Введение
Рак предстательной железы (РПЖ) сохраняет лидирующие позиции среди онкологических заболеваний мужского населения как в России, так и в мире. Согласно данным Национального Российского центра информационных технологий и эпидемиологических исследований в области онкологии НМИРЦ Минздрава России РПЖ занимает 2-е место после рака трахеи, бронхов и легкого в мужской популяции. Следует отметить, что удельный вес больных с I‒II стадией РПЖ, т. е. локализованными формами рака, составляет 52,5% [1].На сегодняшний день в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации урологов основными методами лечения при локализованном РПЖ являются: хирургия (радикальная простатэктомия) и лучевая терапия (дистанционная лучевая терапия и брахитерапия). Брахитерапия (контактная или внутритканевая лучевая терапия) представляет собой разновидность лучевой терапии, при которой радиоактивный источник излучения имплантируется и оказывает воздействие непосредственно внутри пораженного органа.
Брахитерапия в своем развитии прошла сложный путь взлетов и забвения, насчитывающий более 100 лет. В 1901 г. французский врач дерматолог Danlos воплотил в жизнь предложение известного физика Пьера Кюри, проведя лечение злокачественных новообразований кожи при непосредственном контакте с ними радиоактивным радием. В последующем в 1914 г. Pasteau и Degrais использовали иглы с радием для лечения РПЖ через открытый промежностный доступ. Barringer в 1917 г. выполнил брахитерапию путем широко распространенного в наши дни черескожного трансперинеального доступа.
В 2000 г. впервые в России в НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина была проведена низкомощностная брахитерапия РПЖ. Позднее, в 2004 г., в Медицинском радиологическом научном центре им. А.Ф. Цыба впервые в России проведена брахитерапия с использованием стереотаксической 3D-приставки под контролем компьютерного томографа [2]. В настоящее время внутритканевая лучевая терапия при РПЖ активно применяется и развивается во всех филиалах НМИРЦ Минздрава России. В 2016 г. на базе МРНЦ им. А.Ф. Цыба создан Центр брахитерапии, представляющий собой объединение лечебных, научно-методических и образовательных возможностей МРНЦ им. А.Ф. Цыба, использующее диагностические, лечебные и амбулаторно-поликлинические мощности центра, оказывающее высокотехнологичную медицинскую помощь в виде проведения контактной лучевой терапии (брахитерапии) опухолей различных локализаций.
Внутритканевая лучевая терапия (брахитерапия) рака предстательной железы
Основными видами брахитерапии при РПЖ являются: низкомощностная (выполняется имплантация микроисточников низкой мощности дозы, содержащих изотопы I-125, Pd-103, Cs-131, на постоянной основе) и высокомощностная (облучение опухоли происходит за счет временного контакта с тканью предстательной железы источников высокой мощности дозы, содержащих изотопыIr-192, Co-60, Cs-137).
Современная низкомощностная брахитерапия при РПЖ с первого применения в 1980-х годах претерпела ряд серьезных изменений в плане улучшения визуализации органа-мишени, развития компьютерных систем планирования и постимплантационного контроля. Все это существенно улучшило качество выполнения и отдаленные результаты брахитерапии.
При сопоставимых результатах лечения, по сравнению с оперативным вмешательством и дистанционной лучевой терапией, низкомощностная внутритканевая контактная лучевая терапия имеет свои преимущества: значительное сокращение пребывания пациента в стационаре, снижение числа осложнений со стороны мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта ‒ и соответственно обеспечивает более высокий уровень качества жизни данной категории больных.
Методика лечения
С 1983 г. основным способом проведения низкодозной брахитерапии в мире является череспромежностная имплантация радиоактивных источников под контролем ультразвука. В России официально зарегистрированы и применяются две методики брахитерапии: под контролем ультразвука и контролем компьютерной томографии [3, 4].Показания к применению
При локализованном РПЖ выделяют три прогностические группы, с учетом их характеристик проводится отбор пациентов для различных методов лечения, в т. ч. брахитерапии. Существуют ведущие мировые рекомендации по критериям включения/исключения больных на основании совокупности факторов риска. Основные из них: уровень ПСА, индекс Глисона, стадия Т (местная распространенность процесса). Европейская ассоциация урологов (EAU) считает возможным выполнение брахитерапии у пациентов с благоприятным прогнозом: клиническая стадия Т1–Т2аN0M0, общее значение баллов по шкале Глисона ≤6 (3+3) либо 7 (3+4) менее 33% биоптатов, ПСА ≤10 нг/мл [5]. В рекомендациях Американской ассоциации брахитерапии (ABS) показания для проведения интерстициальной лучевой терапии значительно расширены и позволяют включать пациентов с Т2с, Т3 стадией, суммой баллов по шкале Глисона до 10 и уровнем ПСА до 50 нг/мл [6]. Следует сразу оговориться, что для больных с неблагоприятным и промежуточным прогнозом ABS рекомендует проведение комбинированных методов лечения – сочетание брахитерапии с дистанционной лучевой терапией или гормонотерапией либо мультимодальное лечение, включающее все эти три метода (табл. 1).Основными противопоказаниями к проведению имплантации микроисточников являются: наличие метастазов, ожидаемая продолжительность жизни менее 5 лет, относительными противопоказаниями ‒ наличие простатита, большой размер предстательной железы, заболевания прямой кишки (язвенный колит, проктит и т. д.), пожилой возраст пациента, выраженные дизурические явления (высокий балл по шкале IPSS, наличие остаточной мочи).
При использовании различных современных методик имплантации трансуректальная резекция в анамнезе и объем предстательной железы не являются ограничением в проведении брахитерапии [7, 8]. Hughes S. еt al. [9] в своем исследовании показали, что наличие простатита не влияет на качество мочеиспускания после проведения имплантации, в то же время работа Grann et al. [10] не выявила увеличения гастроинтестинальной токсичности у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Возраст пациента также не является лимитирующим фактором при проведении брахитерапии, т. к. переносимость процедуры практически сравнима для разных возрастных групп, в то время как хорошие результаты безрецидивной выживаемости среди более молодых пациентов расширяют возможности применения методики [11].
Брахитерапия рака предстательной железы в группе благоприятного прогноза
В соответствии с рекомендациями ведущих мировых организаций (ESTRO/EAU/EORTC, ABS) применение брахитерапии в монорежиме показано больным РПЖ с благоприятным прогнозом: ПСА <10нг/мл; индекс Глисона 6 либо 7(3+4) менее 33% биоптатов, стадия Т1с‒Т2а. Стандартным изотопом при выборе источника излучения у этой группы пациентов является 125I. Преимущества применения микроисточников 103Pd документально не подтверждены. Минимально допустимая терапевтическая доза на предстательную железу составляет 145 Гр.При анализе данных зарубежных специалистов, проводивших брахитерапию в монорежиме в группе пациентов с низкой степенью риска, 10-летняя выживаемость без роста уровня ПСА составила 87–98% [12‒15].
Брахитерапия РПЖ в группе промежуточного прогноза
В группе пациентов с промежуточным риском (ПСА >10 нг/мл, или индекс Глисона >7, или Т2b), используя низкомощностную брахитерапию в монорежиме, Blasko et al. отметили 9-летнюю среднюю безрецидивную выживаемость 82% [16]. При этом добавление дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) не повысило показателя выживаемости (84% против 85% соответственно) [17]. В работе Potters et al. 12-летняя беспрогрессивная выживаемость составила 80% как в группе с монотерапией, так и в группе комбинированного лечения [13]. Stone et al. также показали эффективность брахитерапии в монорежиме: 12-летнюю безрецидивную выживаемость 79,2% [14]. В итоге, сопоставив эти работы, можно сделать вывод об отсутствии явных преимуществ комбинации брахитерапии с ДЛТ перед брахитерапией в монорежиме у пациентов с промежуточным прогнозом.Собственный опыт применения низкомощностной брахитерапии
С 2000 по 2016 г. силами трех филиалов НМИРЦ было выполнено 1187 имплантаций микроисточниками I-125 как под ультразвуковым контролем так и под контролем спиральной компьютерной томографии.Возраст пациентов, которым была проведена брахитерапия, составил от 47 до 77 лет, в среднем – 60,5 года. Сумма баллов по Глисону варьировала от 6 до 8. Среднее значение уровня простатспецифического антигена (ПСА) до лечения составило 8,3 нг/мл. Объем предстательной железы перед имплантацией зарегистрирован в пределах 13,0‒91,4 см3, в среднем ‒ 35,8 см3. Максимальная скорость потока мочи (Q max) в среднем отмечена в пределах 17,8 мл/с. Данные представлены в таблице 2.
Пациенты с благоприятным прогнозом по D’Amico составили 67,9% (806 больных). Пациенты промежуточной группы риска составили 23,2% (275 больных). Доля больных с неблагоприятным прогнозом заболевания составила 8,9% (106 больных). При проведении брахитерапии использовались микроисточники I-125 производства Amersham и Bebig с активностями от 0,2 мКи до 0,65 мКи. Применяемое для имплантации программное обеспечение ‒ VarySeed 7.1, 8,1 и PSID.
Безрецидивная выживаемость, определяемая по данным ПСА, при сроке наблюдения 60 мес. составила 96%.
Из осложнений следует отметить острую задержку мочеиспускания у 13 (1,1%) больных. Эпицистостомия в постимплантационном периоде проведена в 0,4% случаев (5 пациентов). Постлучевой уретрит III степени (RTOG) зарегистрирован у 4-х (0,34%) пациентов. У 3-х (0,25%) больных выявлена стриктура уретры. Явления лучевого ректита II степени (RTOG) отмечены в 0,1% случаев (1 пациент), III степени также в 0,1% случаев (1 пациент).
Таким образом, собственный опыт работы филиалов НМИРЦ показал результаты лечения, сравнимые с данными зарубежных авторов. Число и характер осложнений контактной лучевой терапии оказались ожидаемыми и не достигшими критических значений.
Следует отметить, что основным фактором, ограничивающим широкое применение брахитерапии в России, является высокая цена на микроисточники, производимые иностранными фирмами. В октябре 2015 г. в Национальном медицинском исследовательском радиологическом центре Минздрава России при участии Физико-энергетического института им. А.И. Лейпунского (АО «ГНЦ РФ –ФЭИ» ‒ Госкорпорация Росатом впервые в нашей стране проведено клиническое испытание микроисточников I-125 отечественного производства.
На сегодняшний день 36 больным РПЖ выполнена низкомощностная брахитерапия отечественными микроисточниками I-125 при стадиях T1‒Т2. Из 36 пациентов было 30 (83,3%) больных низкого онкологического риска по классификации D’Amico и 6 (16,7%) больных с промежуточным онкологическим риском. Возраст пациентов варьировал от 54 до 79 лет, в среднем составил 64,6 года. Уровень ПСА составил от 2,3 нг/мл до 18 нг/мл, в среднем – 8 нг/мл (стандартное отклонение среднего 3,44). Объем предстательной железы до брахитерапии колебался от 15 см3 до 60 см3, в среднем составил 35 см3 (стандартное отклонение среднего 9,44). Максимальная скорость потока мочи, определяемая при урофлоуметрии до начала исследования, составила от 10 мл/с до 31 мл/с, средняя – 15,8 мл/с.
Все пациенты перед включением в исследование подписали информированное согласие. Больные были подробно проинформированы относительно методики проведения брахитерапии, возможных побочных реакций и мер по их предупреждению, а также прогноза заболевания.
Пациентам с низким онкологическим риском (30 больных) выполняли низкомощностную брахитерапию отечественными микроисточниками I-125 в монорежиме, при этом cуммарная доза облучения составила 145‒160 Гр. При выполнении низкомощностной брахитерапии нами использовались отечественные источники I-125 двух активностей – 0,55 мКи и 0,35 мКи. Во время процедуры брахитерапии пациентам имплантировали от 40 до 80 микроисточников, в зависимости от объема предстательной железы, среднее количество источников составило 57. Среднее время имплантации составило 85 мин. Длительность пребывания в условиях стационара не превышала 2-х суток, на следующий день после брахитерапии все пациенты выписывались домой.
Пациентам с промежуточным прогнозом (6 больных) проводилась низкомощностная брахитерапия отечественными микроисточниками I-125 в комбинации с лапароскопической тазовой лимфаденэктомией. Хирургическое вмешательство выполнялось за 4‒5 нед. до брахитерапии.
Проведена оценка лечения 36 пациентов, включенных в исследование. Все пациенты находились под наблюдением в филиалах НМИРЦ, где было выполнено лечение. На следующий день после низкомощностной брахитерапии пациентам выполнялась постимплантационная компьютерная томография с целью оценки качества и правильности установки отечественных микроисточников I-125. В дальнейшем повторная контрольная компьютерная томография осуществлялась через 5 нед. после брахитерапии. Было отмечено отсутствие дефектов имплантации микроисточников у наблюдаемых больных. Параллельно, с помощью разработанных в Центре уникальных технологий дозиметрии, проводился контроль безопасности отечественных микроисточников I-125, по данным которого они были признаны безопасными для медперсонала, выполнявшего брахитерапию [18].
Пациентам, включенным в исследование, регулярно проводился контроль ПСА. Зарегистрировано снижение уровня ПСА через 3, 6 и 12 мес. после имплантации у всех пациентов в среднем на 87% от исходного.
Отмеченные в ходе исследования побочные реакции были ожидаемыми. Наблюдалась дизурия I степени по классификации RTOG/EORTC. Только у одного (2,7%) из 36 пациентов через месяц после брахитерапии возникла острая задержка мочи, потребовавшая катетеризации мочевого пузыря. В последующем у больного консервативными методами удалось полностью восстановить акт мочеиспускания. Проявлений гастроинтестинальной токсичности среди пролеченных пациентов не зарегистрировано.
В настоящее время продолжено наблюдение за пациентами с целью получения отдаленных результатов лечения с помощью низкомощностной брахитерапии отечественными микроисточниками I-125. Необходимо отметить, что полученные в ходе испытаний результаты показывают клиническую эффективность, безопасность и соответствие отечественных микроисточников I-125 международным стандартам низкомощностной брахитерапии.
Таким образом, в заключение хотелось бы отметить, что методика брахитерапии благодаря профессионализму врачей-клиницистов, физиков и ученых-атомщиков продолжает играть значимую роль в лечении такого грозного заболевания, как РПЖ. Созданный на базе НМИРЦ Центр брахитерапии планирует расширить применение внутритканевой лучевой терапии в различных областях онкологии, продолжить традиционные направления научной деятельности Центра с целью улучшения качества и увеличения продолжительности жизни онкологических пациентов.