Производство тестостерона контролируется гипоталамо–гипофизарно–яичковой системой [8]. Импульсные выбросы из гипоталамуса гонадотропин–рилизинг–гормона стимулируют выделение гипофизом лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов. ЛГ активирует производство тестостерона клетками Лейдига и способствует развитию яичек, а ФСГ совместно с тестостероном регулирует сперматогенез и созревание сперматозоидов, а также повышает активность ЛГ и синтез тестостерона [4,18]. Тестостерон регулирует выделение ЛГ и ФСГ посредством отрицательной обратной связи гипоталамуса и гипофиза. Кроме того, выделение ФСГ избирательно тормозится ингибином – полипептидом, который производят клетки Сертоли в яичках, и стимулируется активином [8].
Различают первичный, вторичный и возрастной гипогонадизм. При первичном или гипергонадотропном гипогонадизме патологический процесс поражает непосредственно яички (орхит, травмы, крипторхизм, синдром Кляйнфельтера), что сопровождается повышенным выделением гонадотропинов в кровь из–за снижения тормозящего влияния яичек на гипофиз. Первичное поражение сперматогенного эпителия сопровождается снижением выработки эстрогеноподобного вещества – ингибина. Снятие отрицательной обратной связи приводит к повышению уровня ФСГ пропорционально гистологическим изменениям в половых железах и уменьшению количества сперматозоидов. Повышенный уровень ФСГ стимулирует выработку ЛТГ, усиливает синтез эстрогенов в сустентоцитах, которые в большом количестве выступают как антиандрогены и, захватывая андрогенные рецепторы, подавляют выработку ЛГ гипофизом и рилизинг–гормона гипоталамусом. Эти изменения приводят к относительной или абсолютной гипоандрогении, которая вместе с гиперпролактинемией усугубляет выраженность вторичных половых признаков и снижает функцию добавочных половых желез.
Вторичный или гипогонадотропный гипогонадизм проявляется снижением функции яичка из–за поражения гипоталамо–гипофизарной системы, возникающей на фоне различных патологических процессов: травма, опухоль гипофиза, инфекция, синдром Кальмана. Вторичное нарушение сперматогенной функции канальцев обусловлено резким снижением секреции гонадотропных гормонов, сопровождается падением продукции эстрогенов в сустентоцитах, что нарушает созревание сперматид [2]. Кроме того, к недостаточности тестостерона могут приводить различные врожденные, хромосомные и приобретенные синдромы, их комбинации или другие состояния, природа которых до сих пор неизвестна [7,9,19,20].
При обследовании пациентов с гипогонадизмом следует учитывать возраст и симптоматику. Так, например, у детей и подростков дефицит тестостерона имеет, как правило, генетический генез или имеет врожденные причины и диагностируется при отставании полового созревания или его отсутствии [9]. У молодых мужчин гипогонадизм обычно приобретенный (травма яичек, паротит, следствие патологии гипофиза или гипоталамуса и т.д.). В этом случае симптомы появляются незаметно и гипогонадизм диагностируется достаточно поздно, (в частности, при обследовании по поводу бесплодия) [9,11]. У мужчин старше 40 лет андропауза в большинстве случаев является следствием нарушения функции яичек и/или гипоталамо–гипофизарной регуляции. Процесс и последствия дефицита тестостерона развиваются постепенно, клинические симптомы разнообразны, неспецифичны и трудно диагностируются [9,20].
К симптомам гипогонадизма относят:
• Снижение либидо
• Сокращение половой активности
• Бесплодие
• Учащение эпизодов полового бессилия
• Ослабление выраженности вторичных половых признаков
• Уменьшение размеров яичек и простаты
• Снижение ощущения благополучия
• Колебания настроения, депрессии,
раздражительность
• Уменьшение мышечной массы
• Слабость, потеря энергии
• Увеличение жировой массы
• Уменьшение костной массы
• Повышенная потливость
• Анемия
Недаром уже в давние времена лекари, фермеры, султаны знали, насколько просто отнять силу у мужчины или самцов животных – нужно просто удалить у них яички [6].
Дефицит андрогенов у мужчины следует заподозрить при:
1. Наличии одного из проявлений:
• Снижение сексуального влечения
• Снижение силы или интенсивности эрекции
2. Наличии трех и более проявлений:
• Снижение энергичности
• Уменьшение силы и выносливости
• Снижение роста
• Снижение любознательности и стремления к получению удовольствия
• Чувство вины и печали
• Снижение спортивной выносливости
и активности
• Послеобеденная сонливость
• Снижение карьерной трудоспособности [1].
Таким образом, при отсутствии противопоказаний заместительная терапия тестостероном может рекомендоваться мужчинам, у которых развиваются состояния, связанные с дефицитом или отсутствием эндогенного тестостерона.
Целью заместительной терапии тестостероном у мужчин с гипогонадизмом является смягчение или устранение сопутствующих симптомов путем восстановления уровня тестостерона и его метаболитов (эстрадиола и ДГТ) в сыворотке крови до нормальных показателей [10]. При выборе препарата следует учитывать, что приоритет отдается новым и наиболее безопасным препаратам с оптимальной фармакокинетикой, а их лекарственная форма должна быть удобна для пациента [10,14].
В связи с этим нам представляется необходимым рассмотреть эффективность действия принципиально новой современной формы тестостерона для проведения андрогенозаместительной терапии в виде геля – недавно появившегося препарата АндроГель.
АндроГель – прозрачный, бесцветный водно–спиртовой гель, содержащий 1% тестостерона, обеспечивающий постоянное трансдермальное поступление тестостерона в течение 24 часов после однократного нанесения на неповрежденную чистую сухую кожу надплечия, плеча или живота [3].
АндроГель 5 г содержит 50 мг тестостерона. Примерно 10% дозы тестостерона, ежедневно наносимого на поверхность кожи, поступает системный кровоток. АндроГель обеспечивает поступление тестостерона в физиологических количествах и поддерживает уровень тестостерона в пределах нормы [13].
Действующее вещество АндроГеля – тестостерон. Гель содержит 1% тестостерона, белый кристаллический порошок, химическая структура которого описывается как 17b–гидроксиандрост–4–ен–3–он. Неактивные ингредиенты – этанол, очищенная вода, гидроксид натрия, карбомер 940, изопропила миристат.
Преимущества трансдермального геля заключаются в неинвазивности, безболезненности, возможности самостоятельного применения в домашних условиях. Местные реакции при использовании препарата минимальны [17]. Степень абсорбции тестостерона через кожу варьирует в пределах от 9 до 14% от нанесенной дозы.
Концентрация тестостерона в сыворотке возрастает с первого часа после применения препарата АндроГель, достигая постоянного значения со второго дня лечения (рис. 1). После всасывания тестостерон поступает в системный кровоток в относительно постоянных концентрациях в течение 24 часов. Суточные колебания концентраций тестостерона имеют такую же амплитуду, как и наблюдаемые в циркадных ритмах изменения содержания эндогенного тестостерона. Важно, что при наружном пути введения препарата отсутствуют супрафизиологические пики концентрации тестостерона в крови, что позволяет избежать ряда побочных эффектов, а также обеспечить уровень тестостерона в рамках физиологической нормы. В противоположность пероральной терапии андрогенами, наружное применение препарата не вызывает повышения концентраций стероидов в печени выше физиологических норм [17]. Рекомендованная суточная доза составляет 5 г геля (т.е. 50 мг тестостерона), применяемого 1 раз в сутки примерно в одно и то же время, предпочтительно утром. Индивидуальная дневная доза может корректироваться врачом в зависимости от клинических и лабораторных показателей у пациентов, но не должна превышать 10 г геля в сутки. Коррекция режима дозирования должна проводиться ступенчато по 2,5 г геля в сутки. Для корректировки дозы тестостерона необходимо определять концентрацию тестостерона в сыворотке утром, до применения препарата, с третьего дня после начала лечения (в течение одной недели). Дозировку можно уменьшить, если содержание тестостерона в плазме повышено.
После прекращения приема АндроГеля средняя концентрация тестостерона в плазме остается нормальной в течение 24–48 часов и возвращается к исходному уровню на 4–й день после последнего нанесения [5,13]. Применение препарата в дозе 5 или 10 г, в зависимости от степени снижения уровня тестостерона, приводит к достижению и поддержанию нормального уровня гормона на 30, 90, 180–е сутки, причем у 74% пациентов изменения происходят в течение первых суток [13,17] (рис. 1).
На протяжении всего курса лечения препаратом АндроГель концентрация дигидротестостерона и эстрадиола повышается, но остается в пределах нормальных значений. Уровень гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ) снижается в зависимости от дозы препарата и времени применения [5,13]. Согласно данным 42 месячного исследования, уровень ПСА у пациентов, получавших АндроГель несколько повышался к 6 месяцу лечения, без дальнейшей динамики в течение последующих 36 месяцев. Клинически значимых изменений уровня ПСА не наблюдалось (рис. 2).
На фоне проведения заместительной терапии тестостероном происходит повышение уровня плазменных маркеров образования костей. В частности повышается скелетная алкилин–фосфотаза, остеокальцин, проколлаген, парат–гормон. Снижается содержание в моче соотношений N–телопептида к креатинину и кальция к креатинину, что свидетельствует о снижении резорбции костей. Также наблюдается значительное повышение костной минеральной плотности бедренной кости и позвонков [16].
В результате нормализации уровня тестостерона изменяются параметры телосложения. У применяющих АндроГель пациентов, отмечается снижение процента жировой ткани и повышение общей мышечной массы тела. Терапия тестостероном приводит также к повышению работоспособности, выносливости, улучшению настроения.
Применение препарата АндроГель приводит к значительному повышению либидо и сексуальной активности. Усиливаются дневные, ночные спонтанные эрекции и эрекции в ответ на сексуальное возбуждение. Увеличивается процент полных эрекций и их длительность (рис. 3) [15,17].
Таким образом, АндроГель является эффективным, удобным в применении, хорошо переносимым препаратом, который рекомендуется в качестве заместительной терапии тестостероном у больных с гипогонадизмом.
Литература
1. Малколм К. Революция тестостерона. Пер. С англ. Н. В. Савич. – М: ИД Медприктика – М, 2005, 224 с.
2. Тиктинский О.Л., Михайличенко В.В. Андрология. 1999г.
3. AndroGel Package Insert, Unimed Pharmaseuticals, Inc.,a company of Solvay Pharmaceuticals, Inc.
4. Bagatell CJ, Bremner WJ. Drug therapy: androgens in men – uses and ab uses. N Engl J Med 1996; 334: 707 – 714.
5. Data on file. Unimed Pharmaseuticals, Inc.,a company of Solvay Pharmaceuticals, Inc.
6. de – Kruif P. The Male Hormone: A new gleam of hope far prolonging man’s prime of life. New York: Harcourt, Brase and Company, 1945.
7. Dobs AS. Androgel therapy in AIDS wasting, Baillipre’s Clin Endocrinol Metab 1998; 12: 379 – 390.
8. Griffin JE, Wilson JD. Disorders of the testes and male reproductive tract. In: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 9th ed. Philadelphia, Pa: W.B. Saunders Co; 1998: 819–875.
9. Jockenhovel F: Male hypogonadism. UNI–MED Vergal Bremen 2004.
10. Nieschlad E, Behre HM, Pnarmacology and clinical uses of testosterone. In: Nieschlad E, Behre HM: Testosteron Action, Deficiency, Substitution. 2nd ed . Berlin – Heidelberg: Springer – Verlag: 1998: 293 – 328.
11. Nieschlad E, Behre HM: Testosteron Action, Deficiency, Substitution; Third Edition. Cambridge University Press 2004
12. Plymate S. Hypogonadism. Endocrinol Metab Clin North Am 1994; 23: 749 – 772.
13. Swerdloff RS, Wang C, Cunningham G, et al. Long–term pharmacokinetics of transdermal gel in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4500 – 4510.
14. Tenover GL. Male hormone replacement therapy including ”andropause”. Endocrinol Metab Clin North Am 1998; 27: 969 – 987.
15. Wang C, Cunningham G, Dobs A, et al. Long–term testosterone gel (Androgel) treatment maintains beneficial effects on sexual function and mood, lean and fat mass and bone mineral density in hypohonadal men. J Clin Metab. 2004; 89: 2085 – 98.
16. Wang C, Swerdloff RS, Iranmanesh A, et al. Effects of transdermal testosterone gel on bone turnover makers and bone mineral density in hypogonadal men. Clin Endocrinol 2001; 54: 739 – 750.
17. Wang C, Swerdloff RS, Iranmanesh A, et al. Transdermal testosterone gel improves sexual function, mood, muscle strength, and body composition parameters in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2839 – 2853.
18. Wilson JD. Androgens. In: Gilman AG, consulting ed; Hardman JG, Limbird LE, eds–in–chief, Molinoff PB, Ruddon RW, eds. Goodman & Gilman’s The Pharmacologic Basis of Therapeutics. 8th ed. New York, NY: Pergamon Press, Inc., 1990; 1413–1430.
19. Winters SJ. Current status of testosterone replacement therapy in men. Arch Fam Med 1999; 8: 257–263.
20. Zitzmann M, Nieschlag E: Der Altershypogonadismus des Mann – Diagnose und Therapie. Internist 2003; 44: 1313 – 1321.
