized, double–blind, crossover study of patient preference for tadalafil 20 mg or sildenafil citrate 50 mg during initiation of treatment for erectile dysfunction. Clin Ther 2003; 25: 2709–23.
14. Stroberg P, Murphy A, Costigan T. Switching patients with erectile dysfunction from sildenafil citrate to tadalafil: results of a European multicenter, open–label study of patient preference. Clin Ther 2003; 25: 2724–37.
15. Eardley I, Mirone V, Montorsi F, et al. An open–label, multicentre, randomized, crossover study comparing sildenafil citrate and tadalafil for treating erectile dysfunction in men naive to phosphodiesterase 5 inhibitor therapy. BJU Int 2005; 96: 1323–32.
16. Tolra JR, Campana JM, Ciutat LF, Miranda EF. Prospective, randomized, open–label, fixed–dose, crossover study to establish preference of patients with erectile dysfunction after taking the three PDE–5 inhibitors. J Sex Med 2006; 3: 901–9.
17. Lee J, Pommerville P, Brock G, et al. Physician–rated patient preference and patient– and partner–rated preference for tadalafil or sildenafil citrate: results from the Canadian ‘Treatment of Erectile Dysfunction’ observational study. BJU Int 2006; 98: 623–9.
18. Ahn TY, Lee SW, Kim SW, et al. Treatment preferences in men with erectile dysfunction: an open label study in Korean men switching from sildenafil citrate to tadalafil. Asian J Androl 2007; 9: 760–70.
19. Dean J, Hackett GI, Gentile V, et al. Psychosocial outcomes and drug attributes affecting treatment choice in men receiving sildenafil citrate and tadalafil for the treatment of erectile dysfunction: results of a multicenter, randomized, open–label, crossover study. J Sex Med 2006; 3: 650–61.
20. Anguiano A, Oates RD, Amos JA, et al. Congenital bilateral absence of the vas deferens. A primarily genital form of cystic fibrosis. Journal of American Medical Association 1992; 267: 1794–7.
21. Eardley I, Montorsi F, Jackson G, et al. Factors associated with preference for sildenafil citrate and tadalafil for treating erectile dysfunction in men naive to phosphodiesterase 5 inhibitor therapy: post hoc analysis of data from a multicentre, randomized, open–label, crossover study. BJU Int 2007; 100: 122–9.
22. Hatzichristou D, Haro JM, Martin–Morales A, et al. Patterns of switching phosphodiesterase type 5 inhibitors in the treatment of erectile dysfunction: results from the Erectile Dysfunction Observational Study. Int J Clin Pract 2007; 61: 1850–62.
