В последние годы активно изучаются морфологические изменения опорно–двигательного аппарата при СпА. Данные магнитно–резонансной томографии (МРТ) и гистологические исследования позволяют предполагать, что воспалительный процесс при СпА первично наблюдается в костной ткани (остеит), и лишь позже вовлекаются суставной хрящ, синовиальная оболочка, капсула сустава и связки. Кроме того, к особенностям патоморфологических изменений при СпА можно отнести развитие хронического синовита пролиферативного типа, хондроидной метаплазии суставной капсулы, синовиальной оболочки, связок с их последующей оссификацией, возможность анкилозирования «корневых» и периферических суставов без выраженного синовита [1]. Таким образом, развитие патологического процесса при анкилозирующем спондилите (АC) отличается от развития ревматоидного артрита (РА), при котором воспаление первично локализовано в синовии.
Одним из приоритетных направлений исследования СпА является проблема ранней диагностики. Это обусловлено поздней постановкой диагноза АC и других СпА. Диагноз АС устанавливается в среднем через 7–10 лет от начала первых проявлений заболевания [2,3].
Одной из причин поздней диагностики АС является медленное развитие типичных рентгенологических изменений в крестцово–подвздошных суставах (КПС) и позвоночнике. В связи с этим группой экспертов ASAS было введено понятие «аксиальный спондилоартрит», включающее все спондилоартриты с преимущественным поражением осевого скелета независимо от наличия рентгенологических признаков сакроилеита. Спондилоартрит без радиографического сакроилеита решено называть «прерадиологическим аксиальным спондилоартритом», подчеркивая тот факт, что рентгенологические изменения еще не появились, но могут возникнуть через какое–то время. Для этой категории пациентов МРТ является важным диагностическим методом, позволяющим визуализировать активные воспалительные изменения в КПС.
Для стандартизации и облегчения диагностики были разработаны классификационные критерии аксиального спондилоартрита, включающие ряд категорий СпА в соответствии с критериями ESSG, а также МРТ–признаки сакроилеита [4,5].
Другими причинами поздней постановки диагноза АС являются клинический полиморфизм и разнообразие вариантов дебюта болезни. В качестве первоначального симптома у пациентов могут быть перемежающаяся боль в ягодицах, боль в спине без четкой локализации, моно– или олигоартрит, энтезит, артрит тазобедренного сустава. Одним из типичных ранних признаков СпА является воспалительная боль в спине. Она характеризуется постепенным началом, усилением во время отдыха и в ночное время, уменьшением после физических упражнений. Отличительной особенностью воспалительной боли является отчетливый эффект нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Отражением воспаления в крестцово–подвздошных суставах – сакроилеита является перемежающаяся боль в области ягодиц, иногда иррадирующая в ягодичные складки, по задней поверхности бедра, в паховую область. Боль постепенно нарастает, становится двусторонней и постоянной.
Особым вариантом дебюта СпА можно считать увеит, что заставляет пациента длительное время лечиться у офтальмолога и обратиться к ревматологу только после повторных атак увеита.
Увеит – характерное внесуставное проявление АС, которое встречается при этом заболевании, по данным разных авторов, примерно у 20–40% пациентов, несколько чаще – у мужчин [6,7]. Воспаление первично поражает передний отрезок глаза. Увеит при АС, как правило, односторонний, хотя в процесс могут поочередно вовлекаться оба глаза. Увеит начинается остро, длится обычно меньше 3 мес., но отличается склонностью к рецидивированию. У части больных АС рецидивирующий увеит является доминирующим клиническим проявлением, определяющим тяжесть состояния. Эти пациенты подвержены частым атакам увеита – до 5–6 раз в течение года. Обострения могут носить затяжной характер и плохо поддаваться локальной противовоспалительной терапии. В результате частых продолжительных атак увеита могут развиваться такие осложнения, как катаракта, глаукома, фиброзные изменения стекловидного тела. Интенсивное воспаление в переднем сегменте глаза нередко сопровождается образованием синехий (сращений) между радужкой и передней капсулой хрусталика (задние синехии) или радужкой и роговицей (передние синехии), затрудняющих отток глазной жидкости. Увеит может за много лет предшествовать первым проявлениям спондилита или дебютировать на фоне малосимптомно протекающего спондилита. Увеит является одним из классификационных критериев ASAS, применяемых для ранней диагностики АС [8].
Несмотря на активное применение в лечении АС нового поколения лекарственных средств – генно–инженерных биологических препаратов (ГИБП), препаратами первой линии в терапии этой группы болезней по–прежнему являются НПВП. Как известно, большинство пациентов с АС хорошо отвечают на традиционную терапию НПВП, в то время как системное применение кортикостероидов редко дает яркий эффект, особенно при преобладании воспалительного процесса в осевом скелете. Действие НПВП настолько отчетливо, что этот признак служит одним из критериев для постановки диагноза спондилоартрита. Вместе с тем высказывается мнение о способности НПВП не только оказывать симптоматическое действие, но и положительно влиять на рентгенологическое прогрессирование АС.
В 2004 г. van der Heijde D. et al. было сообщено о результатах проспективного изучения влияния длительной терапии НПВП на рентгенологические проявления АС [9]. Исследование проведено у 215 пациентов c АС, которым для длительного приема назначали целекоксиб в дозе 200 мг/сут. или кетопрофен 200 мг/сут. Одной группе пациентов рандомизированно рекомендовали принимать НПВП постоянно, а другой – только по мере необходимости. Наблюдение продолжали в течение 2 лет. В динамике оценивали рентгенограммы шейного и поясничного отделов позвоночника, а также активность АС, функцию позвоночника и нежелательные явления. Установлено, что средние величины рентгенологических изменений были достоверно меньше у пациентов, принимавших НПВП постоянно. При этом существенных различий в степени клинической активности АС и частоте нежелательных явлений в изучавшихся группах пациентов выявлено не было.
НПВП при АС придается более важная роль, чем при РА или остеоартрозе, при которых эти препараты рассматриваются исключительно как симптоматические. Терапия НПВП у больных АС позволяет достигнуть лечебного эффекта в среднем значительно чаще, чем у пациентов с РА. Нельзя исключить возможность влияния терапии этими препаратами на течение и исходы АС. Поэтому проблема совершенствования применения НПВП у больных АС продолжает оставаться актуальной.
Мишенью для воздействия НПВП при СпА являются не только позвоночник и суставы, но и глаза. НПВП играют существенную роль в комплексном лечении увеита, что имеет теоретические обоснования. В ряде исследований подтвержден повышенный уровень простагландинов (ПГ), в том числе простагландина Е2 (ПГЕ2), в структурах глаза у больных увеитами [10]. Являясь медиаторами воспаления, ПГ усиливают экссудативные процессы и гиперемию в тканях глазного яблока, вызывают сокращение сфинктера зрачка. Кроме того, изменяется проницаемость гематоофтальмического барьера, что может способствовать развитию отека макулы. В связи с этим при воспалительных заболеваниях глаз закономерно использование препаратов, ингибирующих синтез ПГ, а именно НПВП. Поскольку СпА характеризуются поражением не только опорно–двигательного аппарата, но и других органов, чаще всего – глаз, НПВП при СпА воздействуют на широкий спектр проявлений болезни.
Для купирования увеита НПВП применяются как местно в виде капель, так и системно. Раннее назначение НПВП при остром увеите в виде инстилляций и пероральных препаратов совместно с другими мероприятиями (мидриатики, местные стероиды) позволяет быстро уменьшить экссудативно–воспалительную реакцию, снизить количество клеток в передней камере глаза, уменьшить отек радужки и болевой синдром в глазу.
Особое значение НПВП приобретают для лечения хронического рецидивирующего увеита. Принципы лечения этого типа увеитов сходны с лечением системных ревматических заболеваний: пациентам, у которых обострения увеита повторяются 2 и более раз в год, рекомендуется продолжительное лечение с применением НПВП и базисных противоревматических препаратов (БПВП), чаще всего – сульфасалазина. Длительный постоянный прием НПВП в сочетании с сульфасалазином позволяет предотвратить повторные обострения увеита у больных АС и другими СпА [11,12]. В исследовании Fiorelli V.M. et al. ретроспективно оценены 59 пациентов с рецидивирующим передним увеитом до лечения и на фоне 21–месячного приема НПВП. Частота рецидивов увеита снизилась с 2,84 пациенто–лет до начала лечения до 0,53 пациенто–лет на фоне терапии НПВП, что позволило авторам сделать вывод о влиянии НПВП на предотвращение атак увеита [13].
Выбор НПВП в каждом случае индивидуален, однако необходимость длительного приема диктует поиск препарата, сочетающего отчетливый противовоспалительный эффект с хорошей переносимостью. Одним из таких препаратов является производное фенилуксусной кислоты ацеклофенак (Аэртал). Ацеклофенак выпускается в таблетках по 100 мг. Рекомендуемая суточная доза, которая назначается при обострении увеита, составляет 100 мг 2 раза/сут. После купирования атаки увеита целесообразен длительный прием Аэртала в дозе 100–200 мг/сут. с оценкой эффективности через 6–8 мес. Критерием эффективности является количество атак увеита до приема препарата и на его фоне.
Ацеклофенак имеет достаточно простой фармакокинетический профиль. Препарат быстро и полностью всасывается после перорального приема, даже если таблетка принимается вместе с пищей. Пик концентрации препарата в плазме достигается через 1–3 ч после приема, период полувыведения составляет 4 ч. Как и другие НПВП, ацеклофенак активно связывается с белками плазмы (>99%). Ацеклофенак циркулирует в организме преимущественно в виде метаболитов, из которых наиболее значимым является 4–гидрокси–ацеклофенак, и элиминируется преимущественно с мочой [14].
Фармакокинетический профиль препарата практически не различается после однократной дозы и при повторных приемах, а также в разных возрастных группах. У больных с недостаточностью функции печени отмечено замедление фармакокинетики ацеклофенака, в связи с чем таким пациентам рекомендуется принимать половину стандартной дозы. Больших изменений в фармакокинетике препарата при умеренной почечной недостаточности обнаружено не было, но, поскольку ацеклофенак экскретируется преимущественно почками, в этом случае рекомендуется тщательный контроль их функции. Ацеклофенак проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация составляет 50% плазменной.
Ацеклофенак зарекомендовал себя как высокоэффективный препарат в отношении различных проявлений СпА. Отмечено его отчетливое влияние на выраженность боли, утренней скованности, подвижность позвоночника.
Терапевтическая эффективность ацеклофенака сопоставлялась с плацебо и другими НПВП в ряде исследований при различных ревматических заболеваниях, в том числе при АС. В 12–недельном сравнительном исследовании ацеклофенака и индометацина 310 пациентов с АС рандомизированно получали ацеклофенак 200 мг/сут. или индометацин 100 мг/сут. [15]. У больных в обеих группах значительно улучшились все клинические параметры (боль, утренняя скованность, боковое сгибание позвоночника, тест Шобера) и общее состояние при оценке врачом и пациентом по сравнению с исходным. Достоверных различий между двумя группами выявлено не было. Хороший и отличный результат в отношении боли был отмечен у 52% пациентов, получавших ацеклофенак, и у 64% больных, получавших индометацин, уменьшение утренней скованности – у 70% в группе ацеклофенака и у 68% – в группе индометацина.
В многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании 235 пациентов с АС получали ацеклофенак 100 мг 2 раза/сут. или теноксикам 20 мг/сут. в течение 3 мес. [16]. У больных в обеих группах достоверно уменьшились утренняя скованность и боль, улучшились показатели теста Шобера, боковое сгибание позвоночника, другие показатели его подвижности, увеличилась экскурсия грудной клетки. Достоверных различий в эффективности лечения между двумя группами выявлено не было.
При сравнительной оценке эффективности ацеклофенака и напроксена при АС, проведенной у 104 пациентов, также не было выявлено существенных различий между группами [17].
В ходе исследований продемонстрирована не только высокая эффективность ацеклофенака, но и его хорошая переносимость.
Побочные эффекты у пациентов, лечившихся ацеклофенаком, встречались реже, чем при лечении индометацином, напроксеном, диклофенаком, что подтверждено рядом сравнительных исследований. Так, из 310 пациентов с АС, принимавших ацеклофенак 100 мг 2 раза/сут. или индометацин 100 мг/сут., побочные эффекты отмечены у 30,3% в группе ацеклофенака и у 46,6% – в группе индометацина [15]. Достоверных различий в отношении желудочно–кишечных осложнений (1,3% случаев при лечении ацеклофенаком и 3,26% при лечении индометацином) и нарушения кроветворения (1,9 и 5,9% соответственно) между двумя группами выявлено не было. В то же время частота неврологических нарушений (главным образом, головная боль и головокружение) была достоверно ниже в группе пациентов, получавших ацеклофенак (2,6 против 13,7%; р< 0,001).
У 104 пациентов с АС в течение 3 мес. сравнивали переносимость ацеклофенака в дозе 100 мг 2 раза/сут. и напроксена в дозе 500 мг 2 раза/сут. [17]. Общее число побочных эффектов было меньше у пациентов, получавших ацеклофенак (25%), чем у больных, принимавших напроксен (33%). Нарушения со стороны желудочно–кишечного тракта (в том числе боли в животе, тошнота, изжога, диарея) были отмечены у 18% пациентов в группе ацеклофенака и у 21% пациентов в группе напроксена, прервать лечение были вынуждены 1,6 и 6% пациентов соответственно. Общая оценка переносимости препаратов как пациентом, так и врачом была в пользу ацеклофенака.
Спектр нежелательных явлений при лечении ацеклофенаком оказался близок к таковому при лечении другими НПВП, однако существенно различался по частоте их развития. Это было продемонстрировано в исследовании SAMM (Safety Assessment of Marketed Medicines), в котором принимали участие 10 142 больных (7890 пациентам был назначен ацеклофенак, 2252 пациентам – диклофенак), страдающих РА, остеоартрозом и АС [18]. Результаты исследования свидетельствовали о лучшем профиле переносимости ацеклофенака в сравнении с диклофенаком. Авторы сформулировали вывод о том, что применение ацеклофенака сопровождалось меньшим риском развития НПВП–гастропатий и лучшей переносимостью даже с учетом того, что среди больных, получавших ацеклофенак, было значительно больше пациентов с патологией желудочно–кишечного тракта в анамнезе.
Таким образом, ацеклофенак является высокоэффективным НПВП, не уступающим по выраженности противовоспалительного эффекта индометацину и диклофенаку и отличающимся хорошей переносимостью. Ацеклофенак может с успехом применяться для длительного приема у пациентов с АС и другими СпА как при лечении суставного воспаления, так и с целью купирования и предотвращения рецидивов увеита.

Литература
1. McGonagle D., Khan M.A., Mazzo–Ortega H. Enthesitis in spondyloarthropathy // Curr Opin Rheumatol. 1999. Vol. 11. Р. 244–250.
2. Khan M.A. Update on Spondyloarthropathies // Ann Intern Med. 2002. Vol. 136. Р. 896–907.
3. Feldtkeller E. Age at disease onset and delayed diagnosis of spondyloarthropathies // Z Reumatol. 1999. Vol. 58 (1). Р. 21–30.
4. Dougados M., van der Linden S., Juhlin R. et al. The Europian Spondyloarthropaty's Study Group preliminary criteria for the classification of spondyloarthropatyes // Arthr. Rheum. 1991. Vol. 34.
5. Rudwaleit M., van der Heijde D., Landewe R. The development of assessment of Spondyloarthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part II): validation and final selection // Ann Rhem Dis. 2009. Vol. 68 (6). Р. 777–783.
6. Feltkamp T.E.W., Ringrose J. Acute anterior uveitis and spondyloarthropathies // Current Opinion in Rheumatology. 1998. Vol. 10. Р. 314–318.
7. Martin T.M., Smith J.R., Rosenbaum J.T. Anterior uveitis: current concepts of pathogenesis and interactions with the spondyloarthropathies // Current Opinion in Rheumatology. 2002. Vol. 14. Р. 337–341.
8. Sieper J., Rudwaleit M., Baraliacos X. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis // Ann Rheum Dis. 2009. Vol. 68 (Suppl II). Р. 3.
9. Van der Heijde D. et al. Non–steroidal anti–inflammatory drugs inhibit radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial. EULAR 2004, Abstracts, SP0077.
10. Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е., Абсаликова Д.К. Динамика интерлейкина 1–бета и простагландина Е2 при эндогенных увеитах // Рефракционная хирургия и офтальмология. 2010. № 1. С. 40–42.
11. Razumova J.Yu., Vorob'eva O.K., Godzenko A.A. Diagnosis and treatment of HLA–B27–associated uveitis // Vestn Oftalmol. 2009. May–Jun. Vol. 125 (3). Р. 15–18.
12. Munoz–Fernandez S., Hidalgo V., Fernandez–Melon J. Sulfasalazine reduces the number of flares of acute anterior uveitis over a one–year period // J Rheumatol. 2003, Jun. Vol. 30 (6). Р. 1277.
13. Fiorelli V.M., Bhat P., Foster C.S. Nonsteroidal anti–inflammatory therapy and recurrent acute anterior uveitis // Ocul Immunol Inflamm. 2010, Apr. Vol. 18 (2). Р. 116–120.
14. Wood S.G., Fitzpatric K. et al. Pharmacokinetics and metabolism a new NSAID/analgesic aceclofenac in man (abstract) // Pharm Res. 1990. Vol. 7 (9). Р. 212.
15. Battle–Gualda E., Figueroa M. et al. The efficacy and tolerability of aceclofenac in the treatment of patients with ankylosing spondylitis: a multicenter controlled clinical trial. Aceclofenac Indomethacin Study Group // J Rheumatol. 1996. Vol. 23. Р. 1200–1206.
16. Villa Alcazar L.F., De Buergo M.A. et al. Aceclofenac is as safe and effective as tenoxicam in the treatment of ankylosing spondylitis: a 3 month multicenter comparative trial. Spanish Study Group on Aceclofenac in Ankylosing Spondylitis // J Rheumatol. 1996. Vol. 23. Р. 1194–1199.
17. Pasero G. et al. Aceclofenac versus naproхen in the treatment of ankylosing spondylitis: a double–blend, controlled study // Curr Ther Res Clin Exp. 1994. Vol. 55. Р. 833–842.
18. Huskisson E., Irani M., Murray F. A large prospective open–label, multicentre SAMM study, comparing the safety of aceclofenac in patients with rheumatic disease // Eur J Rheumatol Inflamm. 2000. Vol. 7. Р. 1–7.