Применение статинов и их польза в отношении профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время мало у кого вызывает сомнения. К сожалению, этот положительный эффект часто нивелируется отказом пациентов от приема статинов в связи с их непереносимостью, преимущественно обусловленной появлением мышечных симптомов. Но необходимо понимать, что истинная непереносимость возникает лишь у 5,9–7% пациентов, получающих статины (в зависимости от используемых диагностических критериев). Чем же можно объяснить гораздо более частый отказ пациентов от назначенного лечения?

В медицинской практике широко известно понятие «плацебо» - т.е. благоприятный эффект, возникающий в случае, если человек ожидает его появления при приеме инертного вещества (в нашем случае – фармакологически неактивного). Очень часто мы слышим о применении плацебо в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, где эффект от нового лекарства сравнивают с эффектом от приема «пустышки», а ради чистоты эксперимента «ослепляют» как участников эксперимента, так и исследователей. Чуть реже можно встретиться с упоминанием «ноцебо» - неблагоприятного эффекта от приема «неактивной» субстанции.

Применять термин «ноцебо» в отношении неблагоприятных эффектов от лекарственных препаратов некорректно. В связи с этим Международная группа экспертов по липидам (ILEP) в 2018 году представила новый термин – drucebo (DRUg + plaCEBO). При этом благоприятные эффекты, вызванные ожиданием пациента, а не собственно фармакологическим действием препарата (аналогично плацебо), называются «положительным эффектом drucebo», тогда как нежелательные явления называются «отрицательным эффектом drucebo».
Есть несколько исследований, демонстрирующих drucebo эффект.

1. Исследование ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial). Во время двойной слепой плацебо-контролируемой фазы (февраль 1998г-декабрь 2002г, 10180 участников) частота нежелательных мышечных симптомов у участников, рандомизированных в группу аторвастатина и плацебо, была сопоставимой (298 случаев [2,03% в год] против 283 [2% в год]; отношение рисков 1,03 [95% ДИ 0,88–1,21]; p= 0,72). А переход пациентов в открытую (неослепленную) нерандомизированную фазу исследования (декабрь 2002г-июнь 2005г, 9899 участников) сопровождался достоверным ростом случаев появления мышечных симптомов при терапии статином на 41% (161 [1,26% в год] против 124 [1% за год]; 1,41 [1,10–1,79]; p=0,006).

2. Исследование SAMSON – гораздо более позднее (июнь 2016г-март 2019г), но с меньшим количеством участников (60 человек). В него включались пациенты, ранее принимавшие статинотерапию, но отказавшиеся от нее вследствие побочных эффектов, возникавших в пределах 2 недель от момента первого приема. Однолетняя программа эксперимента предполагала получение участниками 4 бутылочек с аторвастатином в дозе 20мг, 4 бутылочек с плацебо и 4 пустых бутылочек, каждая из которых рассчитана на 1 месяц. Последовательность применения пузырьков определялась компьютером. Участники исследования при помощи приложения оценивали отсутствие или наличие мышечных симптомов, а также их интенсивность по 100-балльной шкале. Средняя интенсивность мышечных симптомов составляла 8 баллов в месяцы без приема таблеток (95% ДИ 4,7-11,3), 15,4балла - в месяцы приема плацебо (95% ДИ 12,1- 18,7; p<0,001 при сравнении с месяцами без таблеток), 16,3баллов - в течение месяцев приема аторвастатина (95% ДИ 13,0-19,6; p<0,001 для сравнения с месяцами без таблеток и p=0,39 для сравнения с месяцами плацебо). Таким образом, исследователи пришли к выводу, что 90% мышечных симптомов связаны с эффектом ноцебо (или более правильно – отрицательным эффектом drucebo).

Точного объяснения этого интереснейшего феномена пока нет, но мне кажется, что ответ лежит в области нейрофизиологии. Одним словом: «голова предмет темный и исследованию не подлежит».

Литвиненко Полина Игоревна, врач-клинический фармаколог


Источники информации:
- Gupta A, Thompson D, Whitehouse A et al. ASCOT Investigators. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase. Lancet 2017; 389: 2473-81. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31075-9
- Penson, P. E., Bruckert, E., Marais, D., Reiner, Ž., Pirro, M., Sahebkar, A., Bajraktari, G., Mirrakhimov, E., Rizzo, M., Mikhailidis, D. P., Sachinidis, A., Gaita, D., Latkovskis, G., Mazidi, M., Toth, P. P., Pella, D., Alnouri, F., Postadzhiyan, A., Yeh, H.-I., Mancini, G. B. J., von Haehling, S., Banach, M., and International Lipid Expert Panel (ILEP) (2022) Step-by-step diagnosis and management of the nocebo/drucebo effect in statin-associated muscle symptoms patients: a position paper from the International Lipid Expert Panel (ILEP), Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, 13, 1596– 1622, https://doi.org/10.1002/jcsm.12960
- Robinson JG. The neuropsychology of statin intolerance. Nat Rev Cardiol. 2021 Mar;18(3):153-154. doi: 10.1038/s41569-020-00502-3. PMID: 33408360.
- Wood FA, Howard JP, Finegold JA, Nowbar AN, Thompson DM, Arnold AD, Rajkumar CA, Connolly S, Cegla J, Stride C, Sever P, Norton C, Thom SAM, Shun-Shin MJ, Francis DP. N-of-1 Trial of a Statin, Placebo, or No Treatment to Assess Side Effects. N Engl J Med. 2020 Nov 26;383(22):2182-2184. doi: 10.1056/NEJMc2031173. Epub 2020 Nov 15. PMID: 33196154.